Konopie

i medyczne

zastosowanie

kannabinoidów

- praktyczne rekomendacje

redakcja naukowa

Anna Klimkiewicz

Konopie i medyczne

zastosowanie kannabinoidów–

praktyczne rekomendacje

redakcja naukowa

Anna Klimkiewicz

Warszawa, 2022

Korekta i redakcja: Urszula Jaskólska

Skład i łamanie: Dawid Duszka

Projekt okładki: Dawid Duszka

Ilustracje na okładce: © VADIMVASENIN / stock.chroma.pl

Realizacja zadania publicznego: Ewdomed, www.ewdomed.pl

Wydanie I

Warszawa 2022

Egzemplarz bezpłatny

Druk i oprawa: Partner Poligrafia, www.druk-24h.com.pl

ISBN 978-83-965942-0-4

Zadanie współfinansowane ze środków Funduszu Rozwiązywania Problemów Hazardowych, będących w dyspozycji Ministra Zdrowia w ramach konkursu przeprowadzonego przez Krajowe Centrum Przeciwdziałania Uzależnieniom.

Ministerstwo

Zdrowia

Spis treści

1. Wstęp – Tomasz Pasierski, Zakład Etyki Lekarskiej i Medycyny

Paliatywnej, Warszawski Uniwersytet Medyczny ......................................................................................15

2. Wprowadzenie do medycznych konopi – Martyna Hordowicz,

Fundacja Hospicjum Onkologiczne im. św. Krzysztofa w Warszawie;

Samodzielny Wojewódzki Publiczny Zespół Psychiatrycznej

Opieki Zdrowotnej im. dr Barbary Borzym w Radomiu ...............................................................19

Historia konopi w medycynie ...........................................................................................................................................20

Starożytność .......................................................................................................................................................................................21

Chiny ............................................................................................................................................................................................................23

Indie ...............................................................................................................................................................................................................23

Wiek XIX – renesans konopi w lecznictwie ......................................................................................24

Złoty Wiek konopi w medycynie – przełom XIX i XX w. ............................................28

Czas prohibicji ...............................................................................................................................................................................29

Konopie w Holandii i pierwszy program leczenia

medyczną marihuaną w Europie ........................................................................................................................30

Podsumowanie .........................................................................................................................................................................................32

Wykaz skrótów .........................................................................................................................................................................................34

Piśmiennictwo ..........................................................................................................................................................................................35

3. Układ endokannabinoidowy i kannabinoidy – Martyna Hordowicz,

Fundacja Hospicjum Onkologiczne im. św. Krzysztofa w Warszawie;

Samodzielny Wojewódzki Publiczny Zespół Psychiatrycznej Opieki

Zdrowotnej im. dr Barbary Borzym w Radomiu .......................................................................................39

Znaczenie ewolucyjne układu endokannabinoidowego ...........................................................39

Genetyka a kannabinoidy ........................................................................................................................................................40

Układ endokannabinoidowy ..............................................................................................................................................41

5

Składowe układu endokannabinoidowego – receptory układu

kannabinoidowego .............................................................................................................................................................................44

Receptor CB1 ...................................................................................................................................................................................44

Receptor CB2 ...................................................................................................................................................................................46

Inne receptory ECS .................................................................................................................................................................47

Kannabinoidy ............................................................................................................................................................................................47

Endokannabinoidy ..................................................................................................................................................................47

Egzogenne (w tym syntetyczne) kannabinoidy

i fitokannabinoidy .....................................................................................................................................................................48

Delta-9-tetrahydrokannabinol (THC) .................................................................................................................49

Farmakokinetyka .......................................................................................................................................................................49

Farmakodynamika ...................................................................................................................................................................52

Profil bezpieczeństwa ..........................................................................................................................................................52

Dawkowanie ......................................................................................................................................................................................53

Kannabidiol (CBD) ...........................................................................................................................................................................54

Farmakokinetyka .......................................................................................................................................................................55

Farmakodynamika ...................................................................................................................................................................56

Profil bezpieczeństwa ..........................................................................................................................................................57

Dawkowanie ......................................................................................................................................................................................60

Inne fitokannabinoidy ..................................................................................................................................................................63

Wykaz skrótów .........................................................................................................................................................................................68

Piśmiennictwo ..........................................................................................................................................................................................69

4. Interakcje kannabinoidów – Martyna Hordowicz, Fundacja

Hospicjum Onkologiczne im. św. Krzysztofa w Warszawie;

Samodzielny Wojewódzki Publiczny Zespół Psychiatrycznej Opieki

Zdrowotnej im. dr Barbary Borzym w Radomiu .......................................................................................77

Interakcje delta-9-tetrahydrokannabinolu (THC) .............................................................................79

THC – interakcje farmakodynamiczne ..............................................................................................................80

Interakcje farmakodynamiczne wynikające z depresyjnego

działania THC na OUN ...................................................................................................................................................80

Interakcje farmakodynamiczne wynikające z działania

sympatykomimetycznego THC ...........................................................................................................................81

Interakcje farmakokinetyczne THC ........................................................................................................................82

Interakcje THC z opioidami .....................................................................................................................................82

Interakcje THC z induktorami i inhibitorami

enzymów wątrobowych....................................................................................................................................................83

6

Interakcje kannabidiolu (CBD) ......................................................................................................................................86

CBD – interakcje farmakodynamiczne ...............................................................................................................87

Interakcje wynikające z działania anksjolitycznego CBD .............................................87

Hepatotoksyczność CBD ................................................................................................................................................87

CBD – interakcje farmakokinetyczne ...................................................................................................................87

Mechanizmy interakcji farmakokinetycznych z CBD ........................................................88

Przykłady interakcji farmakokinetycznych z CBD............................................................................89

Interakcje z lekami opioidowymi ......................................................................................................................89

Interakcje CBD z lekami immunosupresyjnymi ........................................................................90

Interakcje CBD z lekami przeciwkrzepliwymi ..............................................................................90

Interakcje CBD z pozostałymi lekami przeciwpadaczkowymi .............................91

Inne interakcje CBD..............................................................................................................................................................93

Interakcje CBD i THC ..................................................................................................................................................................96

Interakcje farmakodynamiczne CBD i THC ....................................................................................96

Interakcje farmakokinetyczne THC i CBD ........................................................................................97

Podsumowanie .........................................................................................................................................................................................97

Wykaz skrótów .........................................................................................................................................................................................99

Piśmiennictwo ......................................................................................................................................................................................100

5. Kannabinoidy w onkologii i opiece paliatywnej – Jerzy Jarosz,

Fundacja EWDOMED Konstancin-Jeziorna ...............................................................................................105

Nudności i wymioty spowodowane chemioterapią (CINV,

ang. Chemotherapy-Induced Nausea and Vomiting) ...........................................................105

Piśmiennictwo ......................................................................................................................................................................................109

Wyniszczenie nowotworowe

(CAC, ang. Cancer-related Anorexia/Cachexia) .............................................................................110

Próby wykorzystywania konopi w leczeniu

wyniszczenia nowotworowego ..........................................................................................................................110

Piśmiennictwo ......................................................................................................................................................................................113

Opieka paliatywna ..........................................................................................................................................................................115

Wybór preparatu i dawkowanie kannabinoidów ...................................................................117

Piśmiennictwo ......................................................................................................................................................................................120

Działanie przeciwnowotworowe ...............................................................................................................................121

Ostrzeżenia związane ze stosowaniem kannabinoidów

w leczeniu onkologicznym ......................................................................................................................................122

Piśmiennictwo ......................................................................................................................................................................................125

Leczenie bólów nowotworowych (ang. cancer pain) ................................................................126

7

Skuteczność kannabinoidów w leczeniu bólów nowotworowych ................126

Opioid-sparing effect .......................................................................................................................................................130

Piśmiennictwo ......................................................................................................................................................................................132

6. Kannabinoidy w bólu nienowotworowym – Jakub Klimkiewicz, Oddział

Anestezjologii i Intensywnej Terapii, Szpital w Legionowie,

Wojskowy Instytut Medyczny – Państwowy Instytut Badawczy .............................................135

Ból ostry .........................................................................................................................................................................................................135

Ból pooperacyjny .............................................................................................................................................................................136

Piśmiennictwo ......................................................................................................................................................................................138

Ból przewlekły nienowotworowy .............................................................................................................................140

Choroba zwyrodnieniowa stawów ..............................................................................................................141

Reumatoidalne zapalenie stawów .................................................................................................................142

Fibromialgia...................................................................................................................................................................................143

Bóle głowy i migrena ........................................................................................................................................................144

Ból neuropatyczny ...............................................................................................................................................................146

Metaanalizy dotyczące zastosowania kannabinoidów

w bólu przewlekłym ...........................................................................................................................................................147

Wytyczne dotyczące zastosowania kannabinoidów

w bólu przewlekłym ...........................................................................................................................................................150

Piśmiennictwo ......................................................................................................................................................................................152

7. Zastosowanie pochodnych kannabinoidów w wybranych chorobach

neurologicznych – Natalia Szejko, Klinika Neurologii, Uniwersytet

w Calgary, Alberta, Kanada; Zakład Etyki Lekarskiej

i Medycyny Paliatywnej, Warszawski Uniwersytet Medyczny ...........................................161

Zaburzenia pozapiramidowe ..........................................................................................................................................161

Stwardnienie rozsiane ...............................................................................................................................................................166

Rekomendacje ............................................................................................................................................................................170

Inne wskazania ..........................................................................................................................................................................171

Piśmiennictwo ......................................................................................................................................................................................172

8. Zastosowanie pochodnych kannabinoidów w leczeniu padaczki

– Natalia Szejko, Klinika Neurologii, Uniwersytet w Calgary,

Alberta, Kanada; Zakład Etyki Lekarskiej i Medycyny Paliatywnej,

Warszawski Uniwersytet Medyczny ...........................................................................................................................179

8

Możliwe mechanizmy działania pochodnych kannabinoidów

w padaczce .................................................................................................................................................................................................179

Badania randomizowane oceniające skuteczność i bezpieczeństwo

leczenia zespołów padaczkowych kannabidiolem..........................................................................181

Metaanalizy badające skuteczność CBD w leczeniu padaczki .....................................184

Bezpieczeństwo stosowania CBD w padaczce ......................................................................................185

Wytyczne towarzystw naukowych ..........................................................................................................................186

Piśmiennictwo ......................................................................................................................................................................................191

9. Zastosowanie kannabinoidów w psychiatrii – Anna Klimkiewicz,

Katedra i Klinika Psychiatryczna Warszawskiego Uniwersytetu

Medycznego, Andrzej Jakubczyk, Katedra i Klinika Psychiatryczna

Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego ....................................................................................................195

Wprowadzenie ......................................................................................................................................................................................195

Bezsenność.................................................................................................................................................................................................197

Uzależnienie od opioidów ..................................................................................................................................................197

Uzależnienie od THC ................................................................................................................................................................198

Uzależnienie od psychostymulantów .................................................................................................................199

Zaburzenia psychotyczne ....................................................................................................................................................199

Fobia społeczna ...................................................................................................................................................................................200

Zaburzenie stresowe pourazowe ...............................................................................................................................201

Zaburzenia afektywne ...............................................................................................................................................................201

Jadłowstręt psychiczny .............................................................................................................................................................202

Zaburzenie hiperkinetyczne z deficytem uwagi ................................................................................202

Zaburzenia lękowe .........................................................................................................................................................................203

Podsumowanie .....................................................................................................................................................................................203

Piśmiennictwo ......................................................................................................................................................................................205

10. Kannabinoidy w gastroenterologii – Edyta Zagórowicz, Klinika

Gastroenterologii, Hepatologii i Onkologii Klinicznej CMKP;

Klinika Gastroenterologii Onkologicznej, Państwowy Instytut

Badawczy, Narodowy Instytut Onkologii ..........................................................................................................211

Nieswoiste choroby zapalne jelit jako choroba cywilizacyjna.......................................211

Endogenny układ kannabinoidów w chorobach zapalnych jelit ..............................212

Korzystny wpływ kannabinoidów na przebieg zapalenia jelit

w badaniach przedklinicznych ....................................................................................................................................213

9

Badania kliniczne z zastosowaniem kannabinoidów w nieswoistych

chorobach zapalnych jelit ....................................................................................................................................................214

Choroba Leśniowskiego-Crohna ...................................................................................................................214

Wrzodziejące zapalenie jelita grubego ...................................................................................................216

Podsumowanie badań klinicznych w nieswoistych chorobach

zapalnych jelit ........................................................................................................................................................................................217

Obecne zastosowanie kannabinoidów w nieswoistych

zapaleniach jelit ..................................................................................................................................................................................217

Piśmiennictwo ......................................................................................................................................................................................218

11. Kannabinoidy w nowotworach ośrodkowego układu nerwowego –

Andrzej Podgórski, Klinika Neurochirurgii, Wojskowy Instytut

Medyczny w Warszawie ................................................................................................................................................................221

Piśmiennictwo ......................................................................................................................................................................................223

12. Kannabinoidy w okulistyce – Mateusz Tłustochowicz, Oddział Chirurgii

Okulistycznej, Wojskowy Instytut Medyczny w Warszawie, Szpital

w Legionowie ................................................................................................................................................................................................225

Lecznicze właściwości kannabidiolu na tkanki oka .....................................................................226

Zapalenie rogówki i ból ................................................................................................................................................226

Choroby zapalne siatkówki .....................................................................................................................................226

Retinopatia cukrzycowa ..............................................................................................................................................226

Ciśnienie wewnątrzgałkowe ..................................................................................................................................226

Neuroprotekcja w jaskrze ..........................................................................................................................................227

Dalsze badania i obserwacje .................................................................................................................................227

Piśmiennictwo ......................................................................................................................................................................................229

13. Uzależnienie od kannabinoidów – Marcin Wojnar, Katedra i Klinika

Psychiatryczna, Warszawski Uniwersytet Medyczny .......................................................................233

Piśmiennictwo ......................................................................................................................................................................................237

14. Receptura apteczna medycznej marihuany – Małgorzata Sznitowska,

Katedra i Zakład Farmacji Stosowanej,

Gdański Uniwersytet Medyczny ......................................................................................................................................241

10

Dopuszczenie medycznej marihuany jako surowca

do receptury aptecznej .............................................................................................................................................................241

Substancja roślinna – konopie inne niż włókniste .........................................................................246

Dekarboksylacja i waporyzacja ...................................................................................................................................249

Wyciągi ............................................................................................................................................................................................................250

Wyciągi wodne (odwary) .....................................................................................................................................................250

Nalewki ...........................................................................................................................................................................................................251

Wyciągi gęste ..........................................................................................................................................................................................251

Standaryzowane wyciągi w olejach – Cannabis extracta normata .....................253

Oleje z konopi .......................................................................................................................................................................................254

Postacie leków z kannabinoidami ...........................................................................................................................256

Medyczna marihuana – przetwarzanie w aptekach na świecie ...................................258

Holandia ..............................................................................................................................................................................................259

Niemcy ..................................................................................................................................................................................................260

Włochy ..................................................................................................................................................................................................260

Australia ..............................................................................................................................................................................................262

Receptura apteczna marihuany leczniczej w Polsce ....................................................................262

Piśmiennictwo ......................................................................................................................................................................................266

15. Edukacja i pomoc techniczna dla chorych leczonych preparatami

konopi – Małgorzata Czaplińska, Warszawski Uniwersytet Medyczny,

Zakład Pielęgniarstwa Klinicznego, EWDOMED Ewa Szulecka

Konstancin-Jeziorna; Agnieszka Leonhard, EWDOMED Ewa Szulecka

Konstancin-Jeziorna ..........................................................................................................................................................................271

Preparaty ziołowe.............................................................................................................................................................................272

Leki kannabinoidowe dostępne w Polsce .....................................................................................................273

Produkty dostępne na wolnym rynku zawierające kannabinoidy –

tzw. olejki CBD ....................................................................................................................................................................................274

Sposoby podawania preparatów ................................................................................................................................275

Droga wziewna ..........................................................................................................................................................................275

Droga doustna ............................................................................................................................................................................277

Ogólne zasady stosowania kannabinoidów [6, 7] .................................................................278

Rodzaje i obsługa waporyzatorów ................................................................................................................279

Przygotowanie suszu Cannabis flos do waporyzacji ........................................................279

Piśmiennictwo ......................................................................................................................................................................................280

11

16. Zasady wystawiania i realizacji recept na ziele konopi i jego przetwory – Agata Jasińska, Warszawski Uniwersytet Medyczny .............................283

Piśmiennictwo ......................................................................................................................................................................................291

17. Regulacje prawne dotyczące medycznych zastosowań

kannabinoidów – Krzysztof Krajewski, Katedra Kryminologii,

Uniwersytet Jagielloński ...............................................................................................................................................................293

Wprowadzenie ...................................................................................................293

Regulacje konwencji ONZ .................................................................................................................................................294

Regulacje Ustawy o przeciwdziałaniu narkomanii z roku 2005.................................297

Szczególne regulacje dotyczące medycznego wykorzystania

kannabinoidów ....................................................................................................................................................................................299

Piśmiennictwo ......................................................................................................................................................................................306

18. Zalecenia dotyczące działań edukacyjnych skierowanych

do pracowników ochrony zdrowia z zakresu medycznych

zastosowań kannabinoidów – Martyna Hordowicz, Fundacja Hospicjum

Onkologiczne im. św. Krzysztofa w Warszawie; Samodzielny Wojewódzki

Publiczny Zespół Psychiatrycznej Opieki Zdrowotnej

im. dr Barbary Borzym w Radomiu ...........................................................................................................................309

Rekomendacje dotyczące elementów kształcenia, które należy

uwzględnić w działaniach edukacyjnych kierowanych do lekarzy,

pielęgniarek oraz innych pracowników ochrony zdrowia ..................................................312

Informacje dotyczące prawnych regulacji w zakresie stosowania

i przepisywania konopi oraz leków zawierających kannabinoidy ................312

Popularyzacja rekomendacji dotyczących leczenia kannabinoidami .....313

Informacje dotyczące dróg podania leków zwierających

kannabinoidy oraz właściwości farmakologicznych

kannabinoidów..........................................................................................................................................................................313

Profil bezpieczeństwa kannabinoidów i ryzyko związane

z ich stosowaniemw lecznictwie oraz charakterystyka zagrożeń

związanych z rekreacyjnym stosowaniem kannabinoidów ....................................314

Studia przypadków zastosowania kannabinoidów w lecznictwie

zgodne z obecną wiedzą medyczną ............................................................................................................315

12

Piśmiennictwo ......................................................................................................................................................................................316

19. Streszczenie – Martyna Hordowicz, Fundacja Hospicjum

Onkologiczne im. św. Krzysztofa w Warszawie; Samodzielny

Wojewódzki Publiczny Zespół Psychiatrycznej Opieki Zdrowotnej

im. dr Barbary Borzym w Radomiu ...........................................................................................................................321

1. Wstęp – Tomasz Pasierski, Zakład Etyki Lekarskiej i Medycyny Paliatywnej, Warszawski Uniwersytet

Medyczny

Konopie były używane dla odurzenia, lecz również w celach leczniczych przez

różne grupy ludzkie od czasów prehistorycznych.

Współczesne zastosowanie konopi w medycynie nie jest łatwym zagadnieniem.

Wynika to z wielu problemów, jakie niesie w sobie współczesna medycyna. Należą

do nich prawomocność badań klinicznych, niezaspokojone potrzeby medyczne,

lecz przede wszystkim komunikacja pomiędzy środowiskiem medycznym a spo-

łeczeństwem.

W latach 60. ubiegłego stulecia marihuana stała się popularnym środkiem

odurzającym. W wyniku tego w prawie wszystkich państwach na świecie zabro-

niono jej używania, co nie miało znaczącego wpływu na jej popularność, również

w naszym kraju.

Medycyna oparta na dowodach naukowych (EBM – ang. evidence-based

medicine), jest niekwestionowanym, fundamentalnym narzędziem do podej-

mowania współczesnych decyzji klinicznych. Dowody naukowe na skuteczność

pochodnych marihuany w wielu wskazaniach wciąż są niestety niskiej jakości.

Kryminalizacja stosowania marihuany z uwagi na jej działanie odurzające spra-

wiła, że prowadzenie badań nad skutecznością jej pochodnych wymaga pokonania

wielu barier administracyjno-prawnych. Mimo tego w niektórych wskazaniach,

takich jak rzadkie formy padaczki, bezspornie dowiedziono jej skuteczności.

Pomimo ogromnego postępu medycyny wciąż istnieją choroby, na które nie

mamy lekarstwa. Aktualnie takim problemem są między innymi niektóre choroby

nowotworowe (np. glejaki), padaczka lekooporna czy ból nowotworowy. Ludzkość

zawsze oczekiwała odkrycia remedium – leku na wszelkie dolegliwości. Trudno

się dziwić, że takie miejsce przypadło w ostatnim czasie marihuanie.

Wielkim zagrożeniem jest obecnie również utrata zaufania pacjentów do le-

karzy. Jej dramatycznym wyrazem są ruchy antyszczepionkowe. Pacjenci uważają

15

niekiedy, że środowisko lekarskie ukrywa przed nimi skuteczność medycznej marihuany. Istnieją nawet głosy, że stoją za tym korporacje farmaceutyczne chroniące sprzedaż opatentowanych leków przed dostępnym dla każdego „ziołem”. W takiej

sytuacji można było się spodziewać, że stosowanie medycznej marihuany stanie

się przedmiotem sporu politycznego w spolaryzowanej politycznie rzeczywistości.

Zarówno lekarze, jak i pacjenci stali się zakładnikami tego konfliktu.

Stanowi to ogromną przeszkodę dla praktykujących medyków, którzy z jednej

strony chcą nieść pomoc chorym, ale z drugiej, zgodnie z zasadą primum non no-

cere, muszą uchronić ich przed terapią niesprawdzoną, a niekiedy wręcz szkodliwą.

Jeżeli marihuana ma się stać równoprawna innym terapiom medycznym, musimy

dokładnie, jak w charakterystykach produktów leczniczych, określić wskazania

do jej stosowania, dawkowanie, a także działania niepożądane, przeciwwskazania,

interakcje etc.

Celem naszej publikacji jest rozwianie mitów dotyczących medycznego zasto-

sowania marihuany i jej pochodnych.

Liczymy na to, że ułatwi to pacjentom i lekarzom podejmowanie optymalnych

decyzji w tym wciąż pełnym niepewności obszarze.

prof. dr hab. Tomasz Pasierski

Warszawski Uniwersytet Medyczny

2. Wprowadzenie do medycznych konopi – Martyna

Hordowicz, Fundacja Hospicjum Onkologiczne

im. św. Krzysztofa w Warszawie; Samodzielny Wojewódzki

Publiczny Zespół Psychiatrycznej Opieki Zdrowotnej

im. dr Barbary Borzym w Radomiu

Według jednej z hipotez odkrycie właściwości konopi – zarówno medycznych,

jak i rekreacyjnych – nastąpiło w różnych punktach czasowych, w odległych

miejscach globu. Wątki historii człowieka oraz konopi łączyły się w zasadzie od

początków ludzkiej cywilizacji. Dokładne daty związane z początkami stosowania

kannabinoidów w medycynie giną jednak w mrokach dziejów. Nierzadko do-

wiadujemy się o nich ze źródeł, w których utrwalono na piśmie ludowe tradycje

przekazywane ustnie i ulegające ewolucji przez tysiące lat. W ich obliczu druga

połowa XX w., w której przez kilka dekad konopie były objęte czasową prohibicją,

wydaje się w zasadzie mgnieniem oka.

Dzisiaj w konopiach ich zwolennicy upatrują recepty na liczne schorzenia nę-

kające ludzkość. Chociaż przez środowisko naukowe mogą być one przyjmowane

z pobłażliwością, jeśli spojrzeć na niektóre pozycje z owej „listy życzeń” – chociażby fibromialgię, ból neuropatyczny, zespół Tourette’a czy lekooporne padaczki jak zespół Dravet – zobaczymy, że nawet nowoczesna, zachodnia medycyna, tak mocno

ugruntowana w dowodach naukowych (EBM, ang. evidence-based medicine), nie

zna skutecznych metod ich leczenia.

Chociaż wykorzystanie konopi w celu leczenia ma w sobie element ludowych

tradycji i ziołolecznictwa, obecnie coraz mocniej wpisuje się ono w krajobraz

medycyny opartej na nauce. Pojawiają się obiecujące wyniki badań klinicznych

dotyczące skuteczności stosowania kannabinoidów w różnych schorzeniach, jak

również standaryzowane leki, a nawet susz, który zawiera określoną ilość nie

tylko składników aktywnych, ale także towarzyszących im substancji takich jak

terpeny. W ten sposób „medyczna marihuana” staje się hybrydą; pomostem między

19

medycyną dawną a współczesną. Konopie nie przypominają w swojej formie jednoskładnikowych leków sprzedawanych jako kapsułki, tabletki i zastrzyki, do

których jesteśmy przyzwyczajeni. Jednocześnie poznanie rośliny pozwoliło na jej

uprawę ukierunkowaną na rozwijanie cech pożądanych i standaryzację jej składu

w sposób niemożliwy do osiągnięcia bez nowoczesnej technologii. Prześledzenie

burzliwych dziejów „medycznej marihuany” na przestrzeni wieków odpowiada na

wiele pytań: czy rzeczywiście konopie są tak niebezpieczne? Skąd wiadomo o ich

zastosowaniach medycznych? Oraz – w jakich wskazaniach je stosować? Dlatego

podręcznik ten nie byłby pełny, gdybyśmy nie rozpoczęli od początku – opowia-

dając historię konopi w medycynie.

Historia konopi w medycynie

Cannabis sativa to jednoroczna dwupienna roślina, która charakteryzuje się szybkim wzrostem – dorosłe osobniki mogą osiągać nawet do pięciu metrów wysokości.

Jednocześnie cechuje się relatywnie niskimi wymaganiami, preferuje suche i nasło-

necznione obszary [1]. Cannabis sativa jest jedną z pierwszych roślin uprawianych przez człowieka. Najstarsze zasiewy datowane są na 12 tys. lat p.n.e., co zbiega się w czasie z rozpoczęciem upraw pszenicy (ok. 10 tys. lat temu) [2, 3]. Na terenie

Europy udomowienie pszenicy mogło mieć miejsce nawet później niż konopi

siewnych, bo ok. 5 tys. lat p.n.e. [4]. Za kolebkę medycznych zastosowań konopi

należałoby natomiast uznać Azję Centralną, a ściślej – starożytne Chiny, gdzie

już 4 tys. lat p.n.e. jej włókna powszechnie stosowano do wyrobu lin, tkanin oraz papieru. Nasion używano do tłoczenia oleju, a właściwości lecznicze były znane

i wykorzystywane przez tamtejszych medyków [5].

Zwyczajowo nadal wyróżnia się konopie indyjskie, o wysokiej zawartości sub-

stancji psychoaktywnych oraz z potencjałem odurzającym, i konopie włókniste

(siewne), hodowane do celów przemysłowych. Powyższy podział stosowany jest

także w polskich aktach prawnych [6]. Obie odmiany należą jednak do tego samego

gatunku – Cannabis sativa. Niemniej, w efekcie krzyżowania osobników przez

człowieka, różnice pomiędzy oboma typami mocno się zatarły i obecnie możemy

spotkać konopie siewne (C. sativa s. sativa), o wysokiej zawartości delta-9-tetrahydrokannabinolu (THC), oraz C. sativa s. indica, o właściwościach bliższych swojej siostrzanej odmianie [7]. Zapewne owa łatwość w uprawie oraz krzyżowaniu

osobników o różnych cechach morfologicznych czy zawartości kannabinoidów

sprawiła, że ludzie, jeszcze w czasach starożytnych, nauczyli się pozyskiwać odmiany o pożądanych właściwościach – na przykład odurzających, celem stosowania ich

w religijnych obrzędach [8].

20

Nierzadko los człowieka i konopi splatał się nawet po śmierci, o czym świadczą niektóre znaleziska archeologiczne. W pobliżu Gór Ognistych w Azji znaleziono gro-bowiec, najprawdopodobniej szamana, pochowanego z ilością marihuany, którą (we-

dług obecnych standardów) można zdecydowanie uznać za znaczną – 800 g. Analiza

genetyczna wykazała, iż była to odmiana bogata w THC, powstała najpewniej wskutek ingerencji człowieka polegającej na selekcji szczepów o odpowiednich właściwościach.

Ponadto ze zbioru usunięto kwiatostany męskie, które zawierają stosunkowo niewielkie stężenie delta-9-tetrahydrokannabinolu [8]. W zaświatach marihuana miała także

towarzyszyć Księżnej z Ukok, znanej jako Syberyjska Lodowa Księżniczka. Badania

jej mumii, dobrze zachowanej pomimo upływu 2,5 tys. lat, wskazały, że mogła ona

stosować konopie na dolegliwości bólowe związane z nowotworem piersi, a być może

nawet – celem leczenia samego nowotworu [9]. Znajdowane w wykopaliskach poszlaki

wskazują, że konopie towarzyszyły ludzkości od tysięcy lat także jako używka. Podobnie jak alkohol czy tytoń były prostą ucieczką od codziennych zmagań i cierpień, lecz w odróżnieniu od etanolu czy nikotyny ich zażywanie zdecydowanie częściej miało

charakter rytuału religijnego lub społecznego. Na przestrzeni tysięcy lat konopie stosowano w celu łagodzenia symptomów różnych chorób – nie tylko wspomnianych

już nowotworów. Aby poznać pełną zawirowań historię konopi w medycynie należy

więc cofnąć koło czasu o tysiące lat.

Starożytność

W czasach starożytnych medyczne zastosowania konopi były już rozpowszechnione

na wielu kontynentach – nie tylko w Europie i Azji Wschodniej, ale również na terenie Afryki oraz w krajach Bliskiego Wschodu. Chociaż źródła dotyczące tego ostatniego obszaru są dość skąpe, dowodzą, iż medyczne zastosowania Cannabis były znane

w Mezopotamii, Babilonii, Asyrii czy Sumerze. Jedną ze starożytnych cywilizacji,

która zgłębiła lecznicze (i nie tylko) właściwości konopi, był także Egipt, znany jako kolebka sztuki medycznej. Pochodzące sprzed 1,5 tys. lat p.n.e. egipskie papirusy wspominają również o leczniczych właściwościach konopi – shemshemet – m.in.

w leczeniu depresji [8]. W egipskich hieroglifach zapisano także recepty opisujące sposób sporządzania leków na bazie konopi w chorobach okulistycznych oraz gi-nekologicznych, np. w formie czopków. Podobne stosowano także w zdecydowanie

bliższym naszym czasom XIX w. Nie brakuje także wzmianek o roli konopi w ma-

gicznych obrzędach związanych z kultem zmarłych, który stanowi jeden z istotnych

filarów religii starożytnego Egiptu [10]. Jako używka, Cannabis także była stosowana powszechnie już od czasów faraonów (i w tym charakterze dotrwała do czasów nam

współczesnych) [10].

21

Prawdopodobnie nawiązania do właściwości konopi są również spotykane w Ody-sei Homera. Nie jest jednak pewne, czy wspomnianym przezeń środkiem zwanym

nēpenthés (νηπενθές), czyli „przeciw rozpaczy”, nie było opium, również znane

z właściwości przeciwbólowych i euforyzujących. Mityczna Helena miała podawać

ten środek żołnierzom, aby uśmierzyć ich ból i nieść zapomnienie względem do-

znanych krzywd w czasie wojny [11]. W medycynie greckiej Cannabis była rzadko

wykorzystywana, a przynajmniej do naszych czasów zachowało się niewiele źródeł

opisujących takie zastosowania. Galen zalecał stosowanie wyłącznie liści (o nikłej zawartości kannabinoidów) w roli łagodzących okładów i jako dodatek do grzanego

wina [12]. Grecy twierdzili też, iż nadużywanie konopi wywołuje bóle głowy, co stoi w sprzeczności z często spotykanym w historii zalecaniem używania jej w leczeniu

migren oraz podobnych dolegliwości. Dziś wiadomo, iż w zależności od drogi podania, dawki, częstości stosowania oraz kulturowych uwarunkowań można zaobserwować

różne efekty zażywania konopi, co może być wytłumaczeniem dla owych rozbieżnych

zaleceń [13].

O konopiach wspomina w opisach swoich podróży również Herodot, który ze-

tknął się z nimi podczas pobytu u Scytów. Mieli oni celowo uprawiać te rośliny, aby odurzać się ich dymem. Z kolei według Persów stosowanie konopi w zaburzeniach

nastroju ma działanie dwufazowe. Początkowo obserwuje się przejściową euforię, która ustępuje występującemu później pogorszeniu nastroju [8, 10]. Podobne obserwacje

wykazują także badania prowadzone w ostatnich latach. Tymczasowa ulga, związana

z euforyzującym działaniem konopi, może w dłuższej perspektywie wieść do pogor-

szenia przewlekłych objawów związanych z depresją czy zaburzeniami lękowymi [14].

Późniejsze opisy dotyczące starożytnej sztuki medycznej napisane egipskim pi-

smem demotycznym pochodzą z Księgi medycznej Fayyum z II wieku n.e. Stanowi

ona zbiór wiedzy sięgającej IV w. p.n.e. i nie pomija tradycyjnych zastosowań konopi.

Te w dużej mierze pokrywają się z De materia medica greckich oraz rzymskich medy-

ków – Galena, Pliniusza i Dioskurydesa [10]. Przekazy starożytnych ojców medycyny opisują m.in. to, że wywary z korzenia konopi łagodziły stany zapalne, ale spożycie w nadmiarze mogło powodować unoszenie się „toksycznej pary”, która „zatruwała

umysł” [8]. Dokumenty zawierają również zapiski o stosowaniu Cannabis w leczeniu

guzów – zarówno obrzęków, wrzodów, ropni, jak i tych pochodzenia nowotworowego,

do czego niezbędnym krokiem było podgrzanie materiału roślinnego. Z chemicznego

punktu widzenia ogrzewanie lub spalanie suszu konopnego jest istotne. Wysoka

temperatura umożliwia dekarboksylację kwasowych prekursorów kannabinoidów,

które są ich dominującą formą w roślinie; powstają w ten sposób ich aktywne formy.

Natomiast podstawy biochemiczne tych zjawisk zostały opisane dopiero w czasach

nam współczesnych [10].

22

Chiny

Stosowanie konopi w medycynie chińskiej ma historię nieco krótszą niż w rol-

nictwie. Starożytne Chiny uznawane są za kolebkę „medycznej marihuany”. Był

to także jeden z najbardziej istotnych ośrodków rozwoju nauki w starożytności.

O tym, jak znaczną pozycję w tamtejszej sztuce medycznej musiały pełnić konopie,

świadczy chociażby fakt, iż zostały one umieszczone w pierwszej farmakopei na

świecie, którą spisano właśnie w Chinach. Stanowiła ona zbiór ustnych tradycji

wywodzących się jeszcze z czasów cesarza Shen-Nunga, żyjącego około 2 tys. lat

p.n.e. [10]. Niemniej na piśmie utrwalono je znacznie później – za czasów dynastii Han (III w. p.n.e.). Pośród głównych wskazań do stosowania Cannabis w chińskiej

farmakopei wymieniano bóle, w tym reumatyczne i menstruacyjne, zaparcia i ma-

larię [15]. W późniejszym czasie opisano też właściwości analgetyczne tej rośliny.

Twórcą znieczulenia do zabiegów bazującego na konopiach łączonych z winem oraz

wyciągami z innych roślin był chiński chirurg – Hua T’o – żyjący w II w. n.e. [5].

To, czy konopie zalecane na rozliczne schorzenia w Chinach zawierały psychoak-

tywny THC, bywa jednak przedmiotem pewnych kontrowersji. Niektórzy autorzy

wskazują, że główną częścią tej rośliny wykorzystywaną w celach leczniczych były

nasiona – raczej pozbawione kannabinoidów, zawierające głównie białka oraz

kwasy tłuszczowe [5, 15].

Indie

W Indiach konopie postrzegane były zarówno jako cenny medykament, jak i źródło bo-skiej inspiracji w trakcie religijnych rytuałów. Niemniej nie stroniono od stosowania ich w celach rekreacyjnych. Określane były „źródłem szczęścia”, „darczyńcą radości”, a także „niosącym wolność” [8]. Stamtąd też wywodzi się określenie ganja, stosowane współcześnie w naszym kraju jako slangowe określenie marihuany.

W jej skład wchodziły suszone, wyłącznie żeńskie i niezapłodnione kwiatostany

konopi. Na ich szczycie znajdują się bowiem mikroskopijnej długości włoski

(trichomy), pokryte żywicą bogatą w kannabinoidy [16]. Sama żywica była zaś

określana jako charas, czyli haszysz, i miała największą moc działania. Obie te

formy były palone przy użyciu rury, z której jednocześnie korzystały dwie do

pięciu osób, co nadawało jej zażywaniu kontekst społeczny [8, 10].

Marihuana w Indiach była postrzegana jako boski pierwiastek odgrywający

znaczącą rolę w powstaniu zamieszkanego przez ludzi świata. Stanowiła też

jeden z atrybutów Śiwy, jednego z trzech najważniejszych bóstw w hinduskim

panteonie. Według legendy miał on, znużony podróżą, zasnąć w cieniu pewnej

23

rośliny. Kiedy się zbudził, jego uwagę przykuły jej liście. Gdy się nimi pożywił, odzyskał pełnię sił. Uczynił ją więc swoim ulubionym pokarmem, nadając jej

nazwę bhang [17]. W istocie była to najsłabsza pod względem psychoaktywnym

forma konopi i stanowiła mieszaninę liści, gałęzi i innych odpadów wraz z nie-

licznymi kwiatami [10]. Wyznawcy jednego z odłamów buddyzmu w Tybecie,

obficie czerpiący z religii hinduskiej, także stosowali Cannabis jako środek uła-

twiający całkowite zanurzenie się w medytacji [8]. Mimo iż (według zachodnich

standardów) częste zażywanie konopi w nadmiarze powoduje zanik motywacji,

w kulturze hinduistycznej związane z nią wyciszenie oraz możliwość skupienia się

na powtarzalnych działaniach były uważane za korzystne i pożądane [13]. Jest to

kolejny przykład obrazujący, jak istotne jest tło kulturowe w postrzeganiu zarówno pozytywnych, jak i negatywnych właściwości konopi.

W tradycyjnej ajurwedyjskiej medycynie, która także wywodzi się z Indii, zale-

cano stosowanie konopi do leczenia stanów lękowych, bólu, nudności i wymiotów

oraz jako środek spazmolityczny. Ponadto jej używanie było propagowane w innych

objawach, w których także dziś postrzega się Cannabis jako skuteczną, tj. w łago-

dzeniu bólu w chorobach o podłożu zapalnym (w tym reumatycznych). Miejscowo

używano jej w infekcjach skórnych, wewnętrznie – w przypadku parazytoz i jako

środek ułatwiający trawienie oraz zwiększający apetyt, a także w roli leku ułatwiającego odkrztuszanie w chorobach oskrzeli, w tym w astmie [8].

Wiek XIX – renesans konopi w lecznictwie

Przed wiekiem XIX Europejczycy zajmowali się głównie hodowlą konopi włóknistej,

a jej medyczne właściwości były wykorzystywane przede wszystkim w Indiach oraz

na Bliskim Wschodzie. W Bizancjum do około X w. n.e. była stosowana w leczeniu

gorączki, obrzęków stawów i guzów, a także kaszlu i tężca, ze względu na działanie rozluźniające mięśnie. Jednak zaczęto też zwracać uwagę na negatywne skutki jej

przewlekłego stosowania, takie jak ujemny wpływ na płodność u mężczyzn oraz

laktację u kobiet. Z tego okresu warto także wspomnieć postać Avicenny, arabskiego lekarza żyjącego również około X w. n.e., który konopie umieścił w tworzonych

przez niego podręcznikach traktujących o ars medica. W arabskich przekazach

znalazły się opisy właściwości oraz przypadków skutecznego leczenia z ich pomocą

m.in. chorób układu moczowego i pokarmowego czy epilepsji [18]. Do wieku

XV konopie były obecne powszechnie na kontynencie afrykańskim. Do Ameryk

ziarna rośliny dotarły dopiero w XVI w. i w medycynie ludowej szybko znalazły

zastosowanie w łagodzeniu bólu zębów czy menstruacyjnego [5].

24

Chociaż nie odszukamy tych informacji w zagranicznych opracowaniach – również na terenie obecnej Polski historia wykorzystywania konopi jest długa, a jej ko-rzenie sięgają okresu prasłowiańskiego. Słowianie uprawiali je głównie dla włókien służących do wyrobu sznurów, narzędzi i odzieży. Chociaż działanie psychoaktywne

konopi miało mniejsze znaczenie niż w opisanych wcześniej Indiach lub Chinach,

już w XVI w. polscy autorzy opisywali jej lecznicze właściwości w bólach (głównie zębów) oraz działanie euforyzujące [19].

Na europejskich salonach Cannabis w charakterze rośliny o działaniach medycz-

nych oraz odurzających pojawiła się w wieku XIX. Rozgorzała wtedy intensywna

wymiana kulturowa świata zachodniego z Orientem, nie tylko w kontekście me-

dycyny, ale przede wszystkim – literatury i sztuki. Przed tym okresem właściwości psychoaktywne marihuany nie były szeroko znane w krajach zachodnich. Wyjątek

stanowili żołnierze podczas wyprawy Napoleona do Egiptu pod koniec XVIII w.,

gdzie Cannabis była wszechobecna, przede wszystkim wśród uboższej części spo-

łeczeństwa [8]. Sprzedawano ją w ówczesnych odpowiednikach dzisiejszych coffee

shopów, na targach i na ulicy. Żołnierze, pozbawieni innych środków pozwalających zdystansować się od wojennej rzeczywistości, takich jak wino i wysokoprocentowe

alkohole, szybko zaznajomili się z haszyszem i jego oszałamiającymi właściwo-

ściami, nieco przewrotnie interpretując rozkaz Napoleona, aby „zapoznali się

bliżej z miejscową kulturą”. Niedługo potem, pragnąc zapobiec dalszej demorali-

zacji wojska, a jednocześnie – przypodobać się miejscowym elitom (które palenie

konopi uznawały za przejaw zepsucia oraz biedoty), generał Jacques-François

Menou wprowadził pierwsze w erze nowożytnej prawo antynarkotykowe (niektóre

źródła przypisują je, acz mylnie, Napoleonowi) [20]. Nowe prawo zakazywało

sprzedaży, uprawy oraz zażywania konopi i jej przetworów. Jego pierwsze ustępy

brzmiały następująco:

W całym Egipcie zabronione jest używanie mocnego trunku, sporządzanego

przez niektórych muzułmanów z pewnego ziela, zwanego haszyszem, oraz

palenie nasion konopi. Ci, którzy są przyzwyczajeni do picia tego trunku

i palenia tego ziarna, tracą rozum i wpadają w szaleńcze delirium, co często

prowadzi ich do popełniania wszelkiego rodzaju wykroczeń [21].

Pomimo starań zarówno generała Menou, jak i wielu innych zwolenników cał-

kowitej prohibicji na przestrzeni dziejów, wprowadzanie restrykcji spotkało się

z oporem tych, którzy nie godzili się z utożsamianiem haszyszu z „barbarzyń-

stwem” Orientu. W jego obronie stanęli najbardziej uznani artyści epoki roman-

tyzmu, założyciele Le Club des Hashischins, w tym Aleksander Dumas, Victor

25

Hugo, Balzac czy twórca Kwiatów zła, Charles Baudelaire. Dla tych i wielu innych artystów w XIX w. fascynująca kultura Wschodu stanowiła ważne źródło inspiracji

twórczej. W latach 1814–1819 powstał West-östlicher Divan autorstwa Goethego;

kultura arabska zaś została na nowo odkryta dzięki tłumaczeniu manuskryptów

przez badaczy takich jak Silvestre de Sacy [20]. Jednocześnie epoka kolonialna

sprzyjała podróżom europejskich lekarzy w odległe regiony [8]. Najważniejszym

propagatorem medycznych zastosowań konopi był natomiast lekarz irlandzkiego

pochodzenia, Sir William Brooke O’Shaughnessy.

Sir William O’Shaughnessy był modelowym przykładem człowieka renesansu.

Dokonania irlandzkiego lekarza wykraczały poza jego epokę: stworzył podwaliny

do terapii płynowej, był chemikiem kryminalistycznym, patologiem, chirurgiem,

wynalazcą oraz pionierem telegrafii w Indiach. Chociaż przez lata był znany

głównie z tego ostatniego, to inne jego odkrycia i wynalazki przyczyniły się do

znacznego rozwoju medycyny. Jak pisał o nim ówcześnie „The Lancet”:

Prace doktora O’Shaughnessy’ego, jako naukowca z dziedziny chemii, zostały

już przybliżone naszym czytelnikom, spotykając się z ich uznaniem; jednak

w przeciwieństwie do większości znanych chemików, łączy on praktykę z teorią

i kieruje swoje naukowe odkrycia na rzecz postępu medycyny jako sztuki [22].

Jego pierwsze badania dotyczyły chemii sądowej; opracował m.in. metody ozna-

czania często stosowanych jako trucizny jodyny, chlorku potasu, a także opium.

W toku badań toksykologicznych odkrył również, iż stosowane ówcześnie związki

do barwienia żywności, w szczególności kolorowych wyrobów cukierniczych, za-

wierały toksyczne substancje – w tym kwas azotowy [22, 23].

Kiedy w roku 1831 w Anglii wybuchła epidemia cholery, po raz pierwszy mógł

zrobić użytek ze swoich badań nad tym, co dzisiaj nazwalibyśmy podstawami

równowagi kwasowo-zasadowej [22]. Podczas gdy lekarze uciekali się do podaży

chorym takich specyfików jak pieprz cayenne doustnie albo lewatywy z najróż-

niejszych środków, O’Shaughnessy prezentował podejście mające solidne oparcie

w prowadzonych przez niego eksperymentach. Udało mu się w ich toku wyka-

zać, iż we krwi pacjentów z cholerą występuje zmniejszone stężenie kluczowych

pierwiastków – w tym sodu – i brakuje „cząsteczek alkalicznych”, w szczególności

dwuwęglanu sodu. W najcięższych przypadkach, dostępnymi ówcześnie metodami,

nie udawało się odszukać choćby śladu tego związku. Jako rozwiązanie młody lekarz zaproponował toczenie do żył ogrzanych płynów (by uniknąć wychłodzenia organizmu), które zawierały określone proporcje chlorku sodu oraz dwuwęglanu sodu.

Chociaż rezultaty takiej terapii płynowej były nieomal widowiskowe, wielu lekarzy 26

uznawało metodę za zbyt nowatorską, by porzucić „sprawdzone”, tradycyjne, acz w gruncie rzeczy nieskuteczne sposoby leczenia. Ponadto wynalezione przez niego

metody czyniły zeń potencjalnie groźną konkurencję, przede wszystkim dlatego,

że były stosunkowo tanie i bardzo skuteczne. Kiedy po dwóch latach epidemia

samoistnie dobiegła kresu, przycichło również zainteresowanie kontrowersyjną

metodą O’Shaughnessy’ego, a ponieważ jej twórca był już w trakcie przygotowań

do swojej wyprawy do Indii, terapia płynowa nie weszła do powszechnego użytku

jeszcze przez kolejne stulecie [24]. Jego odważna decyzja miała jednak całkowicie racjonalne podstawy. O’Shaughnessy, pomimo znacznego rozgłosu, już u zarania

swojej kariery lekarskiej dorobił się też wielu wrogów. Jako lekarz z Irlandii w oczach londyńskich kolegów był postrzegany jako mniej kompetentny. Pomimo ukończo-nych studiów i dynamicznej kariery naukowej, ze względu na swoje pochodzenie

oraz nieukończenie uczelni w Londynie, napotykał przeszkody w wykonywaniu

swojego zawodu na terenie Anglii [22, 24]. Zmęczony walką o prawo do bycia czyn-

nym lekarzem, zdecydował udać się w podróż, która okazała się bardzo owocnym

etapem jego dalszej kariery.

W 1833 r. William rozpoczął pracę dla Bengalskich Służb Medycznych należą-

cych do Kompanii Wschodnioindyjskiej. Początkowo został asystentem chirurga,

lecz w ciągu zaledwie dwóch lat udało mu się awansować do rangi operatora. Ob-

jął również katedrę chemii medycznej i stał się jednym z pierwszych profesorów

na nowo otwartej uczelni medycznej w Kalkucie [22]. W niedługim czasie po

przybyciu do Indii zainteresował się właściwościami konopi indyjskich. Z pew-

nym zaskoczeniem odkrył, że były one znane i stosowane na niemal wszystkich

kontynentach – w Afryce, Indiach, Azji… poza Europą. Porównując odmiany

europejskie Cannabis sativa z indyjskimi, zauważył, że te pierwsze nie wydzielają żywicznego płynu, który odpowiadał za ich odmienne właściwości – pomimo

iż pod względem morfologicznym były do siebie bardzo podobne [8]. Gdy pro-

wadził eksperymenty z żywicą na zwierzętach (a także na części swoich pacjen-

tów), odkrył, iż najbardziej obiecujące działanie wykazuje ona w tężcu, a także

w reumatyzmie – pozwalała nie tylko na złagodzenie bólu, ale również poprawę

nastroju, apetytu i snu [25]. To O’Shaughnessy w XIX w. w Anglii wprowadził do

szerokiego stosowania orientalne ziele, które miało łagodzić konwulsje, spastycz-

ność mięśni oraz inne dolegliwości. Jego odkrycia dotyczące konopi opisał w książce O przygotowaniu konopi indyjskich zwanych „ganja”. Skutki stosowania u zdrowych

zwierząt oraz użyteczność w leczeniu tężca i zaburzeń drgawkowych [26].

Nieomal w tym samym czasie konopie zostały odkryte przez francuskiego

psychiatrę, Jacques’a-Josepha Moreau, twórcę podwalin nowoczesnej psychofarma-

kologii. Gdy towarzyszył pacjentom w odległych podróżach do krajów arabskich,

27

dostrzegł w konopi inne, obiecujące zastosowanie związane ze skutkami intoksykacji Cannabis. Jego opublikowana w 1845 r. praca stanowiła, iż konopie to „wyjątkowe

narzędzie, pozwalające zgłębić tajniki chorób psyche…”. Po podawaniu wyciągu

z konopi osobom w głębokiej depresji, zauważał, że dawał im „uczucie wesołości

oraz radości niewyobrażalnej dla tych, którzy nigdy jej nie doświadczyli”, przerywając jednocześnie błędne koło myśli depresyjnych [27].

Medyczne zastosowania konopi trafiły na podatny grunt i szybko upowszechniły

się w Anglii i Francji, a stamtąd przybyły do reszty krajów Europy oraz Ameryki

Północnej. Skutkiem rosnącej popularności była pierwsza w całości poświęcona

ich tematyce konferencja zorganizowana przez Towarzystwo Medyczne Stanu

Ohio w 1860 r. Niedługo później, bo na przełomie XIX i XX w., Cannabis zyskała

największą w historii popularność jako remedium na wiele dolegliwości [5].

Złoty Wiek konopi w medycynie – przełom XIX i XX w.

Druga połowa XIX w. to rozwój zarówno nauk ścisłych, jak i rynku konopi me-

dycznych. W tamtym czasie opublikowano około 100 prac naukowych na ten temat.

Produkcją wyciągów i nalewek z THC trudniły się istniejące do dziś firmy, w tym

Merck, Bristol-Myers Squibb czy Eli Lil y [5].

Nigdy wcześniej w zachodniej medycynie kannabinoidy nie odgrywały tak zna-

czącej roli. Korzystali z nich ludzie o różnej pozycji i pochodzeniu społecznym.

Wśród sławnych ówcześnie osób przyznających się do stosowania konopi w celach

leczniczych znalazły się m.in. Królowa Wiktoria, która z jej pomocą radziła sobie z bolesnymi miesiączkami, czy Księżniczka Sisi (Elizabeth) z Austrii, dla której pełniła rolę środka stymulującego apetyt oraz przeciwkaszlowego. John Russell Reynolds,

lekarz Królowej Wiktorii, zwracał jednak uwagę na pewne komplikacje związane ze

stosowaniem owego ziołowego leku. Przede wszystkim nie było możliwości standa-

ryzacji dawkowania – zarówno przez brak ścisłego regulowania warunków uprawy

i pomiaru stężenia substancji aktywnych, jak i to (a może – przede wszystkim), że aktywny składnik konopi (THC) wciąż nie był wtedy znany. Ponadto każdy z pacjentów okazywał się posiadać inną wrażliwość na działanie kannabinoidów. Reynolds

postulował, aby konopie do sporządzania leków pochodziły z tego samego źródła,

co miało dawać pewną kontrolę nad ich „mocą”. W kwestii dawkowania sugerował

powolne miareczkowanie, aby określić skuteczną ilość medykamentu. Tak zwiększana

dawka miała uchronić pacjenta przed skutkami przedawkowania. W 1890 r. opubli-

kował w „The Lancet” podsumowanie swoich doświadczeń. Wskazał na skuteczność

wyciągu z konopi w różnorodnych chorobach przebiegających z bólem – dnie mo-

czanowej, parestezjach, migrenach czy neuralgii nerwu trójdzielnego [8].

28

Marihuana była popularnym lekiem jeszcze po I wojnie światowej. Ówczesne kompendium medycyny praktycznej (Sajous’s Analytic Cyclopedia of Practical

Medicine z 1924 r.) opisywało następujące zastosowania, które w dużej mierze

pokrywają się z obecnie rozważanymi [5]:

• uspokajające i nasenne: w bezsenności oraz depresji, tężcu, delirium tremens;

• w chorobach zakaźnych i układu oddechowego: gruźlicy, malarii, chorobach

przebiegających ze skurczem oskrzeli;

• przeciwbólowe: w migrenach, menopauzie, guzach mózgu, bólach miednicy

mniejszej związanych z miesiączką;

• w schorzeniach dermatologicznych: egzemie, świądzie czy w dnie mocza-

nowej;

• inne: w stymulacji apetytu, wyniszczeniu w przebiegu przewlekłych chorób,

chorobach zapalnych nerek, cukrzycy, zaburzeniach rytmu serca.

Opisane przez Russel a problemy ze standaryzowaniem ekstraktów konopnych,

a także nieznajomość ich głównego, aktywnego składnika – THC (który zostanie

wyizolowany dopiero w 1964 r.), sprawiły, że nalewka z konopi zaczęła coraz bardziej ustępować nowym lekom. Odkryto w tym czasie substancje mniej problematyczne

w dawkowaniu i standaryzacji, takie jak aspiryna, która zyskała popularność w leczeniu bólu [8]. Ponadto koniec wieku XIX to również powstanie pierwszych szczepionek

oraz strzykawek – umożliwiających łatwe podawanie m.in. morfiny. Natomiast w roli anksjolityków zdecydowanie częściej wybierano barbiturany, paraldehyd czy wodzian chloralu. Niemniej jednak wiele z wymienionych substancji, ze względu na ich znaczną toksyczność, dziś stosowane jest sporadycznie lub na stałe zniknęło ze świata medycznego [5]. Z kolei dla Cannabis zmierzch jej popularności pokrywa się z początkiem przemian, które doprowadziły do niemal całkowitego zakazu jej stosowania.

Czas prohibicji

Stosowanie konopi w medycynie zostało ograniczone przez regulacje wprowa-

dzone w 1937 r. w USA (tzw. Marijuana Tax Act) i następujące niedługo potem

usunięcie Cannabis sativa z amerykańskiej farmakopei, pomimo iż spotkało się to

z gorącymi protestami środowiska medycznego. Koniec „złotej ery” konopi nastą-

pił ostatecznie w 1961 r., kiedy konwencja Organizacji Narodów Zjednoczonych

umiejscowiła psychoaktywne konopie na liście IV; jednocześnie w USA dopisano

je do listy I narkotyków. W ten sposób marihuana została uznana za nieposiada-

jącą właściwości leczniczych, skrajnie niebezpieczną substancję. Poza nią na tę

29

samą listę trafiła również heroina o znacznie wyższym potencjale uzależniającym i szkodliwości, wcześniej reklamowana przez producenta – firmę Bayer – jako

„nieuzależniający substytut morfiny” [28]. Klasyfikacji tej nie zmieniło śledztwo amerykańskiej Komisji Schaeffera powołanej przez Biały Dom. W jego wyniku nie

tylko nie odnaleziono dowodów na poparcie postulatów propagandowych dotyczą-

cych niebezpieczeństw płynących z używania Cannabis, jak wywoływanie agresji

czy podejmowanie ryzykownych zachowań – członkowie komisji zaproponowali

wręcz, aby (ze względu na niską szkodliwość) marihuanę zdekryminalizować [29].

Pewne przesądy dotyczące konopi, które zrodziły się wtedy na potrzeby poli-

tycznej propagandy, pokutują do dziś. Niestety niewielu zdaje sobie sprawę z tego, iż nie były one elementem naukowej dyskusji o odkrytej szkodliwości marihuany,

ale walki politycznej. Korelacja czasowa pomiędzy prohibicją Cannabis a amerykań-

ską „wojną z narkotykami” prezydenta Nixona nie jest przypadkowa. Miernikiem

przegranej w tej wojnie niech będzie fakt, iż USA są największym rynkiem zbytu

dla substancji odurzających na świecie i wojna nie tylko nie zmniejszyła zagrożeń związanych z ich zażywaniem poprzez prohibicję, ale wręcz przyczyniła się do

zwiększenia przestępczości zorganizowanej, a także przypadków śmiertelnego

przedawkowania [30, 31]. Jednak opis politycznych wątków związanych z prohibicją

wykracza poza ramy tego opracowania. Wydaje się jednak właściwe, by nadmienić,

iż konopie nadal były stosowane przez pacjentów pomimo grożących za to surowych

sankcji, o czym donosiła amerykańska prasa medyczna [32].

Konopie w Holandii i pierwszy program leczenia medyczną marihuaną w Europie

Holandia już w latach 70. miała najbardziej liberalne podejście do rekreacyjnego

stosowania marihuany w Europie. Wbrew obiegowej opinii to podejście (zarówno

do marihuany, jak i innych tzw. miękkich narkotyków) nie polega jednak na ich

pełnej legalizacji. System w Holandii nie nakłada kar za posiadanie oraz zaży-

wanie konopi, o ile ich zakup odbywa się w dozwolonych punktach, tzw. coffee

shops. Nie docieka się również, skąd bierze się w nich marihuana. Holenderski

system wychodzi z założenia, iż nielegalny obrót substancjami psychoaktywnymi,

bez względu na to, jakie sankcje groziłyby biorącym w nim udział osobom, nie

mógłby być w pełni wyeliminowany. Należy zatem zarządzić nim w taki sposób, aby

nie prowokować sytuacji niebezpiecznych z punktu widzenia zdrowia publicznego

i minimalizować ryzyko dla użytkowników tych substancji [33]. Dlatego sprzedaż

marihuany odbywa się za pomocą sieci coffee shopów, podlegającej ścisłym regula-

cjom i surowym karom za ich nieprzestrzeganie. Z kolei z punktu widzenia klienta

istotne jest, aby nie posiadać więcej niż 30 g, bo dopiero taka ilość uważana jest za 30

przestępstwo. Niedozwolone jest także palenie w publicznych miejscach, w tym w restauracjach i środkach transportu – podobnie jak w naszym kraju traktowane

jest spożywanie alkoholu czy palenie wyrobów tytoniowych oraz elektronicznych

papierosów. Z drugiej strony handel tzw. twardymi narkotykami oraz sprzedaż

poza kontrolowaną przez państwo siecią punktów są aktywnie ścigane i podlegają

surowym karom [34].

Biorąc pod uwagę wyżej opisaną politykę narkotykową, nie można zatem

powiedzieć, że Holandia jest krajem sprzyjającym dilerom i obrotowi narkoty-

kami. Natomiast zdecydowanie sprzyja zarówno użytkownikom rekreacyjnym

konopi, jak i tym, którzy przyjmują je ze względów zdrowotnych [33]. Podobnie

jak w obecnie funkcjonujących w Stanach Zjednoczonych dispensaries, w których

pacjenci zaopatrują się w „medyczną marihuanę”, pracownicy coffee shopów często

dysponują wiedzą w zakresie leczniczych zastosowań konopi [34]. Osoby przyjmu-

jące konopie ze względów zdrowotnych wbrew obiegowej opinii stanowią niemały

odsetek stałej klienteli coffee shopów, ale trudne byłoby określenie dokładnej

wielkości tej populacji. Zjawisko „samoleczenia” konopiami przeznaczonymi do

celów rekreacyjnych występuje zresztą nie tylko w Holandii; jego powszechność

wykazują także badania ankietowe przeprowadzone w innych krajach Europy –

w tym w Niemczech w 2002 r. i w Wielkiej Brytanii w 2019 r. [33, 34]. Niemniej

susz dostępny w coffee shopach nie musi spełniać żadnych standardów jakości

i składu, co sprawia, że nie jest to właściwy surowiec do stosowania medycznego.

W 2000 r. minister zdrowia Holandii, Els Borst, powołała Biuro ds. Medycznych

Konopi (OMC, ang. Office of Medicinal Cannabis), którego zadaniem jest nadzór

nad produkcją konopi do celów medycznych oraz naukowych [35]. Biuro nie tylko

odpowiada za zapewnienie należytej jakości medycznych konopi, ale również za

edukację lekarzy i pacjentów oraz ustalenie rekomendacji dotyczących wskazań

i dawkowania [36]. Do zatwierdzonych wskazań do stosowania medycznych

konopi w Holandii należą m.in. spastyczność, przewlekły ból (w szczególno-

ści neuropatyczny), nudności i wymioty (również te związane z chemioterapią),

oporna na leczenie jaskra, zespół Tourette’a. Dopuszczalne jest jednak stosowanie konopi w innych schorzeniach, ale zawsze dopiero po wyczerpaniu pozostałych

metod leczenia [37].

Czuwające nad produkcją konopi do celów medycznych OMC po raz pierw-

szy w historii rozpoczęło pionierskie badania, które pozwoliły na dostosowanie

ziołowego leku do nowoczesnych standardów farmaceutycznych. Holenderska

medyczna marihuana miała mieć stałą zawartość kluczowych kannabinoidów

i identyczny profil terpenoidów w każdej partii produktu [38]. Ponadto miała

być wolna od zanieczyszczeń, zarówno mikrobiologicznych, jak i metali ciężkich

31

oraz chemicznych środków ochrony roślin. Spośród wszystkich firm, które miały otrzymać licencję OMC na uprawę konopi, jedynie Bedrocan, dotąd niewielkie

przedsiębiorstwo rolne, zdołało spełnić stawiane przez władze wymagania [39].

Właśnie spełnianiem owych standardów odznacza się susz, który dzisiaj dostępny

jest aptekach, co stanowi kluczową różnicę w porównaniu z „uliczną” marihuaną.

Analizy suszu konopnego pochodzącego z holenderskich coffee shopów

i aptek wskazują, że cechuje się on podobną zawartością THC jak „medyczne”

odmiany (ok. 12–19%). Ale na tym podobieństwa się kończą. Medyczny susz

pozbawiony jest zanieczyszczeń mikrobiologicznych (m.in. produkujących

aflatoksyny grzybów Aspergillus). Te mogą nie być zagrożeniem dla zdrowych

użytkowników rekreacyjnych, ale inaczej kształtuje się sytuacja w przypadku

osób np. z chorobą nowotworową czy zakażonych HIV, które mają wyższe ry-

zyko zakażeń oportunistycznych [33, 34]. Jednym z wymogów OMC względem

medycznego suszu jest obecność bakterii w ilości do 100 jednostek tworzących

kolonię (CFUs, ang. colony-forming units), co jest normą wielokrotnie niższą niż

przykładowo dopuszczalna w Kanadzie (do 1000 CFU). Osiągane jest to przez

dekontaminację drogą napromieniowania promieniami γ – metodę, która, jak

wykazano, nie zmienia właściwości suszu i jest bezpieczna dla pacjentów [40].

Ponadto rośliny muszą być pozbawione metali ciężkich oraz pestycydów, stąd

uprawa odbywa się w zamkniętych budynkach, w ściśle kontrolowanych wa-

runkach pod względem nawodnienia, światła, ilości i składu nawozu oraz wielu

innych, a obsługa zmuszona jest do stosowania odzieży ochronnej, aby nie prze-

nosić zanieczyszczeń z zewnątrz [41]. Holenderskie „manufaktury medycznej

marihuany” są więc w swojej organizacji zbliżone do nowoczesnych fabryk leków.

Podsumowanie

Aż do XX w. kannabinoidy w medycynie były przyjmowane m.in. w formie palonej,

maści czy ekstraktów na bazie olejów lub alkoholu [42]. W Chinach konopie sto-

sowano w roli środka anestetycznego, w Egipcie – jako maść na stany zapalne [8].

Z kolei w czasach nowożytnych upowszechnienie stosowania konopi w medycynie

zachodniej zawdzięcza się irlandzkiemu lekarzowi Williamowi O’Shaughnessy’emu,

który czerpał swoje doświadczenia z podróży do Indi [22]. Historia stosowania

konopi w lecznictwie ma więc tysiące lat. Dopiero w pierwszej połowie XX w. ko-

nopie znalazły się na liście substancji kontrolowanych na mocy międzynarodowych

konwencji kontroli narkotyków.

32

Obecnie na terenie Europy do zastosowań medycznych zarejestrowano zarówno susz, jak i leki na bazie konopi lub syntetycznych kannabinoidów [43]. Jednocześnie 147 milionów osób rocznie (2,5% populacji świata) sięga po marihuanę, co czyni ją najczęściej używanym narkotykiem na świecie [42]. Zwiększone zainteresowanie

opinii publicznej w ostatnich trzech dekadach, intensyfikacja działań organiza-

cji pacjenckich, a także zmiany legislacyjne dotyczące rekreacyjnego stosowania

marihuany wymusiły zainicjowanie na nowo dyskusji dotyczącej potencjalnych

zastosowań konopi w medycynie [44]. Opis medycznych właściwości konopi i re-

komendacje dotyczące stosowania kannabinoidów zostaną szczegółowo omówione

w kolejnych rozdziałach.

Wykaz skrótów

EBM – medycyna oparta na dowodach (ang. evidence-based medicine)

p.n.e. – przed naszą erą

n.e. – nasza era

THC – delta-9-tetrahydrokannabinol

OMC – Biuro Medycznej Marihuany w Holandii (ang. Office of Medicinal Cannabis)

Piśmiennictwo

1. Klumpers LE, Thacker DL. A Brief Background on Cannabis: From Plant to Medical Indications. J AOAC Int. 2019 Mar 1;102(2):412-420. doi: 10.5740/jaoacint.18-0208. Epub 2018

Aug 23. PMID: 30139415.

2. Ren G, Zhang X, Li Y, i wsp. Large-scale whole-genome resequencing unravels the domestication history of Cannabis sativa. Sci Adv. 2021;7(29);2286. Published 2021 Jul 16.

doi:10.1126/sciadv.abg2286.

3. Eckardt NA. Evolution of domesticated bread wheat. Plant Cel . 2010;22(4):993. doi:10.1105/

tpc.110.220410.

4. Zias J, Stark, H, Sellgman J, Levy R, Werker E, Breuer A & Mechoulam R. Early medical use of cannabis. Nature, 1993; 363(6426), 215. https://doi.org/10.1038/363215a0.

5. Zuardi AW. History of cannabis as a medicine: a review. Braz J Psychiatry. 2006 Jun;28(2):153-7. doi: 10.1590/s1516-44462006000200015. Epub 2006 Jun 26. PMID: 16810401.

6. Ustawa z dnia 29 lipca 2005 r. o przeciwdziałaniu narkomanii. Dz.U. z 2020 r. poz. 2050.

https://isap.sejm.gov.pl/isap.nsf/download.xsp/WDU20200002050/U/D20202050Lj.pdf.

(dostęp: 4.03.2022).

7. Hazekamp A, Fischedick JT. Cannabis – from cultivar to chemovar. Drug Test Anal. 2012

Jul-Aug;4(7-8):660-7. doi: 10.1002/dta.407. Epub 2012 Feb 24. PMID: 22362625.

8. Crocq MA. History of cannabis and the endocannabinoid system. Dialogues Clin Neurosci.

2020;22(3):223-228. doi:10.31887/DCNS.2020.22.3/mcrocq.

9. Abrams DI. Integrating cannabis into clinical cancer care. Curr Oncol. 2016;23(2):S8-S14.

doi:10.3747/co.23.3099.

10. Russo EB. History of cannabis and its preparations in saga, science, and sobriquet. Chem Biodivers. 2007 Aug;4(8):1614-48. doi: 10.1002/cbdv.200790144. PMID: 17712811.

11. Kakridis FI. (Nepenthe). Psychiatriki. 2011 Jan-Mar;22(1):17-23. Greek, Modern. PMID: 21688521.

12. Laios K, Lytsikas-Sarlis P, Manes K, Kontaxaki MI, Karamanou M, Androutsos G. Drugs for mental illnesses in ancient greek medicine. Psychiatriki. 2019 Jan-Mar;30(1):58-65. doi: 10.22365/jpsych.2019.301.58. PMID: 31115355.

13. Morningstar PJ. Thandai and chilam: traditional Hindu beliefs about the proper uses of Cannabis. J Psychoactive Drugs. 1985 Jul-Sep;17(3):141-65. doi: 10.1080/02791072.1985.10472336.

PMID: 3903086.

14. Mammen G, Rueda S, Roerecke M, Bonato S, Lev-Ran S, Rehm J. Association of Cannabis With Long-Term Clinical Symptoms in Anxiety and Mood Disorders: A Systematic

Review of Prospective Studies. J Clin Psychiatry. 2018 Jun 5;79(4):17r11839. doi: 10.4088/

JCP.17r11839. PMID: 29877641.

35

15. Touwn M. The religious and medicinal uses of Cannabis in China, India and Tibet. J Psychoactive Drugs. 1981;13(1):23-34.

16. Paris M, Nahas GG. Botany: the unstabilizad species. In: Nahas GG, editor. Marihuana in science and medicine. New York: Raven Press; 1984. p. 3-36.

17. Gumblner J. History of Cannabis in India. Psychology Today, 2011. Online: https://www.

psychologytoday.com/us/blog/the-teenage-mind/201106/history-cannabis-in-india (dostęp: 5.02.2022).

18. Charitos IA, Gagliano-Candela R, Santacroce L, Bot alico L. The Cannabis Spread throughout the Continents and its Therapeutic Use in History. Endocr Metab Immune Disord Drug Targets. 2021;21(3):407-417. doi: 10.2174/1871530320666200520095900. PMID: 32433013.

19. Arabas I. Z historii stosowania konopi w Polsce. Kwartalnik Historii Nauki i Techniki. 1990; 35(2): 329-336.

20. Dutton E. The Real History of France’s First Anti-Drug Law. https://pointshistory.

com/2016/08/09/the-real-history-of-frances-first-anti-drug-law/ (dostęp: 3.02.2022).

21. Stoa R. A Brief Global History of the War on Cannabis. https://thereader.mitpress.mit.

edu/a-brief-global-history-of-the-war-on-cannabis/ (dostęp: 3.02.2022).

22. MacGillivray N. Sir William Brooke O’Shaughnessy (1808-1889), MD, FRS, LRCS Ed: Chemical pathologist, pharmacologist and pioneer in electric telegraphy. J Med Biogr. 2017

Aug;25(3):186-196. doi: 10.1177/0967772015596276. Epub 2015 Sep 18. PMID: 26385975.

23. Gorman M. Sir William Brooke O’Shaughnessy, F.R.S. (1809-1889), Anglo-Indian forensic chemist. Notes Rec R Soc Lond. 1984 Sep;39(1):51-64. doi: 10.1098/rsnr.1984.0004. PMID: 11615980.

24. Moon JB. Sir Wil iam Brooke O’Shaughnessy--the foundations of fluid therapy and the Indian Telegraph Service. N Engl J Med. 1967 Feb 2;276(5):283-4. doi: 10.1056/

NEJM196702022760509. PMID: 5333950.

25. Cosnett JE. An eminent Limerick doctor: Dr. Wil iam Brooke O’Shaughnessy. The Old Limerick Journal. 1992, 29 (Winter), pp. 13-16.

26. William Brooke O’Shaughnessy, On the Preparation of the Indian Hemp, or Gunjah, 1839, pp. 7–13, 19–20, 36–37.

27. Ethan Russo MD. Cognoscenti of Cannabis I, Journal of Cannabis Therapeutics, 1:1. 2001, 85-88, DOI: 10.1300/J175v01n01_07.

28. Tyers G, Frank O. Heroin history. CMAJ: Canadian Medical Association journal – journal de l’Association medicale Canadienne vol. 190,5 (2018): E144. doi:10.1503/cmaj.733520.

29. Clayton RR, Sloboda Z, PagebB. Reflections on 40 Years of Drug Abuse Research: Changes in the Epidemiology of Drug Abuse. Journal of Drug Issues. 2009, 39 (1): 41–55, doi:10.1177/002204260903900105, S2CID 70592481.

30. Wyrwisz A. America’s longest war: the war on drugs. Zeszyty Naukowe Towarzystwa Dok-torantów Uniwersytetu Jagiellońskiego. Nauki Społeczne. 2015; 10 (1): 47-65

36

31. Coyne CJ, Hall AR. Four Decades and Counting The Continued Failure of the War on Drugs.

April 12, 2017. Online: https://www.cato.org/sites/cato.org/files/pubs/pdf/pa-811-updated.

pdf (dostęp: 4.02.2022).

32. Rovinski CA. Therapeutic use of noninvestigational marijuana in cancer care. Cancer Nurs.

1983;6(2):141-144.

33. Hazekamp A. Cannabis: extracting the medicine. 2007. Retrieved from https://hdl.handle.

net/1887/12297 (dostęp: 3.03.2022).

34. Hazekamp A, Sijrier P, Verpoorte R. An evaluation of the quality of medicinal grade cannabis in the Netherlands. Cannabinoids. 2001, 1(1), 1-9.

35. https://english.cannabisbureau.nl/ (dostęp: 19.02.2022).

36. Ministry of Health, Welfare and Sport. Medicinal Cannabis. Information brochure for doctors and pharmacists. ht ps://english.cannabisbureau.nl/binaries/cannabisbureau-en/documents/

leaflets/2019/05/20/doctor-information-leaflet/BMC+Brochure+Doctors+and+Pharma-

cists%2C+version+November+2021_WEB.pdf (dostęp: 19.02.2022).

37. Ministry of Health, Welfare and Sport. Information for pharmacists and healthcare professionals version November 2021. ht ps://english.cannabisbureau.nl/binaries/cannabisbureau-en/

documents/circulars/2018/07/03/information-for-pharmacists-and-healthcare-professionals/Information+for+pharmacists+and+healthcare+professionals+Version+Novem-

ber+2021.pdf (dostęp: 19.02.2022).

38. Fischedick JT, Glas R, Hazekamp A, Verpoorte R. A qualitative and quantitative HPTLC

densitometry method for the analysis of cannabinoids in Cannabis sativa L. Phytochemical Analysis. 2009, 20(5), 421-426.

39. Bedrocan – our method. ht ps://bedrocan.com/about-us/our-method/ (dostęp: 19.02.2022).

40. Hazekamp A. Evaluating the Effects of Gamma-Irradiation for Decontamination of Medicinal Cannabis. Front Pharmacol. 2016 Apr 27; 7:108.

41. OMC Monograph Cannabis Flower version 8.0 November 01.2021. https://www.

cannabisbureau.nl/binaries/cannabisbureau/documenten/richtlijnen/2021/11/01/

omc-monograph-cannabis-flower-version-8.0-november-01-2021/OMC+Monograph+-

Cannabis+Flower+Version+8.0+November+01+2021.pdf (dostęp: 19.02.2022).

42. Bridgeman MB, Abazia DT. Medicinal Cannabis: History, Pharmacology, And Implications for the Acute Care Setting. P T. 2017;42(3):180-188.

43. European Monitoring Centre for Drugs and Drug Addiction Cannabis legislation in Europe: an overview. Publications Office of the European Union, Luxembourg. 2017. https://

publications.europa.eu/resource/cel ar/c0703c01-0d38-11e7-8a35-01aa75ed71a1.0001.03/

DOC_1 (dostęp: 10.09.2021).

44. Health Products Regulatory Agency. Cannabis for medical use. A scientific review. 20017, Ja-nuary 31, 2017. ht p://health.gov.ie/wp-content/uploads/2017/02/HPRA-Report-FINAL.pdf

3. Układ endokannabinoidowy i kannabinoidy –

Martyna Hordowicz, Fundacja Hospicjum Onkologiczne

im. św. Krzysztofa w Warszawie; Samodzielny Wojewódzki

Publiczny Zespół Psychiatrycznej Opieki Zdrowotnej

im. dr Barbary Borzym w Radomiu

Kannabinoidy, a w zasadzie fitokannabinoidy, wytwarzane są przez rośliny z rodziny konopiowatych (Cannabaceae Endl.), które stanowią jedyne źródło tych substancji

w naturze. Ich działanie na organizm nie byłoby jednak możliwe bez udziału złożo-

nego układu receptorów oraz innych składowych układu endokannabinoidowego.

Chociaż układ endokannabinoidowy pod względem ewolucyjnym jest bardzo

wiekowy, próżno szukać informacji o nim w większości podręczników medycznych.

Odkrycie głównej substancji aktywnej wywołującej znane efekty na nastrój,

percepcję czy ból dokonane zostało niedawno, zapewne już za życia niektórych

czytelników tej książki. Struktura delta-9-tetrahydrokannabinolu (THC), odpo-

wiedzialnego za większość znanych nam skutków zażywania konopi, została opi-

sana w 1964 r. przez Raphaela Mechoulama. Natomiast kannabidiol (CBD) oraz

kannabinol (CBN) zostały zidentyfikowane odpowiednio w 1963 r. i w latach 30.

XX w. [1]. Niemniej ich znaczenie, ze względu na brak działania psychoaktywnego,

zostało przyćmione przez badania nad THC oraz układem endokannabinoidowym,

wraz z odkryciem pierwszego receptora kannabinoidowego w 1988 r. i już cztery

lata później – drugiego receptora tego układu [2, 3].

Znaczenie ewolucyjne układu endokannabinoidowego

Słowo „kannabinoidy” uważane jest nieomal za synonimiczne z THC (a w ostat-

nich latach także CBD). Rzadko jednak wspomina się o ogromnej roli, jaką od-

grywa układ endokannabinoidowy (ECS, ang. endocannabinoid system) nie tylko

w rozwoju i funkcjonowaniu gatunku Homo sapiens, ale również wielu innych

39

organizmów. Za przykład można przyjąć receptor kannabinoidowy 1 (CB1).

Korzenie jego drzewa filogenetycznego obejmują nie tylko 65 różnych gatun-

ków ssaków, ale także inne rodziny kręgowców i bezkręgowców [4]. Z kolei

ryby z gatunku Fugu rubripes posiadają receptory analogiczne do spotykanych

u ssaków CB1 oraz receptorów kannabinoidowych 2 (CB2) [5].

W toku ewolucji geny kodujące receptory i przekaźniki ECS ulegały mu-

tacjom, wskutek czego zmieniały swoją funkcję, były zwielokrotniane, a także

usuwane z genomu. W ten sposób powstały również dwa najważniejsze receptory

kannabinoidowe człowieka, których sekwencje genetyczne pokrywają się w 47%

[6]. Niemniej jednak struktury układu endokannabinoidowego przetrwały do

dziś w organizmach diametralnie od siebie różnych. Wraz z nimi ewoluowały też

ich ligandy – endokannabinoidy [7]. I chyba właśnie fakt, iż układ ten przetrwał

setki tysięcy lat i nadal jest obecny w organizmach nam współczesnych, stanowi

największy dowód ogromnego znaczenia ewolucyjnego ECS.

Genetyka a kannabinoidy

W ostatnich latach coraz więcej mówi się o terapiach „szytych na miarę” w związku z występowaniem międzyosobniczej zmienności w zakresie wrażliwości na działanie leków i innych ksenobiotyków. Kannabinoidy nie są w tym względzie wyjąt-

kiem. Zróżnicowaną wrażliwość na działanie najbardziej znanego z nich – THC,

wykazano w badaniach na myszach. Wyniki wskazują, iż jego działanie przeciwbó-

lowe, wpływ na temperaturę ciała oraz układ motoryczny determinują m.in. płeć

oraz szereg pozostałych genów warunkujących wrażliwość na inne substancje,

w tym etanol, morfinę czy kokainę [8]. Odmiany tych zwierząt pozbawione recep-

tora CB1 wykazują znikomą wrażliwość na działanie THC. Natomiast gryzonie

pozbawione jednego z atypowych receptorów układu endokannabinoidowego,

GPR55 (receptor sprzężony z białkiem G 55, ang. G protein–coupled receptor 55),

mają zmienioną wrażliwość na THC oraz insulinę [9].

W badaniach dotyczących genomu ludzkiego zidentyfikowano liczne allele

genów, których występowanie wiąże się ze skłonnością do nadużywania konopi

oraz rozwojem uzależnień. W tej grupie znalazł się m.in. gen NCAM1 (ang. neu-

ral cell adhesion molecule 1) [10], kodujący jedno z białek należące do rodziny

immunoglobulin, czy gen CHRNA2 (ang. cholinergic receptor nicotinic alpha 2

subunit) kodujący podjednostkę alfa receptora nikotynowego [11]. Niestety do-

kładne mechanizmy, które za ich pośrednictwem wiodą do rozwoju uzależnienia,

w zdecydowanej większości nie zostały dobrze poznane [12]. Występowanie

zmienności genetycznej w zakresie układu endokannabinoidowego niesie więc

40

za sobą konsekwencje, które wybiegają poza kwestie związane z działaniem samych kannabinoidów. Jest to związane z fizjologiczną rolą, jaką ECS odgrywa

w procesach m.in. uczenia się czy rozwoju uzależnień poprzez modulację układu

nagrody. Zachodzi to bowiem pod wpływem również innych substancji niż

marihuana [12]. Istnieją hipotezy, iż to nie marihuana stanowi tzw. gateway

drug, a pewne warianty genetyczne (w tym opisane poniżej polimorfizmy

genów NCAM1 czy CHRNA2) silniej predysponują do rozwoju uzależnień

ogółem. Marihuana zyskała to miano z powodu bycia najczęściej zażywanym

nielegalnym narkotykiem w skali świata, stąd naturalne jest, iż wiele osób

zaczyna swoją przygodę ze środkami psychoaktywnymi właśnie od niej. Nie-

mniej weryfikacja tej hipotezy wymagałaby z pewnością dalszych badań; sama

teoria gateway drugs nie została do końca udowodniona [13]. Temat potencjału

uzależniającego kannabinoidów został szczegółowo omówiony w dalszej części

niniejszego opracowania, gdzie poświęcono mu odrębny rozdział.

ECS także podlega zmianom epigenetycznym w trakcie naszego życia.

Modulacja ECS zachodząca z udziałem czynników zewnętrznych prowadzi

do zmian w zakresie jego toniczności oraz przekaźnictwa, czyli wrażliwości

organizmu na działanie kannabinoidów. Czynnikami modyfikującymi mogą

być ekspozycja na stres, dieta czy zażywanie innych używek niż kannabinoidy.

Zmiany epigenetyczne dotyczą istotnych struktur ECS, w tym receptora CB1

oraz enzymu rozkładającego endokannabinoidy – FAAH (amidohydrolaza kwa-

sów tłuszczowych, ang. fatty acids amide hydrolase). Owe przemiany prawdopo-

dobnie biorą udział w patogenezie szeregu chorób, w tym choroby Alzheimera,

nowotworów układu nerwowego czy raka jelita grubego [14]. Przypuszczalnie

zmiany w ECS zachodzące w ciągu naszego życia pod wpływem diety mogą

prowadzić do nadmiernej akumulacji tłuszczów w adipocytach, zwiększonego

apetytu i zaburzeń gospodarki energetycznej organizmu, stanowiąc jeden z me-

chanizmów rozwoju otyłości [15]. Opisane powyżej zjawiska wymagają jednak

dalszych badań, które wyjaśniłyby, jaką rolę odgrywa ECS w patogenezie chorób.

Układ endokannabinoidowy

Układ endokannabinoidowy stanowi system składający się z receptorów, endogen-

nych przekaźników oraz enzymów biorących udział w ich degradacji i syntezie. Jego odkrycie nastąpiło stosunkowo niedawno; w 1988 r. William Anthony Devane opisał

pierwszy receptor kannabinoidowy (CB1), zidentyfikowany w mózgach gryzoni

i ludzi [16]. Ten sam autor już cztery lata później wyizolował pierwszy endogenny 41

przekaźnik ECS, arachidonyloetanoloamid (AEA); częściej jednak określany jest on mianem anandamidu [17]. Słowo to pochodzi od ānanda, które w sanskrycie

oznacza „szczęście” lub „przyjemność”. Odkrycie pierwszego endokannabinoidu

wytwarzanego w mózgu człowieka, chociaż w swojej strukturze chemicznej dia-

metralnie odmiennego od fitokannabinoidów wytwarzanych przez Cannabaceae,

nadało nowy kontekst splatającym się od wieków losom ludzkości oraz konopi

[2]. Dotychczas zidentyfikowano i dokładnie opisano dwa receptory kannabino-

idowe (CB1 oraz CB2) oraz kilka innych receptorów sprzężonych z tym układem

(m.in. GPR55, TRPV1 – nieselektywny kanał kationowy, zwany także receptorem

waniloidowym typu 1; ang. transient receptor potential cation channel subfamily

V member 1), oraz jego endogenne przekaźniki (tzw. endokannabinoidy) [18].

Układ endokannabinoidowy bierze udział w procesach związanych z roz-

wojem embrionalnym, dojrzewaniem układu nerwowego oraz jego modulacją

w wieku dorosłym. Do jego zadań należy również regulacja apetytu, wydatkowa-

nie energii, a także modulacja funkcji układu immunologicznego, rozrodczego,

emocji oraz nastroju i wielu innych [19, 20]. Ta wszechstronność fizjologicznych

ról układu endokannabinoidowego przekłada się również na jego znaczny udział

w procesach patofizjologicznych związanych z licznymi chorobami, w tym choro-

bami nowotworowymi, autoimmunologicznymi, infekcjami czy chorobami neuro-

degeneracyjnymi. Niemniej jest to wciąż podmiotem licznych badań naukowych.

Warto mieć na uwadze, iż wiele z tych procesów ECS reguluje w obu kierunkach.

Przykładowo pobudzenie receptora GPR55 przez endokannabinoidy zwiększa

aktywność osteolityczną komórek kości, podczas gdy aktywacja receptora CB2 ją

hamuje [21]. Z kolei agonista obu receptorów kannabinoidowych, THC, w małych

dawkach zmniejsza wydzielanie cytokin prozapalnych, a w większych stężeniach

daje skutki odwrotne. Role układu endokannabinoidowego opisano w Tabeli 1.

Tabela 1. Fizjologiczne działania i procesy regulowane przez układ endokannabinoidowy [18–25].

Układ

Działanie/rola

Układ nerwowy

• Rozwój układu nerwowego w życiu płodowym oraz jego

dojrzewanie.

• Modulacja funkcji poznawczych (w tym pamięci) oraz

uczenia się.

• Kontrola funkcji motorycznych.

• Regulacja gospodarki energetycznej organizmu (apetyt,

wydatkowanie energii).

• Regulacja układu nagrody i udział w powstawaniu uzależ-

nień.

• Normowanie rytmu dobowego, snu.

• Nocycepcja.

• Działanie neuroprotekcyjne.

• Regulacja funkcji bariery krew-mózg.

Układ sercowo-

• Działanie inotropowo-ujemne.

-naczyniowy

• Wazodylatacja.

• Działanie kardioprotekcyjne.

Układ rozrodczy

• Spermatogeneza.

• Funkcjonowanie oraz rozwój fizjologiczny łożyska.

• Implantacja zarodka i jego rozwój.

• Utrzymywanie ciąży i zapobieganie porodowi przedwcze-

snemu.

Układ odporno-

• Hematopoeza.

ściowy i krwiotwór- • Dojrzewanie limfocytów B.

czy

• Regulacja działania komórek efektorowych (np. neutrofili,

monocytów, makrofagów, mikrogleju).

• Wpływ na rozwój odporności nabytej (limfocyty T, komórki

NK, komórki dendrytyczne).

• Produkcja przeciwciał.

• Immunosupresja / rozwój tolerancji immunologicznej.

43

Układ pokarmowy

• Motoryka układu pokarmowego (działanie spazmoli-

tyczne).

• Procesy trawienne.

• Wydzielanie hormonów w układzie pokarmowym.

• Funkcjonowanie bariery jelitowej.

• Metabolizm wątrobowy lipidów.

• Regulacja procesów włóknienia w wątrobie.

Układ hormonalny

• Zapobieganie insulinooporności oraz zwiększenie tole-

rancji glukozy.

Układ mięśniowo-

• Regulacja napięcia mięśni szkieletowych.

-szkieletowy

• Wpływ na funkcję osteoblastów i osteoklastów oraz

osteogenezę i osteolizę.

Skóra

• Regulacja cyklu odnowy naskórka.

• Hamowanie procesów zapalnych.

Inne

• Wpływ na funkcjonowanie mitochondriów.

• Wytwarzanie energii w reakcjach oksydacji i fosforylacji.

Składowe układu endokannabinoidowego – receptory układu kan-

nabinoidowego

Receptor CB1

Receptor CB1 jest głównym receptorem układu endokannabinoidowego. Występuje

przede wszystkim w centralnym układzie nerwowym (CUN) [25]. Jego ligandami

są endogenne pochodne kwasu arachidonowego (AEA) oraz 2-arachidonyloglice-

rol (2-AG), a także fitokannabinoidy – m.in. THC [26, 27]. Szczególnie duża ilość CB1 spotykana jest w korze mózgowej, jądrach podstawnych, hipokampie oraz

istocie szarej, głównie w obrębie presynaptycznej okolicy aksonów [27]. Receptor

CB1 występuje również poza układem nerwowym, w tym w komórkach mięśnia

sercowego, wątrobie czy tkance tłuszczowej oraz skórze. Niewielka koncentracja

tych receptorów występuje także w komórkach mikrogleju oraz astrocytach [19].

44

Endokannabinoidy syntetyzowane są „na żądanie” w neuronach postsynaptycznych i stamtąd uwalniane do przestrzeni synaptycznej, gdzie łączą się z receptorem CB1 umiejscowionym w błonie presynaptycznej. Takie wsteczne przekaźnictwo

nerwowe działa hamująco na uwalnianie innych neurotransmiterów w mózgu;

pełni on zatem funkcję regulatorową [28].

Receptory CB1 odgrywają kluczową rolę zarówno w regulacji przekaźnictwa sy-

naptycznego, jak i nocycepcji. Ponadto biorą udział w regulacji nastroju; eksperymenty na myszach pozbawionych tego receptora wykazują, iż są to osobniki o lękowym feno-typie. Co jednak interesujące, agoniści CB1 wykazują dwufazowe działanie na nastrój, co prawdopodobnie wynika z ich miejsca działania; pobudzenie CB1 w różnych obszarach układu nerwowego może bowiem dawać przeciwstawne skutki [27]. Pobudzenie

receptora CB1 wiąże się również ze znanymi skutkami zażywania THC w postaci

zaburzeń pamięci i poczucia spowolnienia czasu, a w rzadkich przypadkach (ponieważ wymaga to znacznie wyższych dawek) halucynacji i stanów psychotycznych [26]. Z tego powodu wiele uwagi poświęcono badaniu polimorfizmów receptora CB1, usiłując

zidentyfikować polimorfizmy mogące mieć powiązania z rozwojem schizofrenii oraz

zróżnicowaną odpowiedzią na leczenie przeciwpsychotyczne. Jak dotąd nie udało się ich jednak określić [19].

Głównym ograniczeniem dla stosowania agonistów CB1 (do których zalicza

się THC) są ich działania psychoaktywne. Obecnie trwają prace nad syntetycz-

nymi modulatorami receptora CB1, które pozbawione byłyby owych niepożą-

danych skutków. Substancje o takich właściwościach zwykle mają charakter

odwrotnych agonistów lub neutralnych antagonistów [26]. Warto jednak nad-

mienić, iż niepożądane skutki z medycznego punktu widzenia towarzyszą nie

tylko stosowaniu THC i innych agonistów CB1, ale także stosowaniu egzogen-

nych, syntetycznych kannabinoidów będących jego antagonistami. Jedna z tych

substancji, rimonabant, doczekała się rejestracji przez Europejską Agencję Leków

w leczeniu otyłości. Lek został jednak wycofany w 2008 r. [29]. Pomimo obie-

cujących wyników w zakresie redukcji masy ciała w badaniu klinicznym, jego

stosowanie wiązało się z występowaniem depresji i zaburzeń lękowych, a w toku

obserwacji porejestracyjnej ujawniono kilkanaście przypadków skutecznych prób

samobójczych u osób stosujących ów lek [30]. Badanie CRESCENDO dotyczące

rimonabantu w prewencji zdarzeń sercowo-naczyniowych, w które włączono

blisko 20 tys. osób, również zostało przedwcześnie przerwane ze względu na

odnotowane w nim przypadki poważnych zaburzeń neuropsychiatrycznych,

które występowały u znacznego odsetka uczestników oraz istotnie częściej niż

w grupie placebo – odpowiednio u 3028 (32%) vs. 1989 (21%) oraz 232 (2,5%)

vs. 120 (1,3%) osób [31].

45

Receptor CB2

Receptor CB2, ponieważ jego sekwencja jest w niemal 50% identyczna z CB1, jest

przez niektórych uważany za jego odmianę. Część jego funkcji pokrywa się też

z siostrzanym receptorem [32]. Główną różnicę stanowi dystrybucja – podczas

gdy CB1 spotykany jest szczególnie w CUN, CB2 znajduje się przede wszystkim

(acz nie jedynie) w tkankach obwodowych. Jednym z jego głównych zadań jest

regulacja mechanizmów odporności wrodzonej oraz nabytej [24].

Receptor CB2 ulega ekspresji głównie na komórkach układu odpornościo-

wego, włączając w to mikroglej obecny w CUN. Jedną z jego ról jest wpływ na

chemotaksję komórek biorących udział w reakcji odpornościowej, w tym neu-

trofili, komórek żernych (np. makrofagów) oraz dendrytycznych [18]. Aktywacja

CB2 wiąże się głównie z działaniem przeciwzapalnym, poprzez supresję prozapal-

nej odpowiedzi Th1-zależnej i zwiększenie aktywności limfocytów Th2 [32]. Po-

dobnie jak receptor CB1, receptor CB2 moduluje uwalnianie neuroprzekaźników

oraz cytokin. Niemniej na podstawie dotąd przeprowadzonych badań uważa

się, iż immunosupresyjne działanie kannabinoidów jest głównie skutkiem ich

oddziaływania na receptor CB2 [24]. Z punktu widzenia farmakologicznego

jego funkcja immunomodulacyjna wydaje się bardzo obiecującym celem dla

nowych leków, szczególnie iż obecnie nie ma dowodów na to, że pobudzenie

receptora CB2 wiąże się z jakimikolwiek działaniami psychoaktywnymi [26].

Polimorfizmy genu kodującego CB2 były badane w kontekście licznych

chorób. Niektóre prace wiążą odmiany tego genu z częstszym występowaniem

osteoporozy pomenopauzalnej, zapalenia wątroby, ale również chorób z kom-

ponentą neurozapalną. Sugeruje się, iż niektóre polimorfizmy CB2 wiążą się

z występowaniem zaburzeń funkcjonowania mikrogleju i mogą przyczyniać się

do rozwoju choroby afektywnej dwubiegunowej oraz schizofrenii [32]. Zwięk-

szoną ilość CB2 zaobserwowano także w wycinkach błony maziowej pobranej od

zwierzęcych modeli reumatoidalnego zapalenia stawów. Pobudzenie receptora

w maziówce za pomocą syntetycznego kannabinoidu, JWH-015, skutkowało

hamowaniem kaskady zapalnej wywołanej przez interleukinę 1β (IL-1β). Badania

dotyczące chorób zapalnych jelit wskazują natomiast, iż podawanie antagonistów

CB2 takich jak AM630 może wręcz prowadzić do zaostrzenia objawów choro-

bowych [34]. Powyższe przykłady ukazują wielokierunkowe działanie receptora

CB2 w procesach immunologicznych, jednak jego wykorzystanie w lecznictwie

wymaga dalszych badań.

46

Inne receptory ECS

Badania nad wazodylatacyjnym działaniem anandamidu wykazały, że jest ono nie-

zależne od receptorów CB1 oraz CB2. Za wspomniane działanie okazał się odpowia-

dać odmienny od receptorów kannabinoidowych nieselektywny kanał kationowy

TRPV1 [35]. Z kolei metabolity anandamidu oddziałują również na receptor TRPV4.

Dalsze badania wykazały, że endokannabinoidy działają także na niektóre receptory sieroce (ang. orphan receptors). Uważa się, że udział tych receptorów w przekaźnictwie ECS jest przykładem ewolucji zbieżnej, w wyniku której receptor należący do innej rodziny dopasował się do istniejących już przekaźników [36].

Spośród receptorów, których rolę potwierdzono w procesach regulowanych przez

ECS, należy również wymienić receptor GPR55, dla którego CBD pełni rolę antago-

nisty. Za jego pośrednictwem wywołuje on działanie przeciwzapalne poprzez zmniej-

szenie wydzielania interleukiny 12 (IL-12) oraz czynnika martwicy nowotworów α

(ang. tumor necrosis factor alpha – TNF-α) [24]. Niemniej jego fizjologiczna rola jest jeszcze słabo poznana; myszy pozbawione tego receptora nie posiadają atypowego

fenotypu [37]. GRP55 wraz z GPR119 oraz GPR18 należy do tzw. atypowych recep-

torów układu kannabinoidowego. Wszystkie te receptory, podobnie jak CB1 i CB2,

są sprzężone z białkami G [38].

Kannabinoidy

Endokannabinoidy

Endokannabinoidami nazywamy te kannabinoidy, które wytwarzane są wewnątrz

organizmu. Zaliczamy do nich 2-AG oraz anandamid, czyli AEA. Ich odkrycie na-

stąpiło w niedługim czasie od opisania pierwszego receptora kannabinoidowego. Oba endokannabinoidy są pochodnymi kwasu arachidonowego; 2-AG należy do mono-acylgliceroli (MAG), a AEA – do N-acetyloamin (NAC). Syntetyzowane są „na żąda-

nie” – nie ulegają magazynowaniu [39]. Pomimo strukturalnego podobieństwa, szlaki ich syntezy i degradacji przebiegają w dużej mierze odmiennie, podobnie jak różne są ich fizjologiczne działania. Ponadto zidentyfikowano już wiele innych związków wykazujących aktywność w obrębie ECS, m.in. noladynę (eter 2-arachidonyloglicerol; 2-AGE) oraz wirodhaminę (O-arachidonyloetanoloamina) [40]. Przez wzgląd na ich

funkcję regulatorową obecnie trwają badania nad rolą endokannabnoidów w patoge-

nezie oraz leczeniu chorób CUN, w tym choroby Alzheimera, choroby Huntingtona,

a także innych jednostek chorobowych, które nie mają typowo neurodegeneracyjnego

charakteru – takich jak choroby autoimmunologiczne czy udary mózgu [28].

47

Główną rolą endokannabinoidów w CUN jest regulacja uwalniania przekaźników o działaniu hamującym (tj. kwasu γ-aminomasłowego – GABA)

oraz pobudzającym (glutaminianu). Różnią się jednak powinowactwem do

receptorów – AEA ma wysokie powinowactwo do obu receptorów układu en-

dokannabinoidowego i jest częściowym agonistą CB1, natomiast praktycznie

nie oddziałuje na receptor CB2. Z kolei 2-AG jest całkowitym agonistą obu

receptorów CB, wykazując do nich powinowactwo słabe do umiarkowanego

[41]. Po połączeniu z receptorem kannabinoidowym, endokannabinoidy ule-

gają rozkładowi w neuronach postsynaptycznych poprzez hydrolazę amidową

kwasów tłuszczowych (FAAH – dla AEA) lub lipazę monoacyloglicerolową

(MAGL, ang. monoacylglycerol lipase – dla 2-AG) [28]. Niemniej rola endokan-

nabinoidów nie ogranicza się jedynie do CUN czy interakcji z receptorami ECS.

AEA może działać niezależnie od receptorów ECS, zarówno jako bioaktywny

lipid w układzie nerwowym, jak i poprzez interakcję z lipidami błon komór-

kowych umożliwiającą jego transport do ich wnętrza – wewnątrzkomórkowo.

Potencjalnie może to tłumaczyć, w jaki sposób AEA reguluje wzrost i podziały

komórkowe oraz apoptozę [42].

Egzogenne (w tym syntetyczne) kannabinoidy i fitokannabinoidy

Egzogenne kannabinoidy produkowane przez Cannabis sativa (fitokannabinoidy)

należą do najbardziej znanych ligandów receptorów ECS. Rozwój badań nad

tym układem przekaźników doprowadził do odkrycia syntetycznych kannabi-

noidów. Istotne z punktu widzenia klinicysty jest odróżnienie syntetycznych

kannabinoidów od fitokannabinoidów, gdyż te pierwsze spotykane są w tzw.

dopalaczach (ang. designer drugs), nazywanych obecnie NSP (nowe substancje

psychoaktywne). Nierzadko dodawane są one do nielegalnej marihuany, stąd

ich nazwa spice, czyli „przyprawa”. O ile skutki zażywania syntetycznych kanna-

binoidów są podobne do THC, z uwzględnieniem euforii, uczucia odprężenia

oraz odhamowania, to profil ich bezpieczeństwa jest zupełnie odmienny [43].

Odnotowano także przypadki zgonów u osób sięgających po używki zawierające

te związki [44]. Dla kontrastu, przyjęcie śmiertelnej dawki THC (w wysokości

4 g dla osoby o wadze 70 kg) jest przez Światową Organizację Zdrowia (WHO,

ang. World Health Organization) uznane za niemożliwe, zarówno w przypadku

zażywania marihuany w formie palonej, jak i doustnej, ze względu na jego niską

biodostępność oraz efekt pierwszego przejścia w wątrobie [45, 46].

48

Delta-9-tetrahydrokannabinol (THC)

THC jest najbardziej znanym kannabinoidem. Występuje naturalnie w roślinie

Cannabis sativa, ale w medycynie wykorzystywany jest także THC pozyskiwany

na drodze syntezy chemicznej, znany pod nazwą dronabinol lub nabilon [46].

Większość THC w materiale roślinnym występuje w postaci jego prekursora,

THCA (kwasu tetrahydrokannabinolowego) i ulega przekształceniu w THC na

drodze dekarboksylacji, zachodzącej najefektywniej w temperaturze powyżej

180oC [47]. Z kolei degradacja THC, zachodząca m.in. pod wpływem dłuższego

przechowywania suszu i powietrza atmosferycznego, wiąże się z degradacją tego

związku do CBN (pozbawionego działań psychoaktywnych) oraz delta-8-THC

(o mniejszej aktywności psychoaktywnej od THC) [48].

Stosowanie THC w postaci materiału roślinnego w lecznictwie było jak dotąd

trudne ze względu na jego zróżnicowane stężenie, a co za tym idzie – problemy

z ustaleniem schematu dawkowania. Dopiero nowoczesne metody hodowli, po-

zwalające na stałą i ścisłą kontrolę parametrów środowiska, w jakim wzrasta C.

sativa (m.in. oświetlenia, nawożenia, nawodnienia, temperatury) umożliwiły

„wystandaryzowanie” rośliny – nie tylko pod kątem zawartości samych kanna-

binoidów, ale również towarzyszących im związków, takich jak terpenoidy [49].

Farmakokinetyka

THC słabo wchłania się po podaniu doustnym. Metody stosowane przez

użytkowników rekreacyjnych (np. ciastka, brownie) wiążą się z niską

biodostępnością na poziomie 4–12%. Najwyższe stężenie (C ) osiągane jest

max

po około 1–2 h, ale w przeprowadzonych eksperymentach niektórzy uczestnicy

doświadczali po podaniu jednej dawki kilkukrotnych gwałtownych wzrostów

i spadków stężenia THC we krwi. Z powodu nieprzewidywalnej farmakokinetyki

podawanie THC w produktach spożywczych nie jest zalecane we wskazaniach

medycznych [46, 50, 51].

W przypadku kapsułek z THC (dronabinol) biodostępność wynosi 10–20%. Ze

względu na lipofilną strukturę THC zwykle zawierają one jego zawiesinę w oleju,

co poprawia wchłanianie [51]. Ilość THC, która dociera do krążenia systemowego,

stanowi natomiast ok. 10% równoważnej dawki przyjętej drogą inhalacyjną. Niska

biodostępność po podaniu doustnym wynika z efektu pierwszego przejścia [52].

Z tego powodu doustne stosowanie THC jest problematyczne i mało efektywne.

Należy jednak nadmienić, że droga doustna cechuje się stosunkowo długim czasem

działania, bowiem czas półtrwania (t ) wynosi co najmniej cztery godziny [46].

1/2

49

Nieco odmiennym zagadnieniem jest stosowanie doustnie naparu z Cannabis sativa.

Ponieważ kannabinoidy są substancjami hydrofobowymi i słabo mieszają się z wodą,

sporządzenie naparu pozwala na uzyskanie mieszaniny nasyconej, o stałym stężeniu

THC. Nadmiar nierozpuszczonego kannabinoidu wytrąca się na jego powierzchni.

Ponieważ jednak temperatura wrzącej wody (ok. 100°C) jest niewystarczająca dla

efektywnej dekarboksylacji, w naparze dominują kannabinoidy w formie kwasów,

które mają odmienną aktywność od zdekarboksylowanych form [53].

THC najczęściej stosowany jest w formie inhalacyjnej – zarówno rekreacyjnie, jak

i w celach medycznych. Droga inhalacyjna cechuje się szybkim początkiem działania, stosunkowo krótkim czasem jego trwania i ma zdecydowaną przewagę nad drogą

doustną w przypadku m.in. wymiotów związanych z leczeniem przeciwnowotworo-

wym, gdyż nie wymaga połykania kapsułek czy tabletek, co jest problematyczne przy nasilonych dolegliwościach. Podczas inhalacji biodostępność THC wynosi przeciętnie 20–30%, ale zakres ten jest dużo szerszy (do 50% dla doświadczonych użytkowników

i 10–14% dla niedoświadczonych) [46, 54]. Po zastosowaniu pojedynczej dawki THC

jest on wykrywany w surowicy przez około dobę, ale u osób regularnie zażywających okres ten może się wydłużyć do blisko dwóch tygodni [55].

W przypadku medycznych zastosowań konopi zamiast palenia zalecane jest

waporyzowanie materiału roślinnego, polegające na „odparowaniu” kannabinoidów

w temperaturze niższej od temperatury spalania (ok. 160–220°C w porównaniu

z >600°C w akcie spalania) [55]. Poza dobrze znaną szkodliwością dymu takie stosowanie konopi wiąże się z utratą 30–50% ilości THC na skutek pirolizy, co znacząco wpływa na koszt terapii [46]. Należy jednak pamiętać, iż podgrzanie materiału roślinnego jest konieczne do konwersji niepsychoaktywnej postaci THC – kwasu THCA,

dominującego w roślinie – do aktywnego THC na drodze dekarboksylacji [55]. Kon-

wersji ulega około 50% THC zawartego w roślinie. Chociaż waporyzację uznaje się za substytut palenia, w jednym z badań stwierdzono, że waporyzacja suszu pozwala na

szybsze osiągnięcie maksymalnego stężenia THC niż palenie (30 min vs. 60 min), ale w kontekście całej sześciogodzinnej obserwacji ekspozycja na THC była zbliżona [56].

Po dostaniu się do krwiobiegu kannabinoidy podlegają szybkiej dystrybucji.

Niemniej proces ten może podlegać pewnym wahaniom w zależności od kompozycji

ciała, w szczególności – ilości tkanki tłuszczowej [46]. Przy przewlekłym stosowaniu kannabinoidy mogą się w niej kumulować i ulegać uwolnieniu w przypadku redukcji masy ciała. Dlatego kannabinoidy mogą być obecne we krwi nawet po dłuższej

abstynencji [54]. W badaniach autopsyjnych wykazano, że kannabinoidy mogą być

wykrywane w wątrobie, żółci czy tkance mózgowej nawet wtedy, gdy ich obecności

nie stwierdza się już w surowicy [56, 57]. W przypadku osób przyjmujących konopie 50

przewlekle, t THC może się wydłużyć nawet do 12,6 dni; dla porównania dla po-1/2

jedynczej dawki THC wynosi około 2 h [58].

Dane dotyczące farmakokinetyki THC po podaniu różnymi drogami podsu-

mowano w Tabeli 2.

Tabela 2. Farmakokinetyka THC [55].

Droga do-

Droga inhala- Droga przez-

Podanie miej-

ustna

cyjna

śluzówkowa

scowe na skórę

Biodostęp-

Do 12% dla

20–30%

Zbliżona do

Zmienna

ność

pokarmów i do

drogi inhalacyj- (wyższa dla for-

20% w przy-

nej

mulacji zawiera-

padku dronabi-

jących oleje)

nolu

Początek

60–180 min

5–10 min

15–45 min

Zmienny

działania

Czas trwania 6–8 godzin

2–4 godziny

6–8 godzin

Zmienny

efektów

Uwagi

Zmienna

Szybki po-

Łatwe dawko-

Trudności

biodostępność, czątek dzia-

wanie i bardziej w standaryzacji

trudności

łania (ważne

przewidywalne oraz dostęp-

w ustaleniu wła- w przypadku

skutki niż

ności (jedynie

ściwej dawki,

dolegliwości

w przypadku

w postaci leków

trudny do prze- bólowych,

drogi doustnej, robionych),

widzenia efekt wymiotów

ale wysoki koszt skąpa ilość da-

terapeutyczny związanych

leczenia

nych dotyczą-

z chemiote-

cych efektów

rapią), nie ma

stosowania

konieczności

połykania leku

(istotne przy

wymiotach)

CBD – kannabidiol; THC – tetrahydrokannabinol; t – okres półtrwania; T –

1/2

max

czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia.

51

Farmakodynamika

Pod względem farmakodynamicznym THC oddziałuje na ECS podobnie do anan-

damidu. Jest agonistą zarówno CB1, jak i CB2, ale tak jak AEA cechuje się słabym, a nawet niższym od niego powinowactwem do obu receptorów. Odróżnia go to

od syntetycznych kannabinoidów (m.in. HU-210, CP55940 i R-(+)-WIN55212),

które na ogół są silnymi agonistami o wysokim powinowactwie receptorów

kannabinoidowych. Ponadto w niektórych warunkach, np. w tkankach wykazu-

jących niską ekspresję receptorów kannabinoidowych lub gdy ekspresja ta uległa

zmniejszeniu w związku z toczącym się procesem chorobowym, THC może peł-

nić rolę ich antagonisty [59]. Z kolei skuteczność THC w bólu neuropatycznym

może wynikać z towarzyszącego mu wzrostu ekspresji receptorów CB1 oraz CB2

w strukturach układu nerwowego związanych z procesowaniem bólu [55, 59].

Większość efektów THC jest zależnych od receptora CB1, którego pobudzenie

skutkuje zmianami w uwalnianiu licznych neuroprzekaźników – w tym kwasu

γ-aminomasłowego (GABA), glutaminianu oraz dopaminy [60]. Od interakcji

THC z CB1 zależą więc zarówno działania psychoaktywne, tak pożądane przez

użytkowników rekreacyjnych, jak i niektóre działania terapeutyczne, m.in. wpływ

na odczuwanie bólu i temperatury.

Poza wpływem na receptory ECS badania in vitro wykazały, iż THC może ak-

tywować lub blokować również inne receptory w sposób zależny od stężenia. O ile

działanie agonistyczne na receptory CB1 i CB2 wymaga stężenia THC in vitro

<1 μM, to jego wpływ na receptory opioidowe μ oraz kanały sodowe i potasowe

zaznacza się dopiero przy stężeniach 1–10 μM. W teorii THC w dużych stężeniach

może być inhibitorem wielu enzymów (w tym izoenzymów cytochromu P450)

odpowiedzialnych za metabolizm innych ksenobiotyków i leków. Niemniej ba-

dania dotyczące leków zawierających THC wskazują, iż terapeutyczne dawki są

zbyt niskie, aby mogło to mieć znaczenie kliniczne [61].

Profil bezpieczeństwa

Najczęstszymi działaniami niepożądanymi THC (występującymi u >10% osób)

są senność, zaburzenia równowagi i zawroty głowy oraz dezorientacja. Działania

te występują istotnie częściej u osób leczonych THC niż placebo i są częstym

powodem rezygnacji z terapii [62]. W przypadku nabiximoli (Sativex®, spray do

jamy ustnej zawierający 2,7 mg THC oraz 2,5 mg CBD na dawkę) dodatkowym

problemem jest powstawanie dyskomfortu, a nawet owrzodzeń w miejscu apli-

kacji, ze względu na zawartość alkoholu w leku jako promotora przenikania [63].

52

Opisując profil bezpieczeństwa terapii z użyciem THC, należy zaznaczyć, iż odmienne będą skutki jednorazowego zastosowania THC i przewlekłego leczenia. Powtarzająca się ekspozycja na kannabinoidy powoduje zmiany adaptacyjne

ECS dotyczące wrażliwości i poziomu ekspresji jego receptorów. Prowadzi to

do rozwoju tolerancji na działania psychoaktywne THC, co z punktu widzenia

pacjenta jest zjawiskiem pożądanym, gdyż nie zmniejsza to skuteczności terapii

i nie wymaga zwiększania dawki. Dane z badań obserwacyjnych wskazują, iż

pacjenci leczeni kannabinoidami z powodu bólu przewlekłego, pomimo upływu

czasu, przyjmują dawki wynoszące zwykle do 1–2 g suszu i nawet w dłuższych

obserwacjach nie ulegają one zwiększeniu [64, 65].

Profil bezpieczeństwa suszu konopnego zawierającego THC w przewlekłym

leczeniu bólu (przez okres 12 miesięcy) oceniono w prospektywnym badaniu

kohortowym COMPASS, obejmującym 215 osób przyjmujących kannabinoidy

oraz 216 osób w grupie kontrolnej. Analiza wskazuje, że ryzyko wystąpienia co

najmniej jednego ciężkiego działania niepożądanego (SAE, ang. serious adverse

event) było porównywalne w obu grupach – OR (iloraz szans) SAE = 0,64; 95%

CI = 0,38–1,04. Jeden przypadek SAE w grupie przyjmującej konopie – napad

drgawkowy – oceniono jako prawdopodobnie związany z przyjmowanym lekiem.

Dalsza analiza wskazała natomiast, iż użytkownicy konopi częściej doświadczali

łagodnych i umiarkowanych działań niepożądanych niż grupa kontrolna; sko-

rygowany względny współczynnik występowania – IRR (ang. adjusted incidence

rate ratio) = 1,74, 95% CI = 1,42–2,14. Jednak po rocznym okresie obserwacji

jedynie w grupie pacjentów leczonych konopiami zaobserwowano istotne zmniej-

szenie dolegliwości bólowych, poprawę jakości życia oraz nastroju w porównaniu

z grupą kontrolną [64].

W niektórych populacjach pacjentów THC może być wykorzystywane jedynie

po dokładnej ocenie profilu korzyści i ryzyka. THC należy stosować z ostrożnością u osób z chorobami serca, ze względu na jego działanie sympatykomimetyczne,

a także u pacjentów przyjmujących leki o działaniu antycholinergicznym lub

sedatywnym. Dotyczy to przede wszystkim osób starszych, u których działania

niepożądane THC zwiększają ryzyko wystąpienia zaburzeń równowagi i upadków,

które mogą być przyczyną potencjalnie groźnych dla życia urazów [38].

Dawkowanie

Wykazano, iż dostępność THC podawanego inhalacyjnie różni się znacznie w za-

leżności nie tylko od stężenia THC w materiale roślinnym, ale również od techniki palenia (albo waporyzacji) [46]. Bezpieczne wydaje się więc założenie, iż skuteczna 53

dawka powinna być dobierana indywidualnie. Najczęściej stosuje się miareczkowanie, które (podobnie jak w przypadku opioidów) pozwala na dobranie odpowiedniej

do potrzeb pacjenta dawki. Jednocześnie w badaniach nad nabiximolami (tj. lekiem

Sativex®, będącym mieszaniną THC: CBD w stosunku bliskim 1:1) udowodniono,

że rozpoczynanie leczenia od małych dawek i powolne ich zwiększanie wiąże się ze

zdecydowanie lepszą tolerancją leczenia i mniej nasilonymi najczęstszymi działaniami niepożądanymi THC, takimi jak zawroty głowy i zaburzenia równowagi, senność oraz

suchość w jamie ustnej [55].

Leczenie z użyciem THC rozpoczyna się od małych dawek, zwykle między 1,25

a 2 mg. Nie zaleca się stosowania więcej niż 20–30 mg THC dziennie, ponieważ

prowadzi to do częstszego występowania działań niepożądanych, bez zwiększenia

skuteczności leczenia [55].

Kannabidiol (CBD)

Kannabidiol (CBD) jest najobficiej występującym w konopiach kannabinoidem

pozbawionym działań psychoaktywnych [56]. Powstaje na drodze dekarboksyla-

cji z prekursora – kwasu kannabidiolowego (CBDA). Według raportu Światowej

Organizacji Zdrowia jest substancją dobrze tolerowaną i cechującą się korzystnym

profilem bezpieczeństwa, a jak dotąd nie istnieją dowody świadczące o tym, by

czysty kannabidiol stanowił zagrożenie dla zdrowia publicznego lub miał potencjał

uzależniający [66]. Warto jednak podkreślić, iż dotyczy to produktów zawierających sam kannabidiol. Kontrole FDA wykazują, że wiele dostępnych na amerykańskim

rynku suplementów nie zawiera deklarowanej zawartości kannabinoidów. W nie-

których w miejscu CBD znaleziono THC w stężeniach przekraczających 15 mg/g

(dawkę wystarczającą do wywołania efektów psychoaktywnych) i inne kannabinoidy

[67]. W USA nawet 60% produktów dostępnych w punktach sprzedaży Cannabis

(tzw. dispensaries) nie zawiera ilości CBD zadeklarowanej na opakowaniu [68].

CBD, ze względu na brak działań psychoaktywnych, stosunkowo szybko zdo-

był zainteresowanie świata naukowego. Zwraca się coraz częściej uwagę nie tylko

na jego działanie przeciwpadaczkowe, ale i działanie przeciwlękowe. Uważa się,

iż konopie indyjskie (C. sativa s. indica) zawdzięczają swoje działanie sedatywne właśnie zwiększonemu stosunkowi CBD do THC [69]. Często bywa stosowany

jako dodatek do THC, ponieważ antagonizuje jego działania psychoaktywne, nie

wpływając negatywnie na jego skuteczność terapeutyczną; CBD poprawia zatem

indeks terapeutyczny THC [70].

54

Farmakokinetyka

Właściwości farmakokinetyczne CBD były badane głównie w połączeniu z THC

w przypadku drogi inhalacyjnej oraz w formie doustnej [73]. Dawki podawane w ba-

daniach klinicznych zawierały się w szerokim zakresie wartości – od 20 mg do 6 g. Po podaniu doustnym maksymalne stężenie CBD we krwi odnotowywano po trzech do

pięciu godzinach, a po podaniu podjęzykowym – po około dwóch godzinach. Stężenie

maksymalne jest zależne od dawki u zdrowych ochotników, ale u pacjentów stosują-

cych polipragmazję nie zauważono takiej liniowej zależności [70–73]. Tabela 3 przedstawia podsumowanie najważniejszych informacji dotyczących farmakokinetyki CBD.

Tabela 3. Właściwości farmakokinetyczne CBD [71–73].

Droga doustna

Droga inhalacyjna

Podanie na ślu-

zówki

Biodostęp-

≈13 – 19%

≈30%, zależnie od tech- Bardzo zróżnico-

ność

niki i doświadczenia

wana – ≈20 – 86%,

użytkownika

nawet trzykrotnie

większa w przy-

padku podawania

razem z posiłkiem

Okres

3 – 60 h (dawka

≈30 h

1,5 – 10 h

półtrwania jednorazowa)

(t )

2 – 5 dni (stosowa-

1/2

nie przewlekłe)

Czas do

90 – 120 min

≈3 – 30 min

1,6 – 4,2 h

osiągnięcia

maksymal-

nego stęże-

nia (T )

max

55

Uwagi

Słabe wchłania-

Dostępne badania

Badania dotyczą

nie w połączeniu

obejmują podawanie

niemal wyłącz-

z efektem pierw-

różnych dawek oso-

nie sprayu z THC

szego przejścia

bom zdrowym i oso-

z (Sativex®), stąd

w wątrobie skut-

bom uzależnionym od parametry dla sa-

kuje niską biodo-

marihuany. W niektó-

mego CBD mogą

stępnością CBD.

rych badaniach CBD

być inne.

było podawane łącznie

z THC.

CBD – kannabidiol; THC – tetrahydrokannabinol; t – okres półtrwania; T –

1/2

max

czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia.

Farmakodynamika

Większość działań związanych z receptorem CB1 jest prawdopodobnie skutkiem al-

losterycznej modulacji tego receptora przez CBD, a nie łączenia się z jego miejscem ortosterycznym [74]. Ze względu na wyższe powinowactwo do receptorów CB1 oraz

CB2, CBD w stężeniach rzędu mikromoli może wypierać innych agonistów (w tym

THC) z połączeń z receptorami [59, 75]. W badaniach in vitro wykazano, iż CBD

może być słabym agonistą CB1 o bardzo niskim potencjale działania, niemniej nie

zostało udowodnione, by miało to znaczenie kliniczne [75]. CBD jako odwrotny

agonista CB2 wykazuje działanie immunomodulujące oraz przeciwzapalne i hamuje

migrację makrofagów, neutrofili i komórek mikrogleju [76].

Ze względu na swoje relatywnie słabe powinowactwo do głównych receptorów

ECS, wiele badań poświęcono działaniom CBD wywoływanym na drodze innych

mechanizmów. Zidentyfikowano dotąd 65 receptorów, na które oddziałuje CBD,

w tym TRPV1 i TRPV2, receptory serotoninowe (5-HT ), receptory dla glicyny

1A

oraz kanały wapniowe [74]. Prawdopodobnie działanie niezależne od receptorów

CB1 oraz CB2 związane z 5-HT oraz kanałami TRPV1 determinuje jego działanie

1A

przeciwlękowe, poprzez wpływ na układ limbiczny w CUN [77].

Właściwości neuroprotekcyjne oraz antyoksydacyjne CBD prawdopodobnie

również są rezultatem mechanizmów CB1- oraz CB2-niezależnych. Niemniej

do tej pory opisano podstawy molekularne jego oddziaływania jedynie na re-

ceptory GPR55 [3]. CBD jest antagonistą GPR55, którego pobudzenie zwiększa

wewnątrzkomórkowe stężenie wapnia w komórkach nerwowych, prowadząc do

zwiększonej pobudliwości neuronalnej. Przeciwdziałanie temu zjawisku przez

56

CBD jest uznawane za główny mechanizm odpowiedzialny za jego właściwości przeciwdrgawkowe i przeciwpsychotyczne [77].

Długa lista receptorów wrażliwych na działanie CBD wiąże się z ryzykiem po-

tencjalnych interakcji farmakodynamicznych z innymi lekami, w tym przeciwde-

presyjnymi (amitryptylina, escitalopram), przeciwparkinsonowskimi (dopamina),

przeciwlękowymi (buspiron) oraz przeciwpsychotycznymi (arypiprazol, kwetiapina

i inne) [56, 77]. Interakcje CBD zostaną omówione w odrębnym rozdziale (patrz:

Rozdział 3).

Profil bezpieczeństwa

CBD jest obecnie szeroko dostępny w postaci suplementów diety, suszu, a nawet jako dodatek w kosmetykach, co może sprawiać mylne wrażenie, iż jest on pozbawiony

istotnych działań niepożądanych. CBD to jednak substancja wchodząca w liczne interakcje kliniczne, a ponadto cechująca się charakterystycznymi dla siebie działaniami niepożądanymi, które podsumowano w Tabeli 4.

Tabela 4. Działania niepożądane CBD w badaniach klinicznych Epidiolex w zależności od dawki [38].

Działanie niepożą-

Częstość występo- Częstość występo- Częstość

dane

wania u pacjentów wania u pacjentów wystę-

przyjmujących

przyjmujących

powania

10 mg/kg

20 mg/kg

w grupie

placebo

Senność, uczucie

zmęczenia, nadmierna

41%

51%

15%

sedacja

Zaburzenia snu i bez-

senność

11%

5%

4%

Zmniejszenie apetytu

16%

22%

5%

Biegunka

9%

22%

9%

57

Utrata masy ciała

3%

5%

1%

Zwiększenie aktywno-

ści enzymów wątrobo-

8%

16%

3%

wych

Zakażenia, w tym:

41%

40%

31%

zapalenie płuc,

8%

5%

1%

zakażenia wirusowe

7%

11%

6%

Zaburzenia hema-

tologiczne (głównie

30%

13%

w postaci anemii)

Rezygnacja z badania

2,7%

11,8%

1,3%

W badaniach klinicznych leku Epidiolex, zawierającego zawiesinę CBD w oleju

sezamowym, najczęściej odnotowywano senność, zmęczenie, nadmierną sedację.

W badaniach klinicznych działania niepożądane CBD były częstym powodem

rezygnacji z dalszego w nich udziału; przy dawce 10 mg/kg zrezygnowało 2,7%

(OR w porównaniu z placebo – 1,45; 95% CI: 0,28–7,41; p = 0,657), a wśród

pacjentów przyjmujących 20 mg/kg – 11,8% (OR w porównaniu z placebo 4,20;

95% CI: 1,82–9,68; p = 0,001). Jedynie 1,3% uczestników w grupie placebo za-

decydowało o wcześniejszym wycofaniu się z badania [3, 71]. Zaburzenia snu

występowały z częstością odwrotnie zależną od dawki (odpowiednio u 11%

przy dawce 10 mg/kg i 5% pacjentów przy dawce 20 mg/kg). Wspomniane

działania niepożądane mogą mieć większe nasilenie u pacjentów przyjmujących

równocześnie leki działające uspokajająco, w tym niektóre leki przeciwdepre-

syjne, przeciwpadaczkowe czy przeciwhistaminowe. Nasilenie ich działania

sedatywnego może być potencjalnie niebezpieczne dla kierowców oraz osób

pracujących z urządzeniami mechanicznymi [38]. Na uwagę zasługuje także

zwiększone ryzyko infekcji o ok. 10% w porównaniu z placebo, co może być

związane z wpływem CBD na układ odpornościowy, w szczególności tłumienie

odpowiedzi zależnej od limfocytów T [78].

W badaniach klinicznych odnotowywano także zwiększenie aktywności enzy-

mów wątrobowych w surowicy osób zażywających CBD [3, 71]. U około 8% pacjen-

tów przyjmujących CBD w dawce 10 mg/kg i 16% w przypadku dawki 20 mg/kg

58

dochodziło do wzrostu poziomu aminotransferaz [71]. Była to jedna z głównych przyczyn rezygnacji z dalszego udziału w badaniach. Według jednej z hipotez, za

potencjalną hepatotoksyczność CBD odpowiada jeden z jego metabolitów, 7-kar-

boksykannabidiol (7-COOH-CBD), który przypomina strukturą metabolit kwasu

walproinowego, odznaczający się znaczącą toksycznością [79]. Przewlekłe podawanie CBD prowadzi także do indukcji enzymów cytochromu P450, m.in. CYP3A i CYP2C,

co potencjalnie może prowadzić do istotnych interakcji z innymi lekami [75]. U pacjentów leczonych z powodu epilepsji odnotowywano istotne klinicznie interakcje

z lekami przeciwdrgawkowymi, m.in. z klobazamem. Podobnie jak natężenie działań

niepożądanych CBD, wpływ na stężenie leków, z którymi CBD wchodzi w interak-

cje farmakokinetyczne, jest zależny od dawki i ma charakter liniowy [71]. Dlatego w trakcie leczenia zalecane jest monitorowanie poziomu enzymów wątrobowych

oraz, u pacjentów z epilepsją, również stężenia innych leków przeciwdrgawkowych

we krwi – w szczególności klobazamu i jego metabolitów.

Częstymi działaniami niepożądanymi CBD są dolegliwości ze strony

przewodu pokarmowego (biegunka, wymioty) i utrata apetytu. W badaniach

na ryjówkach, u których prowokowano farmakologicznie wymioty cisplatyną

oraz litem, wykazano, iż małe dawki CBD miały efekt antyemetyczny, natomiast

wyższe – potęgowały wymioty. Istnieje hipoteza, iż działania niepożądane ze

strony układu pokarmowego są skutkiem kumulacji CBD w tkance tłuszczowej

(w związku z jego lipofilnością). Akumulacja CBD (a nie THC) jest według tej

hipotezy przyczyną rzadkiego zespołu silnych wymiotów związanych z przyj-

mowaniem konopi (CHS, ang. cannabis hyperemesis syndrome) [58].

Ze względu na powszechną dostępność i brak działań psychoaktywnych, CBD,

w odróżnieniu od THC, jest postrzegany jako bardzo bezpieczny. Pacjenci często

sięgają po zawierające go suplementy; zwykle są przekonani o braku szkodli-

wości dla organizmu, ze względu na zapewnienia producentów o „naturalnym”

pochodzeniu kannabidiolu [38]. Z uwagi na liczne potencjalne interakcje CBD,

należy poinformować pacjentów o zagrożeniach, które mogą wynikać z nasilenia

działania toksycznego lub obniżenia skuteczności leków przyjmowanych razem

z CBD. W szczególności dotyczy to osób starszych, przyjmujących leki o udoku-

mentowanych, klinicznie istotnych interakcjach z lekami przeciwkrzepliwymi

(warfaryna), immunosupresyjnymi (takrolimus) czy przeciwpadaczkowymi

(klobazam).

59

Dawkowanie

Dawka terapeutyczna CBD zależy od wskazania i może być bardzo zróżnicowana:

do 30 mg stosowano go jako koanalgetyk celem zmniejszenia dawki przyjmo-

wanych opioidów, w dawce do 120 mg u pacjentów z bólem neuropatycznym

[80, 81], 300 mg u pacjentów w okresie okołotransplantacyjnym w badaniach

nad chorobą przeszczep przeciw gospodarzowi [82]. Dawka 400–600 mg była

stosowana u pacjentów z fobią społeczną i uogólnionym zaburzeniem lękowym.

Wyższe dawki (nawet 1 g) stosowano u pacjentów ze schizofrenią [74].

W przypadku padaczki lekoopornej zalecana dawka CBD wynosi od

10 mg/kg; może być stopniowo zwiększana do 20 mg/kg [38] i powinna być

dostosowana u pacjentów z uszkodzeniem wątroby lub przyjmujących leki

hepatotoksyczne (w tym przeciwpadaczkowe). W klasach Childa-Pugha: A do

2,5–10 mg/kg, B – do 1,25–5 mg/kg, a w przypadku ciężkiego uszkodzenia wą-

troby (Child-Pugh C) – 0,5–2mg/kg [38].

W Tabeli 5. podsumowano i przedstawiono porównanie właściwości farmako-

dynamicznych THC i CBD. Należy jednak zaznaczyć, iż niektóre z działań kan-

nabinoidów wykazane były wyłącznie in vitro oraz na modelach zwierzęcych

i nie stanowiły dotąd przedmiotu badań u ludzi, lub dane pochodzące z badań

klinicznych są ograniczone. Istotny jest również fakt, iż niektóre z tych działań były wywoływane podczas podawania kannabinoidów zwierzętom np. bezpośrednio do jamy otrzewnowej czy układu komorowego mózgu, co byłoby pro-

blematyczne w rutynowej praktyce klinicznej. Ciężko zatem wyniki tych badań

ekstrapolować na człowieka.

60

Tabela 5. Właściwości farmakodynamiczne oraz skutki działania tetrahydrokannabinolu (THC) oraz kannabidiolu (CBD) [58, 75, 83–91].

Tetrahydrokannabinol

Kannabidiol (CBD)

(THC)

Wpływ na re-

• Częściowy agonista

• Słaby odwrotny agonista

ceptory ECS

receptorów CB1 oraz CB2

receptora CB1.

o niskim powinowactwie.

• Odwrotny agonista CB2.

• Zależnie od stężenia może • Może pełnić rolę antagonisty

także blokować receptory

względem innych agonistów

kannabinoidowe, unie-

receptorów kannabinoido-

możliwiając przyłączanie

wych, w tym THC, ze względu

się do nich (i działanie)

na wyższe od niego powino-

endokannabinoidów.

wactwo do receptorów CB.

Wpływ na re-

• Antagonista receptorów

• Antagonista receptora GPR55

ceptory niena-

serotoninowych 5-HT .

i kanału kationowego TRPM8

3A

leżące do ECS

• Aktywacja receptorów

oraz TRPV4.

i inne procesy

glicynowych.

• Zmniejszenie wrażliwości

na poziomie

• Zwiększenie lub zmniej-

kanałów kationowych (TRPV1

komórkowym

szenie stężenia wapnia

i TRPV3) na pobudzenie przez

wewnątrzkomórkowego.

innych agonistów.

• Aktywacja receptora

• Hamowanie komórkowego

PPARγ oraz GPR18.

wychwytu adenozyny oraz

wapnia.

• Aktywacja receptora serotoni-

nowego 5-HT oraz 5-HT .

1A

3A

• Powtarzane dawki mogą

prowadzić do indukcji recep-

torów cytochromu P450 (m.in.

CYP3A, CYP2B10 oraz CYP2C).

61

Wpływ na

• Euforia/dysforia, zabu-

• Działanie przeciwzapalne

procesy

rzenia poczucia czasu,

i immunomodulujące.

fizjologiczne,

uczucie odprężenia.

• Indukcja enzymów wątrobo-

behawioralne

• Działanie sedatywne

wych.

i inne (badania

i nasenne.

• Działanie przeciwwymiotne

in vivo oraz in

• Zaburzenie procesów

i przeciw nudnościom związa-

vitro)

uczenia się oraz koncen-

nym z podaniem m.in. cispla-

tracji.

tyny.

• Rozwój tolerancji wzglę-

• Działanie neuroprotekcyjne

dem działań psychoak-

oraz przeciwpadaczkowe.

tywnych (stosowanie

• Działanie anksjolityczne.

przewlekłe).

• Antynocycepcja.

• Ośrodkowe działanie

• Działanie inotropowo ujemne

przeciwwymiotne.

na mięsień sercowy oraz

• Hipotermia.

zmniejszenie ciśnienia tętni-

• Zwiększanie impulsywno-

czego w warunkach streso-

ści, odhamowanie.

wych.

• Zaburzenia równowagi.

• Działanie inotropowo do-

datnie na mięsień sercowy.

• Obniżenie ciśnienia tętni-

czego.

• Działanie przeciwbólowe.

• Zmniejszenie spastycz-

ności.

• Działanie przeciwświą-

dowe.

• Dwufazowy wpływ na

męskie hormony płciowe

(zwiększenie/zmniejszenie

poziomu testosteronu).

• Mała masa urodzeniowa

i większe ryzyko porodu

przedwczesnego u kobiet

ciężarnych.

5-HT – receptor serotoninowy 1A; 5-HT – receptor serotoninowy 3A; CB1 – re-

1A

3A

ceptor kannabinoidowy 1; CB2 – receptor kannabinoidowy 2; CBD – kannabidiol;

62

CYP450 – cytochrom P450; ECS – układ endokannabinoidowy; GPR18 – receptor sprzężony z białkiem G dla N-arachidonyloglicyny; GPR55 – receptor sprzężony

z białkiem G 55; PPARγ – receptor aktywowany przez proliferoatory peroksyso-

mów gamma; THC – tetrahydrokannabinol; TRPM8 – kanał kationowy, receptory

przejściowego potencjału z podrodziny M (receptor 1 zimna i mentolu); TRPV4 – 4

receptor przejściowego potencjału z rodziny V

Inne fitokannabinoidy

Opis wybranych kannabinoidów przedstawiono w Tabeli 6. [75, 92]. Ze względu na

brak dobrej jakości danych z badań klinicznych nie znajdują one obecnie szerokiego zastosowania w medycynie. Większość dostępnych danych pochodzi z badań in

vitro lub zwierzęcych modeli chorób. Rośnie jednak popularność suplementów

diety, które zawierają pozostałe fitokannabinoidy. Niska zawartość pomniejszych

kannabinoidów w materiale roślinnym przekłada się na wysokie ceny tych produk-

tów, a jednocześnie brak dotąd dowodów naukowych na ich skuteczność w postu-

lowanych wskazaniach [93].

Tabela 6. Inne fitokannabinoidy [75, 92].

Fitokan- Opis

Potencjalne działania

Interakcje z recep-

nabinoid

(w tym terapeutyczne)

torami i kanałami

Kannabi- • Powstaje w su-

• Przeciwbólowe i prze-

• Słabszy od THC

nol (CBN)

szu wskutek de-

ciwzapalne (m.in. w choro-

agonista CB1

gradacji THC.

bach dróg oddechowych).

oraz CB2.

• In vitro jest

• Zmniejszanie ciśnienia

• Ma większe

inhibitorem

wewnątrzgałkowego

powinowactwo

CYP1A1,

w połączeniu z THC.

do CB2 niż CB1.

CYP1A2 oraz

• Stymulacja apetytu.

CYP1B1 już

• Działanie przeciwbakte-

w stężeniach

ryjne przeciw S. aureus.

rzędu <1 μM.

• Działanie nasenne (poten-

cjalnie).

63

Kanna-

• Jest czwartym

• Przeciwzapalne i przeciw- • Częściowy

bichro-

najczęściej

obrzękowe, m.in. w cho-

agonista CB2

men

występującym

robach zapalnych układu

i prawdopodob-

(CBC)

fitokannabino-

pokarmowego.

nie CB1.

idem.

• Neuroprotekcyjne.

• Jego działa-

• Zwiększa

• Prawdopodobnie zwięk-

nia polegają

siłę działania

sza działanie przeciwno-

głównie na

AEA, hamując

wotworowe AEA (m.in.

interakcji z róż-

jego wychwyt

w raku piersi i okrężnicy).

nymi kanałami

zwrotny.

• Działanie przeciwbólowe

przejściowego

zależne od CB1 oraz TRP.

potencjału

(TRP).

Kanna-

• Prekursor CBD

• Działanie przeciwzapalne. • Słaby, czę-

bigerol

oraz THC.

• Podwyższenie progu bólu

ściowy agonista

(CBG)

• Uważany za

(w przypadku jego obwo-

CB1 oraz CB2.

niepsychoak-

dowego charakteru).

• Pobudza recep-

tywny fito-

• Istnieją anegdotyczne do-

tory nienale-

kannabinoid

wody na jego korzystne

żące do ECS,

pomimo jego

działanie w łagodzeniu

m.in. serotoni-

agonistycznego

objawów chorób zapal-

nowe, α -adre-

2

działania na

nych jelit (m.in. choroby

nergiczne oraz

CB1.

Leśniowskiego-Crohna,

kanały TRP.

wrzodziejącego zapalenia • Antagonista

jelita grubego).

receptorów

• Potencjalne działanie

5-HT .

1A

neuroprotekcyjne w cho-

robach Alzheimera oraz

Huntingtona.

• Zwiększenie apetytu oraz

poboru kalorii.

64

Kwas

• Ulega prze-

• Działanie przeciwzapalne • Wykazuje powi-

kannabi-

mianie w CBD

oraz zmniejszenie hiper-

nowactwo do

diolowy

podczas dekar-

algezji (w sposób zależny

CB1 oraz CB2.

(CBDA)

boksylacji.

od dawki).

• Ponadto działa

• Działa synergistycznie

poprzez GPR55

z THC.

oraz liczne ka-

• W małych dawkach – dzia-

nały TRP (m.in.

łanie przeciwwymiotne.

TRPA1, TRPV1,

• Działanie przeciwdrgaw-

TRPM8), ale do-

kowe.

piero w wyso-

kich stężeniach.

• Podobnie jak

CBD powoduje

aktywację

receptorów se-

rotoninowych.

Kwas

• Występuje

• Potencjalnie działanie

kannabi-

głównie w mło-

kardioprotekcyjne i prze-

gerolowy

dych roślinach;

ciwcukrzycowe, chroniące

(CBGA)

wraz z ich

przed powikłaniami.

dojrzewaniem

ulega przemia-

nom do CBG.

65

Kwas te-

• Ma ponad

• Potencjalne działanie

trahydro-

stukrotnie

przeciwzapalne oraz neu-

kannabi-

mniejsze powi-

roprotekcyjne.

nolowy

nowactwo do

• Opisano przypadki

(THCA)

receptorów CB1

dotyczące jego działania

i CB2 niż THC.

przeciwdrgawkowego,

skutecznego w połącze-

niu z klasycznymi lekami

przeciwepileptycznymi

oraz Cannabis.

Kannabi- • W dużych daw- • Wyniki badań na zwie-

diwarin

kach pobudza

rzętach wskazują na jego

(CBDV)

receptory CB1

potencjalne zastosowanie

oraz CB2; działa

w łagodzeniu objawów

głównie po-

autyzmu, dystrofii mię-

przez TRPV1-4,

śniowej Duchenne’a oraz

TRPA1 oraz

nudności i wymiotów.

GPR55.

• Niektóre badania sugerują

• Prawdopodob-

działanie synergistyczne

nie ma zbliżony

z klasycznymi lekami

profil farmako-

przeciwdrgawkowymi

dynamiczny do

(fenobarbital, kwas wal-

THC.

proinowy). W badaniu kli-

• Strukturalnie

nicznym zaobserwowano

przypomina

jednak podobne zmniej-

CBD.

szenie liczby napadów

drgawkowych w grupie

CBDV i placebo (odpo-

wiednio o 41% i 38%).

Tetra-

• Powstaje

• Prawdopodobnie wyka-

• Częściowy ago-

hydro-

z THCA poprzez

zuje działanie przeciwza-

nista receptora

kanna-

syntazę THCA

palne, przeciwbólowe

CB2 i inhibitor

biwarin

oraz dekarbok-

oraz neuroprotekcyjne.

CB1.

(THCV)

sylację.

Dane z badań są jednak

sprzeczne i ograniczone.

66

CB1 – receptor kannabinoidowy 1, CB2 – receptor kannabinoidowy 2, CYP – enzymy należące do cytochromu P450, CBD – kannabidiol, ECS – układ endokanna-

binoidowy, THC – delta-9-tetrahydrokannabinol, TRPV – receptor przejściowego

potencjału / receptor wanilloidowy, TRPA1 – receptor ankirynowy 1

Wykaz skrótów

2-AG – 2-arachidonyloglicerol

2-AGE – eter 2-arachidonyloglicerol

7-COOH-CBD – 7-karboksykannabidiol

AEA – anandamid; arachidonyloetanoloamid

CB1 – receptor kannabinoidowy 1

CB2 – receptor kannabinoidowy 2

CBD – kannabidiol

CBDA – kwas kannabidiolowy

CBN – kannabinol

CHRNA2 – ang. cholinergic receptor nicotinic alpha 2 subunit

CUN – centralny układ nerwowy

ECS – układ endokannabinoidowy (ang. endocannabinoid system)

FAAH – amidohydrolaza kwasów tłuszczowych (ang. fatty acids amide hydrolase)

GABA – kwas γ-aminomasłowy

GPR55 – receptor sprzężony z białkiem G 55 (ang. G protein-coupled receptor 55)

IL-12 – interleukina 12

IL-1β – interleukina 1β

IRR – względny współczynnik występowania; ang. adjusted incidence rate ratio

MAG – monoacylglicerol

MAGL – lipaza monoacyloglicerolowa; ang. monoacylgliceryl lipase

NAC – N-acetyloamina

NCAM1 – ang. neural cell adhesion molecule 1

PPARγ – receptor aktywowany przez proliferoatory peroksysomów gamma

t – czas półtrwania

1/2

THC – delta-9-tetrahydrokannabinol

THCA – kwas tetrahydrokannabinolowy

TNF-α – czynnik martwicy nowotworów α; ang. tumor necrosis factor alpha

TRPA1 – receptor ankirynowy typu 1; ang. transient receptor potential cation channel subfamily A member 1

TRPV1 – receptor waniloidowy typu 1; ang. transient receptor potential cation

channel subfamily V member 1

TRPV4 – receptor waniloidowy typu 4; ang. transient receptor potential cation

channel subfamily V member 4

Piśmiennictwo

1. Pertwee RG. Cannabinoid pharmacology: the first 66 years. Br J Pharmacol. 2006;147

Suppl 1(Suppl 1):S163-S171. doi:10.1038/sj.bjp.0706406.

2. Crocq MA. History of cannabis and the endocannabinoid system. Dialogues Clin

Neurosci. 2020 Sep;22(3):223-228. doi: 10.31887/DCNS.2020.22.3/mcrocq. PMID:

33162765; PMCID: PMC7605027.

3. Huestis MA, Solimini R, Pichini S, Pacifici R, Carlier J, Busardò FP. Cannabidiol Adverse Effects and Toxicity. Curr Neuropharmacol. 2019;17(10):974-989. doi: 10.2174/

1570159X17666190603171901. PMID: 31161980; PMCID: PMC7052834.

4. McPartland JM, Matias I, Di Marzo V, Glass M. Evolutionary origins of the endocannabinoid system. Gene. 2006 Mar 29;370:64-74. doi: 10.1016/j.gene.2005.11.004. Epub 2006 Jan 23. PMID: 16434153.

5. Elphick MR. Evolution of cannabinoid receptors in vertebrates: identification of a CB(2) gene in the puffer fish Fugu rubripes. Biol Bul . 2002 Apr;202(2):104-7. doi: 10.2307/1543648. PMID: 11971807.

6. Elphick MR, Satou Y, Satoh N. The invertebrate ancestry of endocannabinoid signalling: an orthologue of vertebrate cannabinoid receptors in the urochordate Ciona intestinalis.

Gene. 2003, 302, 95–101.

7. Park Y, Kim YJ, Adams ME. Identification of G protein-coupled receptors for Dro-sophila PRXamide peptides, CCAP, corazonin, and AKH supports a theory of ligand–

receptor coevolution. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 2002, 99, 11423–11428.

8. Parks C, Rogers CM, Prins P, i wsp. Genetic Modulation of Initial Sensitivity to Δ-9- Tetrahydrocannabinol (THC) Among the BXD Family of Mice. Front Genet.

2021;12:659012. Published 2021 Jul 23. doi:10.3389/fgene.2021.659012.

9. Wargent ET, Kepczynska M, Zaibi MS, Hislop DC, Arch JRS, Stocker CJ. High fat-fed GPR55 null mice display impaired glucose tolerance without concomitant changes in energy balance or insulin sensitivity but are less responsive to the effects of the cannabinoids rimonabant or Δ(9)-tetrahydrocannabivarin on weight gain. PeerJ. 2020

Aug 24;8:e9811. doi: 10.7717/peerj.9811. PMID: 32904155; PMCID: PMC7451014.

10. Genecards. The Human gene database . NCAM1 Gene – Neural Cell Adhesion

Molecule 1 https://www.genecards.org/cgi-bin/carddisp.pl?gene=NCAM1 (dostęp:

4.03.2022).

11. Genecards. The Human gene database. CHRNA2 Gene – Cholinergic Recep-

tor Nicotinic Alpha 2 Subunit. https://www.genecards.org/cgi-bin/carddisp.pl?-

gene=CHRNA2 (dostęp: 4.03.2022).

12. Parks C, Rogers CM, Prins P, Williams RW, Chen H, Jones BC, Moore BM 2nd, Mulligan MK. Genetic Modulation of Initial Sensitivity to Δ9-Tetrahydrocannabinol (THC) 69

Among the BXD Family of Mice. Front Genet. 2021 Jul 23;12:659012. doi: 10.3389/

fgene.2021.659012. PMID: 34367237; PMCID: PMC8343140.

13. Degenhardt L, Dierker L, Chiu WT, i wsp. Evaluating the drug use “gateway” theory using cross-national data: consistency and associations of the order of initiation of drug use among participants in the WHO World Mental Health Surveys. Drug Alcohol

Depend. 2010;108(1-2):84-97.

14. Meccariello R, Santoro A, D’Angelo S, i wsp. The Epigenetics of the Endocannabinoid System. Int J Mol Sci. 2020;21(3):1113. Published 2020 Feb 7. doi:10.3390/ijms21031113.

15. Schulz P, Hryhorowicz S, Rychter AM, i wsp. What Role Does the Endocannabinoid System Play in the Pathogenesis of Obesity? Nutrients. 2021;13(2):373. Published

2021 Jan 26.

16. Devane WA, Dysarz FA, Johnson MR, Melvin LS, Howlett AC. Determination and char-acterization of a cannabinoid receptor in rat brain. Mol Pharmacol. 1988;34:605-613.

17. Devane WA, Hanus L, Breuer A, i wsp. Isolation and structure of a brain constituent that binds to the cannabinoid receptor. Science. 1992;258(5090):1946-1949.

18. Almogi-Hazan O, Or R. Cannabis, the Endocannabinoid System and Immunity-the

Journey from the Bedside to the Bench and Back. Int J Mol Sci. 2020 Jun 23;21(12):4448.

19. Lu HC, Mackie K. Review of the Endocannabinoid System. Biol Psychiatry Cogn

Neurosci Neuroimaging. 2021 Jun;6(6):607-615.

20. Ezechukwu HC, Diya CA, Shrestha N, Hryciw DH. Role for endocannabinoids in early pregnancy: recent advances and the effects of cannabis use. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2020 Sep 1;319(3):E557-E561.

21. Xin Y, Tang A, Pan S, Zhang J. Components of the Endocannabinoid System and

Effects of Cannabinoids Against Bone Diseases: A Mini-Review. Front Pharmacol.

2022 Jan 19;12:793750.

22. Rabino M, Mallia S, Castiglioni E, Rovina D, Pompilio G, Gowran A. The Endocannabinoid System and Cannabidiol: Past, Present, and Prospective for Cardiovascular Diseases. Pharmaceuticals (Basel). 2021 Sep 17;14(9):936.

23. Bazwinsky-Wutschke I, Zipprich A, Dehghani F. Endocannabinoid System in Hepatic Glucose Metabolism, Fatty Liver Disease, and Cirrhosis. Int J Mol Sci. 2019 May

22;20(10):2516.

24. Lowe H, Toyang N, Steele B, Bryant J, Ngwa W. The Endocannabinoid System:

A Potential Target for the Treatment of Various Diseases. Int J Mol Sci. 2021 Aug 31;22(17):9472.

25. Osafo N, Yeboah OK, Antwi AO. Endocannabinoid system and its modulation of

brain, gut, joint and skin inflammation. Mol Biol Rep. 2021 Apr;48(4):3665-3680.

26. Ramesh K, Rosenbaum DM. Molecular basis for ligand modulation of the cannabinoid CB receptor. Br J Pharmacol. 2021 Jul 15.

1

70

27. Gallego-Landin I, García-Baos A, Castro-Zavala A, Valverde O. Reviewing the Role of the Endocannabinoid System in the Pathophysiology of Depression. Front Pharmacol. 2021

Dec 6;12:762738.

28. Basavarajappa BS, Shivakumar M, Joshi V, Subbanna S. Endocannabinoid system in neu-rodegenerative disorders. J Neurochem. 2017;142(5):624-648.

29. Kaur R, Ambwani SR, Singh S. Endocannabinoid System: A Multi-Facet Therapeutic Target.

Curr Clin Pharmacol. 2016;11(2):110-7.

30. Rimonabant: depression and suicide. Prescrire Int. 2009 Feb;18(99):24. PMID: 19391291.

31. Topol EJ, Bousser MG, Fox KA, Creager MA, Despres JP, Easton JD, Hamm CW, Montalescot G, Steg PG, Pearson TA, Cohen E, Gaudin C, Job B, Murphy JH, Bhatt DL. CRESCENDO

Investigators. Rimonabant for prevention of cardiovascular events (CRESCENDO): a randomised, multicentre, placebo-controlled trial. Lancet. 2010 Aug 14;376(9740):517-23.

32. Howlett AC, Abood ME. CB1 and CB2 Receptor Pharmacology. Adv Pharmacol. 2017; 80:169-206.

33. Nagarkatti P, Pandey R, Rieder SA, Hegde VL, Nagarkatti M. Cannabinoids as novel an-ti-inflammatory drugs. Future Med Chem. 2009;1(7):1333-1349. doi:10.4155/fmc.09.93.

34. Storr MA, Keenan CM, Zhang H, Patel KD, Makriyannis A, Sharkey KA. Activation of the cannabinoid 2 receptor (CB2) protects against experimental colitis. Inflamm. Bowel Dis. 2009, 15, 1678–1685.

35. Zygmunt PM, Petersson J, Andersson DA, Chuang H, Sorgard M, Di Marzo V, Julius D, Hogestatt ED. Vanilloid receptors on sensory nerves mediate the vasodilator action of anandamide. Nature 1999, 400, 452–457.

36. Brown AJ. Novel cannabinoid receptors. Br J Pharmacol. 2007;152(5):567-575.

37. Johns DG, Behm DJ, Walker DJ, i wsp. The novel endocannabinoid receptor GPR55 is activated by atypical cannabinoids but does not mediate their vasodilator effects. Br J

Pharmacol. 2007;152(5):825-831.

38. Brown JD, Winterstein AG. Potential Adverse Drug Events and Drug-Drug Interactions with Medical and Consumer Cannabidiol (CBD) Use. J Clin Med. 2019 Jul 8;8(7):989.

39. Haspula D, Clark MA. Cannabinoid Receptors: An Update on Cell Signaling, Patho-physiological Roles and Therapeutic Opportunities in Neurological, Cardiovascular, and Inflammatory Diseases. Int J Mol Sci. 2020;21(20):7693. Published 2020 Oct 17.

40. Scherma M, Masia P, Satta V, Fratta W, Fadda P, Tanda G. Brain activity of anandamide: a rewarding bliss? Acta Pharmacol Sin. 2019;40(3):309-323.

41. Zou S, Kumar U. Cannabinoid Receptors and the Endocannabinoid System: Sig-

naling and Function in the Central Nervous System. Int J Mol Sci. 2018;19(3):833.

Published 2018 Mar 13.

42. Di Scala C, Fantini J, Yahi N, Barrantes FJ, Chahinian H. Anandamide Revisited: How Cholesterol and Ceramides Control Receptor-Dependent and Receptor-Independent

71

Signal Transmission Pathways of a Lipid Neurotransmitter. Biomolecules. 2018;8(2):31.

Published 2018 May 22.

43. Alves VL, Gonçalves JL, Aguiar J, Teixeira HM, Câmara JS. The synthetic cannabinoids phenomenon: from structure to toxicological properties. A review. Crit Rev

Toxicol. 2020;50(5):359-382.

44. Luethi D, Liechti ME. Designer drugs: mechanism of action and adverse effects. Arch Toxicol. 2020;94(4):1085-1133.

45. WHO Expert Committee on Drug Dependence Pre-Review. Delta-9-tetrahydrcan-

nabinol. Section 3: Toxicology. 2018. https://www.who.int/medicines/access/con-

trolled-substances/Section3-thc-Toxicology.pdf?ua=1 (dostęp: 4.01.2022).

46. McGilveray IJ. Pharmacokinetics of cannabinoids. Pain Res Manag. 2005 Autumn;10

Suppl A:15A-22A.

47. Dussy FE, Hamberg C, Luginbühl M, Schwerzmann T, Briellmann TA. Isolation of Delta9-THCA-A from hemp and analytical aspects concerning the determination

of Delta9-THC in cannabis products. Forensic Sci Int. 2005;149(1):3-10.

48. Hol y JK, Williams JB, M.Sc., Hering KW. Cayman Chemical. Degradants Formed

During Phytocannabinoid Processing https://www.caymanchem.com/news/degra-

dants-formed-during-phytocannabinoid-processing (dostęp: 3.03.2022).

49. Fischedick JT, Hazekamp A, Erkelens T, Choi YH, Verpoorte R. Metabolic fingerprint-ing of Cannabis sativa L., cannabinoids and terpenoids for chemotaxonomic and drug standardization purposes. Phytochemistry. 2010 Dec;71(17-18):2058-73.

50. Agurell S, Halldin M, Lindgren JE, i wsp. Pharmacokinetics and metabolism of delta 1-tetrahydrocannabinol and other cannabinoids with emphasis on man. Pharmacol

Rev 1986;38:21-43.

51. Poyatos L, Pérez-Acevedo AP, Papaseit E, i wsp. Oral Administration of Cannabis and Δ-9-tetrahydrocannabinol (THC) Preparations: A Systematic Review. Medicina (Kaunas).

2020;56(6):309. Published 2020 Jun 23.

52. HIGHLIGHTS OF PRESCRIBING INFORMATION: Marinol. https://www.accessdata.

fda.gov/drugsatfda_docs/label/2017/018651s029lbl.pdf (dostęp: 13.02.2022).

53. Hazekamp A, Bastola K, Rashidi H, Bender J, Verpoorte R. Cannabis tea revisited: a systematic evaluation of the cannabinoid composition of cannabis tea. J Ethnopharmacol.

2007 Aug 15;113(1):85-90.

54. Lucas CJ, Galettis P, Schneider J. The pharmacokinetics and the pharmacodynamics of cannabinoids. Br J Clin Pharmacol. 2018 Nov;84(11):2477-2482.

55. MacCal um CA, Russo EB. Practical considerations in medical cannabis administration and dosing. Eur J Intern Med. 2018 Mar;49:12-19.

72

56. Qian Y, Gurley BJ, Markowitz JS. The Potential for Pharmacokinetic Interactions Between Cannabis Products and Conventional Medications. J Clin Psychopharmacol. 2019 Sep/

Oct;39(5):462-471.

57. Mura P, Kintz P, Dumestre V, Raul S, Hauet T. THC can be detected in brain while absent in blood. J Anal Toxicol. 2005 Nov-Dec;29(8):842-3.

58. Iacopetti CL, Packer CD. Cannabinoid hyperemesis syndrome: a case report and review of pathophysiology. Clin Med Res. 2014 Sep;12(1-2):65-7.

59. Pertwee RG. The diverse CB1 and CB2 receptor pharmacology of three plant cannabinoids: delta9-tetrahydrocannabinol, cannabidiol and delta9-tetrahydrocannabivarin. Br J Pharmacol. 2008;153(2):199-215.

60. Boggs DL, Nguyen JD, Morgenson D, Taffe MA, Ranganathan M. Clinical and Preclinical Evidence for Functional Interactions of Cannabidiol and Δ9-Tetrahydrocannabinol.

Neuropsychopharmacology. 2018;43(1):142-154.

61. Stout SM, Cimino NM. Exogenous cannabinoids as substrates, inhibitors, and inducers of human drug metabolizing enzymes: a systematic review. Drug Metab Rev. 2014

Feb;46(1):86-95.

62. Mücke M, Phillips T, Radbruch L, Petzke F, Häuser W. Cannabis-based medicines for chronic neuropathic pain in adults. Cochrane Database Syst Rev. 2018;3(3):CD012182.

Published 2018 Mar 7.

63. Gottschling S, Ayonrinde O, Bhaskar A, Blockman M, D’Agnone O, Schecter D, Suárez Rodríguez LD, Yafai S, Cyr C. Safety Considerations in Cannabinoid-Based Medicine.

Int J Gen Med. 2020 Dec 1;13:1317-1333.

64. Ware MA, Wang T, Shapiro S, Collet JP; COMPASS study team. Cannabis for the Management of Pain: Assessment of Safety Study (COMPASS). J Pain. 2015 Dec;16(12):1233-1242.

65. de Hoop B, Heerdink ER, Hazekamp A. Medicinal Cannabis on Prescription in The Netherlands: Statistics for 2003-2016. Cannabis Cannabinoid Res. 2018 Mar 1;3(1):54-55.

66. WHO. Cannabidiol (CBD) Critical Review report. Expert Committee on Drug Dependence Fortieth Meeting 2018. dostępny online: https://www.who.int/medicines/access/

controlled-substances/CannabidiolCriticalReview.pdf (dostęp: 16.02.2022).

67. FDA. Warning Letters and Test Results for Cannabidiol-Related Products. dostępny online: https://www.fda.gov/news-events/public-health-focus/warning-letters-and-te-st-results-cannabidiol-related-products (dostęp: 17.02.2022).

68. Leino AD, Emoto C, Fukuda T, Privitera M, Vinks AA, Alloway RR. Evidence of a clinical y significant drug-drug interaction between cannabidiol and tacrolimus. Am J Transplant. 2019 Oct;19(10):2944-2948.

69. Joy JE, Watson SJ Jr, Benson JA Jr, editors. Institute of Medicine (US). Marijuana and Medicine: Assessing the Science Base. Washington (DC): National Academies

Press (US); 1999.

73

70. Devinsky O, Cilio MR, Cross H, i wsp. Cannabidiol: pharmacology and potential therapeutic role in epilepsy and other neuropsychiatric disorders. Epilepsia.

2014;55(6):791-802.

71. Landmark CJ, Brandl U. Pharmacology and drug interactions of cannabinoids.

Epileptic Disord. 2020 Jan 1;22(S1):16-22.

72. Millar SA, Stone NL, Yates AS, O’Sullivan SE. A Systematic Review on the Pharmacokinetics of Cannabidiol in Humans. Front Pharmacol. 2018 Nov 26;9:1365.

73. Stott CG, White L, Wright S, Wilbraham D, Guy GW. A phase I study to assess the effect of food on the single dose bioavailability of the THC/CBD oromucosal spray.

Eur J Clin Pharmacol. 2013 Apr;69(4):825-34.

74. Britch SC, Babalonis S, Walsh SL. Cannabidiol: pharmacology and therapeutic

targets. Psychopharmacology (Berl). 2021 Jan;238(1):9-28.

75. Pertwee RG (ed.). Handbook of cannabis. Oxford University Press, USA. 2014.

ISBN-13: 9780199662685.

76. Pertwee RG (ed.).The pharmacology and therapeutic potential of cannabidiol. Cannabinoids. 2004 Kluwer Academic/Plenum Publishers: New York; 32–83.In: Di

Marzo V.

77. Balachandran P, Elsohly M, Hill KP. Cannabidiol Interactions with Medications, Illicit Substances, and Alcohol: a Comprehensive Review. J Gen Intern Med. 2021

Jul;36(7):2074-2084.

78. Ibeas Bih C, Chen T, Nunn AV, Bazelot M, Dal as M, Whal ey BJ. Molecular Targets of Cannabidiol in Neurological Disorders. Neurotherapeutics. 2015 Oct;12(4):699-730.

79. Ujváry I, Hanuš L. Human Metabolites of Cannabidiol: A Review on Their For-

mation, Biological Activity, and Relevance in Therapy. Cannabis Cannabinoid Res.

2016 Mar 1;1(1):90-101.

80. Wade DT, Robson P, House H, Makela P, Aram J. A preliminary controlled study to determine whether whole-plant cannabis extracts can improve intractable neuro-genic symptoms. Clin Rehabil. 2003 Feb; 17(1):21-9.

81. Capano A, Weaver R, Burkman E. Evaluation of the effects of CBD hemp extract on opioid use and quality of life indicators in chronic pain patients: a prospective cohort study. Postgrad Med. 2020 Jan; 132(1):56-61.

82. Yeshurun M i wsp. Cannabidiol for the Prevention of Graft-versus-Host-Disease after Allogeneic Hematopoietic Cell Transplantation: Results of a Phase II Study

Biol Blood Marrow Transplant. 2015, 21:1770–1775.

83. Sharma P, Murthy P, Bharath MM. Chemistry, metabolism, and toxicology of cannabis: clinical implications. Iran J Psychiatry. 2012;7(4):149-156.

84. Karniol IG, Shirakawa I, Takahashi RN, Knobel E, Musty RE. Effects of delta9-tetrahydrocannabinol and cannabinol in man. Pharmacology. 1975;13(6):502-12.

74

85. Sultan SR, Mil ar SA, England TJ, O’Sullivan SE. A Systematic Review and Meta-Analysis of the Haemodynamic Effects of Cannabidiol. Front Pharmacol. 2017 Feb 24;8:81.

86. Sultan SR, Mil ar SA, England TJ, O’Sullivan SE. A Systematic Review and Meta-Analysis of the Haemodynamic Effects of Cannabidiol. Front Pharmacol. 2017 Feb 24;8:81.

87. Chao YS, McCormack S. Medicinal and Synthetic Cannabinoids for Pediatric Pa-

tients: A Review of Clinical Effectiveness and Guidelines (Internet). Ottawa (ON): Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health; 2019 Oct 11.

88. Avila C, Massick S, Kaffenberger BH, Kwatra SG, Bechtel M. Cannabinoids for the treatment of chronic pruritus: A review. J Am Acad Dermatol. 2020 May;82(5):1205-1212.

89. Fantus RJ, Lokeshwar SD, Kohn TP, Ramasamy R. The effect of tetrahydrocannabinol on testosterone among men in the United States: results from the National Health and Nutrition Examination Survey. World J Urol. 2020 Dec;38(12):3275-3282.

90. Gurm H, Hirota JA, Raha S. Cannabinoid Signalling in Immune-Reproductive Cross-talk during Human Pregnancy. Biomedicines. 2021;9(3):267. Published 2021 Mar 7.

91. Ibeas BC, Chen T, Nunn AV, Bazelot M, Dal as M. W in therapy. Cannabis Cannabinoid Res 2016; 1:90-101.

92. Walsh KB, McKinney AE, Holmes AE. Minor Cannabinoids: Biosynthesis, Molecular Pharmacology and Potential Therapeutic Uses. Front Pharmacol. 2021;12:777804.

Published 2021 Nov 29.

93. Tran J, Elkins AC, Spangenberg GC, Rochfort SJ. High-Throughput Quantitation of Cannabinoids by Liquid Chromatography Triple-Quadrupole Mass Spectrometry.

Molecules. 2022;27(3):742. Published 2022 Jan 24.

4. Interakcje kannabinoidów – Martyna Hordowicz, Fundacja Hospicjum Onkologiczne im. św. Krzysztofa

w Warszawie; Samodzielny Wojewódzki Publiczny Zespół

Psychiatrycznej Opieki Zdrowotnej im. dr Barbary Borzym

w Radomiu

Roślina Cannabis sativa zawiera ponad 500 różnych składników, w tym ponad 100

unikalnych dla tej rośliny fitokannabinoidów. Wśród pozostałych klas substancji

znajdowanych w konopiach możemy także wyróżnić lotne związki odpowiadające

za charakterystyczny zapach konopi (terpenoidy), flawonoidy, aminokwasy oraz

kwasy tłuszczowe [1, 2]. Zarówno każdy z tych składników oddzielnie, jak i różne

ich połączenia czy proporcje mogą wywierać inne działanie na organizm, a zatem –

charakteryzować się innymi proporcjami korzyści do ryzyka. W przypadku stoso-

wania konopi w celach medycznych w tym rachunku należałoby także uwzględnić

interakcje z różnymi lekami. Często bezpieczeństwo stosowania kannabinoidów

jednoczasowo z innymi lekami postrzegane jest, niekoniecznie słusznie, przez

pryzmat celowej intoksykacji tą używką w celach rekreacyjnych. Jednak tzw. haj,

z medycznego punktu widzenia, występuje w przypadku przedawkowania jednego

tylko z całego wachlarza wytwarzanych przez roślinę kannabinoidów, psychoak-

tywnego delta-9-tetrahydrokannabinolu (THC) [3]. W przypadku farmakoterapii

kannabinoidami nie mniej istotną rolę odgrywa także niepsychoaktywny kanna-

bidiol (CBD), którego właściwości farmakokinetyczne oraz farmakodynamiczne

są całkowicie odmienne od THC [2].

Zarówno THC, jak i CBD są metabolizowane przez izoenzymy cytochromu P450 –

CYP3A4, CYP2C9 oraz CYP2C19 [4]. Sam izoenzym CYP3A4 jest zaangażowany

w przemiany metaboliczne około 60% stosowanych obecnie leków [5]. Może to

skutkować istotnymi klinicznie interakcjami, kiedy kannabinoidy stanowią inhibitor lub induktor wspomnianych izoenzymów oraz kiedy odgrywają rolę substratu kon-kurującego z innymi lekami [4]. Dostępne dane wskazują, iż leki metabolizowane

77

przez CYP2C19, CYP2C9 oraz CYP1A2 są szczególnie podatne na klinicznie istotne interakcje z kannabinoidami [2].

Specyficznym problemem związanym z interakcjami lekowymi kannabinoidów

jest nie tylko niedobór danych z badań klinicznych, często o niedostatecznej jakości, ale również nietypowe sposoby ich przyjmowania, takie jak waporyzacja. Nawet

jeżeli znane jest stężenie kannabinoidów w materiale roślinnym, przyjmowanie ich

drogą inhalacyjną (najczęściej stosowaną zarówno przez medycznych, jak i rekre-

acyjnych użytkowników) może prowadzić do różnej ekspozycji na kannabinoidy

w zależności od temperatury spalania, częstości inhalacji i jej techniki, a także czasu do wykonania wydechu [2, 3]. Podobne problemy nie są jednak unikalne dla

konopi i dotyczą także innych leków przyjmowanych inhalacyjnie, np. w chorobach

płuc, takich jak astma czy przewlekła obturacyjna choroba płuc (POChP) [6]. Co

jednak istotne, w związku ze zróżnicowaną ekspozycją ryzyko wystąpienia interakcji klinicznych może być trudne do oszacowania.

Interakcje kannabinoidów z innymi lekami nabierają szczególnego znaczenia,

jeżeli weźmiemy pod uwagę przewlekły charakter schorzeń oraz objawów, które

stanowią główne wskazania do ich stosowania. Ból o charakterze neuropatycznym,

nudności i wymioty związane z zakażeniem HIV czy leczenie epilepsji wymagają

farmakoterapii trwającej wiele miesięcy, a nawet lat. Czasami ta kontynuowana jest przez resztę życia pacjenta. Wśród takich pacjentów często stosowane są przewlekle inne leki; niektóre z nich mają wąski indeks terapeutyczny, co sprzyja występowa-niu klinicznie istotnych interakcji [4]. Przewlekłe leczenie kannabinoidami rodzi z kolei problemy związane z możliwością ich kumulacji w tkance tłuszczowej, przez wzgląd na ich lipofilną strukturę [5]. W związku z tym kannabinoidy mogą być

obecne w organizmie nawet, jeżeli nie są już wykrywane w surowicy, a następnie być uwalniane do krwiobiegu w przypadku utraty masy ciała, wpływając na działanie

czy metabolizm innych ksenobiotyków.

Informacje zawarte w tym rozdziale stanowią próbę uporządkowania i prak-

tycznego przedstawienia dostępnej wiedzy na temat oddziaływań kannabinoidów

z innymi lekami. Jednak na początku należy zastrzec, iż ta rozproszona jest po

licznych opracowaniach. Wiele z nich omawia jedynie potencjalne interakcje wy-

typowane na podstawie badań przedklinicznych. Tylko nieliczne stanowią opisy

przypadków z praktyki klinicznej; jeszcze mniej interakcji zostało zidentyfikowa-

nych w wyniku przeprowadzonych badań klinicznych. Opracowanie to nie może

jednak posłużyć do przewidywania interakcji z marihuaną – używką, bez względu

na to, czy jest wykorzystywana do celów medycznych w ramach „samoleczenia”

czy wyłącznie rekreacyjnie. W przypadku suszu pochodzącego z nielegalnego

źródła zawsze istnieje zagrożenie zanieczyszczenia nielegalnymi substancjami,

78

w tym „dopalaczami”, do których zaliczane są również syntetyczne kannabinoidy, o sile działania wielokrotnie przewyższającej THC czy CBD [7]. O działaniu tych

substancji oraz ich interakcjach z innymi lekami wiemy jeszcze mniej.

Interakcje delta-9-tetrahydrokannabinolu (THC)

THC to główny składnik aktywny konopi; jest słabym agonistą receptora kanna-

binoidowego 1 (CB1) oraz receptora kannabinoidowego 2 (CB2), o niskim do

nich powinowactwie. Receptor CB1 występuje najobficiej w centralnym układzie

nerwowym. Pełni rolę modulatora przekaźnictwa m.in. GABA-ergicznego, dopa-

minergicznego, cholinergicznego oraz glutaminergicznego [3]. Pobudzenie recep-

tora CB1 warunkuje jego działania psychoaktywne [8]. Obecnie, poza suszonymi

kwiatami konopi, w lecznictwie stosowany jest THC w połączeniu z CBD w postaci

spreju na śluzówkę jamy ustnej na bazie alkoholu (Sativex®), a także syntetycznie pozyskiwane nabilon oraz dronabinol [4].

THC ma niską biodostępność po podaniu doustnym (4–20%) ze względu na

efekt pierwszego przejścia w wątrobie, gdzie metabolizowany jest poprzez izoen-

zymy cytochromu P450, przede wszystkim CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4 [4, 8–10].

W wyniku tych przemian powstaje 11-hydroksy-delta-9-tetrahydrokannabinol

(11-OH-THC), który jest aktywnym metabolitem posiadającym właściwości psy-

choaktywne równoważne z THC. Do 80% THC wydalane jest w postaci 11-OH-

-THC z kałem. Dalsza oksydacja 11-OH-THC prowadzi do powstania nieaktywnego

11-nor-9-karboksy-delta-9-tetrahydrokannabinolu (THC-COOH), który wydalany

jest z moczem [11, 12].

Ze względu na lipofilny charakter THC istnieje możliwość jego kumulacji

w tkankach bogatych w lipidy, m.in. w tkance tłuszczowej. Sprawia to, iż cechuje

się on dużą objętością dystrybucji, a okres półtrwania u regularnych użytkowników może sięgać blisko dwóch tygodni [13]. Badania autopsyjne ujawniają, iż THC bywa

wykrywany w mózgu osób przewlekle zażywających marihuanę, nawet gdy jego

stężenie we krwi jest nieoznaczalne [14]. Uważa się, że właśnie ta cecha warunkuje niektóre długofalowe, toksyczne działania tetrahydrokannabinolu i innych kannabinoidów, m.in. zespół hiperemezy konopi indyjskich, objawiający się cyklicznie

występującymi niepowściągliwymi wymiotami i nudnościami; ich cechą charakte-

rystyczną jest ustępowanie jedynie po gorącym prysznicu oraz zaprzestaniu palenia konopi [13]. Niemniej jest to zespół dość rzadki – opisano dotąd zaledwie kilkaset przypadków na świecie [15]. W przypadku THC na główny plan wysuwają się

jednak interakcje farmakodynamiczne, związane z jego antycholinergicznym oraz

depresyjnym działaniem na ośrodkowy układ nerwowy (OUN) [2, 16]. Natomiast

79

interakcje farmakokinetyczne, związane z metabolizmem, są opisywane stosunkowo rzadko.

THC – interakcje farmakodynamiczne

Interakcje farmakodynamiczne wynikające z depresyjnego działania THC na OUN

Depresyjne działanie THC na OUN, które może nasilać skutki działania innych le-

ków o takim wpływie, jest najczęstszym problemem klinicznym z zakresu interakcji

z kannabinoidami. Pewną rolę odgrywa tu działanie antycholinergiczne THC, ze

względu na podobny mechanizm wielu klas leków [3]. Zaliczają się do nich m.in.

trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne (TLPD), atropina oraz leki przeciwpsy-

chotyczne. Chociaż stosowanie konopi nie jest wymieniane jako jedna z przyczyn

zespołu antycholinergicznego, opisano przypadek zastosowania konopi z lekami

przeciwpsychotycznymi (olanzapiną oraz paliperidonem) u 19-letniej pacjentki ze

schizofrenią, której stan uległ nagłemu pogorszeniu po zażyciu marihuany. Objawy

zatrucia miały postać delirium z zaburzeniami świadomości, którym towarzyszyły

inne objawy zespołu antycholinergicznego [17]. W charakterystykach produktów

leczniczych (ChPL) nabilonu oraz marinolu (oba zawierają wyłącznie THC) prze-

strzega się przed ich stosowaniem łącznie z innymi depresantami OUN, takimi jak

alkohol, barbiturany, opioidy, benzodiazepiny oraz TLPD [18, 19].

Potencjalnie, przewlekłe stosowanie agonistów receptora CB1 (w tym THC)

może prowadzić do obniżenia skuteczności leczenia lekami z grupy selektyw-

nych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) oraz innymi lekami

przeciwdepresyjnymi. Przewlekłe stosowanie agonistów receptorów kannabino-

idowych zaburza bowiem przekaźnictwo serotoninergiczne poprzez regulację

w górę receptorów 5HT i aktywności 5HT – w dół [20]. Dokładnie odwrotne

2A

1A

zjawisko towarzyszy przyjmowaniu SSRI. Ich skuteczność warunkuje regulacja

w dół receptorów 5TH oraz regulacja w górę przekaźnictwa serotoninergicznego

2A

w hipokampie za pośrednictwem 5HT . Skuteczność niektórych leków przeciwde-

1A

presyjnych nienależących do klasycznych SSRI (m.in. trazodonu i mirtazapiny)

warunkowana jest ich antagonizmem względem receptorów 5HT [20, 21, 58].

2A

W badaniach na zwierzętach wykazano natomiast, że stosowanie antagonistów

CB1 (działających, w uproszczeniu, przeciwnie do THC) łącznie z SSRI zwiększało

skuteczność leczenia [20].

U osób, które zaczynają palenie konopi w młodym wieku, w szczególności

jeżeli zażywają znaczne ich ilości, stwierdzono większe rozpowszechnienie zabu-

rzeń lękowych i depresji [22]. Chociaż niskie dawki THC mają pewne działanie

80

przeciwlękowe, w wyższych dawkach może on wręcz działać lękotwórczo [23].

Należy jednak brać pod uwagę, iż rzeczywisty wpływ rekreacyjnego zażywania

konopi na rozwój zaburzeń nastroju i lękowych, po uwzględnieniu innych czyn-

ników (takich jak spożywanie alkoholu i innych narkotyków, wykształcenie, sy-

tuacja rodzinna i życiowa) może nie być istotny [24]. Według niektórych hipotez

obserwowany związek wynika z faktu, iż osoby, które cierpią z powodu powyższych,

sięgają po marihuanę w ramach samoleczenia, więc jej używanie może być raczej

skutkiem niż przyczyną zaburzeń. Niemniej autorzy cytowanych opracowań re-

komendują, aby zalecając lub odradzając stosowanie konopi zawierających THC

u pacjentów z depresją i zaburzeniami lękowymi, dokładnie ocenić bilans ryzyka

i korzyści [22–24]. W szczególności dotyczy to pacjentów w trakcie farmakoterapii przeciwlękowej i przeciwdepresyjnej. W miarę możliwości zalecane jest stosowanie

u nich odmian konopi zawierających CBD, który częściowo antagonizuje psy-

choaktywne skutki THC [22]. Warto także rozważyć takie połączenie u pacjentów,

u których zaburzenia psychiczne towarzyszą innym jednostkom chorobowym.

Często bowiem depresja oraz zaburzenia lękowe występują u pacjentów z chorobą

nowotworową oraz przewlekłym bólem, a te stanowią jedne z głównych wskazań

do stosowania kannabinoidów [25, 26].

Inną populacją, dla której działanie sedatywne THC może być problematyczne,

są osoby wykonujące pracę zawodową wymagającą szybkich reakcji oraz skupienia,

w tym osoby kierujące pojazdami mechanicznymi. Stosowanie konopi zawierają-

cych THC wydłuża czas reakcji, obniża zdolność do koncentracji i koordynację

ruchów. W przypadku osób starszych, chociaż mogą one odnosić duże korzyści

z leczenia kannabinoidami, zaleca się ostrożność w stosowaniu THC. Ze względu

na działanie depresyjne na OUN oraz możliwość wywołania niedociśnienia orto-

statycznego, w szczególności kiedy THC jest łączony z innymi lekami o podobnych

działaniach, zwiększa się prawdopodobieństwo upadków i związanych z nimi poten-

cjalnie groźnych urazów [18, 22]. Niemniej u osób, które stosują konopie regularnie, z czasem występuje zjawisko tolerancji względem ich działań psychoaktywnych,

co oznacza, że opisane powyżej zagadnienia stopniowo tracą na znaczeniu [22].

Interakcje farmakodynamiczne wynikające z działania sympatykomimetycz-

nego THC

Wpływ THC na układ sercowo-naczyniowy jest wielokierunkowy i polega na jego

działaniu sympatykomimetycznym oraz hamowaniu układu parasympatycznego.

Skutkiem jest zwiększenie częstości pracy serca i zużycia tlenu przez mięsień sercowy oraz ciśnienia tętniczego i aktywacja płytek krwi [22, 27]. Jednak dane z badań 81

obserwacyjnych oraz klinicznych nie dają jednoznacznych dowodów na związek palenia marihuany z zawałem mięśnia sercowego oraz wywoływaniem arytmii [27].

Mimo to, zalecana jest ostrożność w stosowaniu THC u osób z chorobami serca.

Działanie synergistyczne z kannabinoidami na układ sercowo-naczyniowy

wykazują także popularne używki, w tym tytoń i zawarta w nim nikotyna [4]. ChPL

marinolu wskazuje na potencjalne działanie addytywne z innymi stymulantami

układu adrenergicznego, w tym kokainą oraz amfetaminą, stąd zalecane jest po-

uczenie pacjentów o unikaniu łączenia THC z tymi środkami [18].

Interakcje farmakokinetyczne THC

THC metabolizowany jest głównie w wątrobie poprzez izoenzymy cytochromu

P450: CYP2C9, CYP2C19 oraz CYP3A4 [4]. Pod względem możliwości wystąpie-

nia interakcji typu farmakokinetycznego łączenie THC z większością powszechnie

stosowanych leków jest względnie bezpieczne. Farmakoterapia THC polega zwykle

na stosowaniu małych dawek, które nie pozwalają na osiągnięcie stężeń umożli-

wiających hamowanie izoenzymów CYP450 otrzymywanych w badaniach in vitro,

w szczególności, iż w przypadku THC jego psychoaktywne działania ograniczają

możliwość przyjęcia takich ilości [2, 4, 5]. Potwierdzają to także badania kliniczne, które wskazują, że THC – zarówno przyjmowany doustnie, jak i inhalacyjnie –

w dawkach terapeutycznych nie wpływa na metabolizm ksenobiotyków poprzez

CYP2C19 oraz CYP2D6 [20].

Interakcje THC z opioidami

W literaturze wielokrotnie opisywano synergistyczne działanie THC z opioidami.

Prowadzone w USA obserwacje wykazały, iż jednoczesne zażywanie konopi po-

zwala na redukcję dawek przyjmowanych opiodów i potencjalnie może wpływać na

zmniejszanie liczby zgonów związanych z ich przedawkowaniem [28, 29]. W tym

kontekście istotna jest publikacja z badania obejmującego pacjentów w trakcie

leczenia substytucyjnego buprenorfiną, które często wymaga dawek większych

niż stosowane w farmakoterapii bólu. Obie te substancje metabolizowane są przez

CYP3A4. Część pacjentów leczonych substytucyjnie zażywała marihuanę w sposób

rekreacyjny. W tej grupie, w porównaniu z grupą kontrolną, stężenie buprenorfiny

w surowicy, jak również stężenie jej aktywnej frakcji, było istotnie wyższe u użytkowników marihuany niż u pacjentów, którzy marihuany nie stosowali (odpo-

wiednio – 6,80±2,11 ng/mL vs. 4,49±1,97 ng/mL; p<0,05 oraz 8,97±2,29 ng/mL

vs. 5,98±2,4 ng/mL; p<0,05). Wykryto u nich obecność THC i jego metabolitów,

82

natomiast nie potwierdzono obecności CBD. Wskazuje to, że za obserwowane zjawiska prawdopodobnie odpowiadał psychoaktywny THC. Znaczenie kliniczne

powyższej zależności ilustrował opisany w pracy przypadek pacjenta. Wskazywał on, że próba odstawienia marihuany wywołała objawy głodu narkotykowego, a ich opanowanie wymagało zwiększenia dawki buprenorfiny z 7–10 mg/d do 12 mg/d [30].

Jest więc prawdopodobne, iż u podłoża synergii kannabinoidów i opioidów mogą

leżeć, poza innymi mechanizmami, interakcje farmakokinetyczne.

Interakcje THC z induktorami i inhibitorami enzymów wątrobowych

W związku z wątrobowym metabolizmem THC induktory oraz inhibitory izoen-

zymów CYP450 mają wpływ na stężenie THC w surowicy. Ryfampicyna (induktor

CYP3A i 2C19) stosowana w dawce 600 mg przez 10 dni powodowała zmniejszenie

maksymalnego stężenia (C ) THC w surowicy o ponad 1/3, a jego aktywnego

max

metabolitu – 11-OH-THC – o 87%. Natomiast równoczesne podawanie z ome-

prazolem (inhibitorem CYP2C19) nie miało wpływu na stężenie THC i jego eli-

minację. Z kolei podawanie ketokonazolu w dawce 400 mg przez 3 dni (inhibitor

CYP3A) prowadziło do wzrostu C THC o 27%, a 11-OH-THC – o 204%; wszyscy

max

uczestnicy badania przyjmujący ketokonazol zgłosili działania niepożądane ze

strony OUN [2]. U pacjentów przyjmujących THC łącznie z silnymi inhibitorami/

induktorami CYP450 należy więc odpowiednio dostosować jego dawkę.

W przypadku stosowania leków kannabinoidowych na bazie etanolu należy

zachować ostrożność przy stosowaniu równolegle substancji mogących wywołać

reakcję disulfiramową, m.in. metronidazolu. Chociaż wydaje się to mało prawdo-

podobne w przypadku zażywania spreju na śluzówkę jamy ustnej na bazie alkoholu

(Sativex®; <0,5 g etanolu przy maksymalnej liczbie 12 dawek), ryzyko to jest wyższe w przypadku stosowania syntetycznego THC (dronabinol), który ma postać płynu

na bazie alkoholu [4].

Potencjalnie istotne klinicznie interakcje THC oraz te o potwierdzonym zna-

czeniu podsumowano w Tabeli 1.

83

Tabela 1. Znane oraz potencjalnie istotne klinicznie interakcje THC [30–32].

Nazwa substancji /

Skutki interakcji

Uwagi

klasy substancji

Interakcje farmakodynamiczne

Leki o działaniu

Działanie synergistyczne lub Potencjalne ryzyko zespołu

nasennym i depresyj- addytywne z THC.

antycholinergicznego.

nym na OUN

Leki przeciwdepre-

Przewlekłe skutki stosowa-

Zaburzenia nastroju sta-

syjne

nia THC mogą antagoni-

nowią względne przeciw-

zować działania SSRI oraz

wskazanie do leczenia

innych klas leków przeciw-

z użyciem THC; zaleca się

depresyjnych oddziału-

łączenie go z małą dawką

jących na przekaźnictwo

CBD.

serotoninergiczne – ryzyko

obniżenia skuteczności

leczenia.

Leki przeciwlękowe

Możliwe obniżenie skutecz-

Zaburzenia lękowe sta-

ności leczenia.

nowią względne przeciw-

wskazanie do leczenia

z użyciem THC, zaleca się

łączenie go z małą dawką

CBD.

Stymulanty OUN

Działanie synergistyczne

Należy pouczyć pacjen-

(amfetamina, koka-

lub addytywne z THC ze

tów, aby nie stosowali

ina i inne)

względu na jego działanie

stymulantów działających

sympatykomimetyczne

na układ adrenergiczny

i cholinolityczne.

łącznie z THC.

84

Interakcje farmakokinetyczne

Buprenorfina

Istotne zwiększenie stężenia Zalecana redukcja dawki

buprenorfiny w surowicy

buprenorfiny lub zaprze-

oraz frakcji aktywnej bupre- stanie stosowania marihu-

norfiny u pacjentów palą-

any.

cych rekreacyjną marihuanę.

Induktory CYP3A/

Obniżenie C THC i jego

Możliwe obniżenie sku-

max

CYP2C19 (np. ryfam-

aktywnych metabolitów

teczności leczenia – zaleca

picyna)

(11-OH-THC) o odpowiednio się zwiększenie dawki THC.

36% i 87%.

Inhibitory CYP3A (np. Zwiększenie C iAUC THC

Zalecane zmniejszenie

max

ketokonazol)

oraz jego psychoaktywnego dawki THC ze względu na

metabolitu (11-OH-THC)

zwiększenie ryzyka działań

o odpowiednio 27% i 204%. niepożądanych (szczegól-

nie ze strony OUN).

Inhibitory CYP2C19

Brak wpływu na farmako-

Jeśli możliwe, należy

(np. omeprazol, indi-

kinetykę THC i jego meta-

monitorować stężenie

nawir)

bolitów przy podawaniu

indinawiru we krwi oraz

z omeprazolem; zmniejsze-

dostosować jego dawkę.

nie C indinawiru o 14%

max

(nieistotne statystycznie)

przy paleniu marihuany, ale

bez zmian w przypadku

stosowania dronabinolu.

11-OH-THC – 11-hydroksytetrahydrokannabinol; AUC – ang. area under

curve – pole pod krzywą – C – stężenie maksymalne w surowicy; CYP – izoen-

max

zymy cytochromu P450; OUN – ośrodkowy układ nerwowy; SSRI – selektywne

inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny; THC – delta-9-tetrahydrokannabinol

85

Interakcje kannabidiolu (CBD)

CBD stanowi składnik aktywny nie tylko licznych suplementów diety, ale również

dwóch leków, które zostały dopuszczone do obrotu na terenie Unii Europej-

skiej. Pierwszym z nich był Sativex®, zarejestrowany w leczeniu spastyczności

mięśni w stwardnieniu rozsianym, który zawiera 2,7 mg THC i 2,5 mg CBD

na dawkę. Oczyszczony ekstrakt z konopi zawierający CBD (Epidyolex®) jest

zarejestrowany w Unii Europejskiej wyłącznie w leczeniu lekoopornej padaczki

w przebiegu zespołu Lennox-Gastaut oraz zespołu Dravet w połączeniu z klo-

bazamem u pacjentów w wieku ≥2 lat [32]. Wchodzi on również w skład kilku

rodzajów suszu konopnego dostępnych na terenie Unii Europejskiej (m.in. firmy

holenderskiej – Bedrocan oraz Niemieckiej – Aurora).

Coraz większą popularnością cieszą się dostępne komercyjnie suplementy

diety zawierające CBD. Kannabinoid ten pozyskiwany jest z konopi siewnych,

w których – według regulacji Unii Europejskiej – zawartość THC nie może prze-

kraczać 0,2% [33]. W odniesieniu do zawartości CBD obecnie rynek ten nie jest

regulowany – można zakupić produkty z dawką nieprzekraczającą kilku/kilku-

dziesięciu miligramów oraz produkty zawierające nawet 1,5 g CBD. Jest to wyższa

dawka niż maksymalna stosowana w epilepsji (do 20 mg/kg) czy 50-krotnie

wyższa niż stosowana w stwardnieniu rozsianym (do 30 mg w przypadku Sati-

vex®) [34]. Tak wysokie dawki mogą prowadzić do potencjalnie niebezpiecznych

interakcji zarówno z lekami metabolizowanymi tymi samymi szlakami – w tym

OTC (ang. over-the-counter), takimi jak naproksen czy ibuprofen – jak i innymi

ziołowymi suplementami (np. zielem dziurawca – silnym induktorem CYP3A4)

i pokarmami (np. sokiem grejpfrutowym, hamującym CYP3A4) [4].

Z opisanych wyżej względów, pomimo iż obecnie lista zarejestrowanych

wskazań dla CBD jest krótka, lekarze coraz częściej będą spotykać się w swojej

praktyce klinicznej z interakcjami pomiędzy tym kannabinoidem a innymi le-

kami. CBD może także wchodzić w interakcje z innymi kannabinoidami, w tym

THC (patrz: Interakcje CBD i THC). Podobnie jak w przypadku THC nie istnieje

jedno opracowanie, które obejmowałoby całą wiedzę dotyczącą niepożądanych

oddziaływań CBD z innymi środkami farmakologicznymi. Wiele doniesień

o nierzadko niebezpiecznych interakcjach pochodzi z opisów pojedynczych

przypadków. Te, które są szczególnie istotne klinicznie, zostaną omówione

w dalszej części niniejszego rozdziału.

86

CBD – interakcje farmakodynamiczne

Interakcje wynikające z działania anksjolitycznego CBD

Ze względu na brak działań psychoaktywnych interakcje lekowe CBD będą

miały głównie charakter farmakokinetyczny. Niemniej CBD może mieć dzia-

łanie uspokajające i anksjolityczne. W badaniach obejmujących pacjentów

z epilepsją często występowały nadmierna senność, uczucie zmęczenia i seda-

cja (3–6%), a przy dawkach maksymalnych (20 mg/kg) ich częstość wzrastała

do 25% [1, 32, 35]. Z tego powodu w przypadku przyjmowania CBD łącznie

z innymi lekami o działaniu uspokajającym – w tym lekami antyhistaminowymi,

przeciwdepresyjnymi, beznzodiazepinami oraz opioidami – możliwe jest

nasilenie ich działań niepożądanych ze strony OUN [1, 34].

Hepatotoksyczność CBD

Jedną z głównych przyczyn rezygnacji z uczestnictwa w badaniach klinicznych

nad Epidyolex® było, zależne od dawki, działanie hepatotoksyczne CBD. Wzrost

aktywności transaminaz odnotowano u 8% pacjentów przyjmujących dawkę

10 mg/kg i 16% przyjmujących 20 mg/kg, w porównaniu z 3% osób w grupie

placebo. Dlatego należy stosować CBD ostrożnie u osób z chorobami wątroby

oraz uzależnionych od alkoholu [34]. Ta ostatnia grupa zasługuje na uwagę ze

względu na potencjalne działanie wspomagające CBD w leczeniu uzależnienia od

alkoholu i innych używek [36]. Warto jednak zwrócić uwagę na wysoką dawkę

dobową CBD stosowaną w epilepsji (dla przeciętnej osoby o masie ciała 70 kg

700–1400 mg/d); w wielu innych wskazaniach dawki stosowane w badaniach

były zdecydowanie niższe.

CBD – interakcje farmakokinetyczne

Podobnie jak większość stosowanych obecnie leków CBD ulega metabolizmowi

wątrobowemu za pomocą izoenzymów cytochromu P450. Główny metabo-

lit CBD, 7-hydroksy-kannabidiol (7-OH-CBD), powstaje przede wszystkim

w udziale CYP3A4, ale znaczącą rolę w metabolizmie CBD odgrywa również

CYP2C19 [34]. Uważa się, że działania niepożądane CBD obserwowane w ba-

daniach klinicznych dotyczących padaczki lekoopornej w postaci wzrostu tran-

saminaz, zwiększonej częstości zakażeń oraz utraty masy ciała mogą wynikać

z jego wpływu na metabolizm wątrobowy [1, 34]. CBD jest również silnym

87

inhibitorem obu tych izoenzymów, a także 5-urydylo-glukuronylotransferaz (UGT)

– UGT1A9 oraz UGT2B7 [32]. UGT1A7 oraz wspomniane UGT1A9 oraz UGT2B7

także biorą udział w metabolizmie CBD [37]. Z kolei białka transportowe, w tym

BCRP (ang. breast cancer resistance protein) oraz glikoproteina P (P-gp), zdają się nie odgrywać roli w transporcie CBD, stanowiąc mało prawdopodobną przyczynę

interakcji lekowych [5].

Mechanizmy interakcji farmakokinetycznych z CBD

Interakcje farmakokinetyczne CBD mogą polegać na: 1) wpływie na metabolizm

leków poprzez izoenzymy CYP450, 2) glukuronidacji za pośrednictwem urydylo-

-5-glukuronylotransferaz (UGT), 3) wypieraniu z połączeń z białkami.

Interakcje z enzymami cytochromu P450 mogą polegać na osłabieniu siły dzia-

łania leków (poprzez indukcję ich metabolizmu) lub jej wzmocnieniu (hamowanie

metabolizmu leków) [37]. W badaniach in vitro CBD był silnym inhibitorem izoen-

zymów CYP3A4 oraz CYP3A5 w stężeniach odpowiednio 1 μM oraz 0,195 μM; jest

też słabym inhibitorem CYP3A7 [2]. Inne badania wskazują również na jego zdolność hamowania izoenzymów CYP2C oraz CYP2B [37]. Długotrwałe stosowanie CBD

(w badaniach powyżej 21 dni) może natomiast prowadzić do sytuacji odwrotnej –

indukcji izoenzymów CYP450 [38].

Podawanie CBD łącznie z silnymi induktorami CYP3A4 i CYP2C19 (takimi jak

ryfampicyna) prowadzi do zmniejszenia stężeń CBD oraz jego aktywnych metabo-

litów (7-OH-CBD). Natomiast podawanie inhibitorów CYP3A4 (itrakonazol) oraz

CYP2C19 (flukonazol) nie wpływa znacząco na ekspozycję na CBD i jego metabolity;

znaczenie kliniczne tych interakcji oceniane jest jako niewielkie [32]. Jedną z hipotez tłumaczących rozbieżności między wynikami badań przedklinicznych a obser-

wacjami klinicznymi jest współistnienie wielu miejsc aktywnych na izoenzymach

CYP450 (jak w przypadku CYP3A4), z którymi łączą się różne ksenobiotyki, przez

co dane z badań in vitro nie mogą służyć do przewidywania interakcji in vivo [39].

CBD jest substratem izoenzymów należących do UGT, które katalizują reakcje

glukuronidacji. Hamowanie tych enzymów zmniejsza wydalanie substancji będącej

substratem tych enzymów do żółci i wraz z moczem. CBD jest inhibitorem UGT1A9

oraz UGT2B7, zmniejszając ich aktywność o odpowiednio 49% i 70% [34]. Chociaż

nie określono dokładnie klinicznej istotności tej interakcji, charakterystyka Epidyolex®, olejowego roztworu zawierającego CBD, zaleca zmniejszenie dawki leków, które są

substratami tych izoenzymów [35].

CBD silnie wiąże się z białkami w surowicy [94–99%]. W związku z tym

może wypierać z połączeń inne leki. Gdy lek ma wąski indeks terapeutyczny

88

(NTI, ang. narrow therapeutic index), jak w przypadku antagonistów witaminy K (VKA, ang. vitamin K antagonists) czy takrolimusu, może to prowadzić do

nasilenia ich działań niepożądanych i toksyczności [32, 34, 38–40].

Przykłady interakcji farmakokinetycznych z CBD

Interakcje z lekami opioidowymi

Nie wszystkie zjawiska inhibicji czy indukcji enzymów wątrobowych obser-

wowane w badaniach przedklinicznych przekładają się na klinicznie istotne

interakcje [32]. Tak jest w przypadku fentanylu, który (podobnie jak CBD) jest

metabolizowany przez CYP3A4 [2, 39, 41]. Nie odnotowano istotnych zmian

w profilu farmakokinetycznym fentanylu podawanego razem z CBD. Niemniej

badanie obejmowało tylko pojedyncze dawki wynoszące 0,5 μg/kg oraz 1 μg/kg

w połączeniu z 400 mg oraz 800 mg CBD i placebo u zdrowych ochotników [2].

Nie wiadomo, czy wraz z rosnącym czasem leczenia i potencjalną kumulacją

CBD w organizmie farmakokinetyka fentanylu i innych opioidów pozostanie nie-

zmienna. W ostatnich latach opisano przypadek zatrucia metadonem u dziecka,

którego rodzice podawali mu suplementy zawierające CBD [41]. Metadon, po-

dobnie jak CBD, metabolizowany jest przez izoenzymy CYP3A4 oraz CYP2C19,

i wiąże się z białkami w ≥85% [42]. Jednak jego farmakokinetyka jest trudna

do przewidzenia m.in. ze względu na możliwość kumulacji leku w organizmie

w miarę trwania leczenia [43]. Wspomniany opis przypadku dotyczył dziew-

czynki leczonej metadonem w dawce 7,5 mg dwa razy dziennie, z powodu bólu

nowotworowego. Jej rodzice podawali dziecku olejek CBD bez konsultacji z on-

kologiem [41]. Zwracano jednak uwagę, iż objawy przedawkowania metadonu

(senność i uczucie zmęczenia) pojawiły się dopiero po 14 dniach zażywania CBD

w wysokiej dawce – 1500 mg dziennie. Przez pierwsze cztery miesiące leczenia

metadonem stan dziecka był stabilny; zażywana w tamtym okresie dawka CBD

wynosiła 375 mg. Ponieważ w kontrolnym MRI wykazano zmniejszenie prze-

rzutów do OUN, rodzice dokonali zmiany suplementu na mocniejszy i dwu-

krotnie zwiększyli częstość jego podawania w ciągu doby, co wywołało objawy

przedawkowania opioidu [41]. Na podstawie tego opisu warto rozważyć, w przy-

padku leczenia dużymi dawkami CBD osób przyjmujących opioidy, odpowiednie

zmodyfikowanie ich dawki, a także edukowanie pacjentów na temat możliwej

szkodliwości łączenia leków opioidowych z suplementami zawierającymi CBD.

89

Interakcje CBD z lekami immunosupresyjnymi

Takrolimus jest lekiem immunosupresyjnym należącym do inhibitorów kalcyneuryny.

Podobnie jak CBD podlega metabolizmowi przez CYP3A4 i w ≥99% wiąże się z biał-

kami [4]. Jego stosowanie jest obarczone zwiększonym ryzykiem interakcji ze względu na NTI zawierający się w granicach 8–12 ng/ml [39]. Z tego powodu leczenie takrolimusem wymaga ścisłego monitorowania pacjenta pod kątem działań niepożądanych

wynikających z jego nefro- i hepatotoksyczności. Konieczne jest również badanie EKG

(takrolimus może powodować wydłużenie QTc) i poziomu elektrolitów [44, 45]. Dotąd opisano kilka przypadków nasilenia działania nefrotoksycznego takrolimusu u osób

zażywających równocześnie CBD. Jeden dotyczył pacjentki przyjmującej CBD w ra-

mach badania klinicznego nad jego zastosowaniem w lekoopornej padaczce w dawce

do 20 mg/kg (w sumie – 2 000 mg dziennie). Jednocześnie otrzymywała takrolimus

z powodu śródmiąższowego zapalenia nerek. Po dwóch tygodniach leczenia poziom

kreatyniny w surowicy wzrósł z 1,2 mg/dl do 2,4 mg/dl. Ze względu na znaczące

zmniejszenie liczby napadów drgawkowych nie podjęto decyzji o dostosowaniu dawki

CBD, lecz o redukcji dawki leku immunosupresyjnego z 5 mg do 0,5 mg, co pozwoliło na osiągnięcie terapeutycznych stężeń leku we krwi [39]. Pozostałe przypadki dotyczyły pacjentów po przeszczepie komórek hematopoetycznych oraz nerek. Pierwszy

z nich otrzymywał 1 mg takrolimusu dziennie; po spożyciu marihuany w celach rekreacyjnych jego stężenie przekroczyło 45 ng/ml (czterokrotnie przewyższając stężenie terapeutyczne) [44]. Drugi z tych opisów dotyczył pięciu pacjentów przyjmujących

CBD w dawkach 100–300 mg dziennie. Z wyjątkiem jednego pacjenta, u wszystkich

doszło do zmian w stężeniach takrolimusu w surowicy. Tylko u jednego z pacjentów

towarzyszył temu wzrost kreatyniny we krwi [45]. W przypadku leczenia CBD i in-

hibitorami kalcyneuryny może być konieczne znaczne zmniejszenie ich dawki, aby

utrzymać terapeutyczne stężenie leku.

Interakcje CBD z lekami przeciwkrzepliwymi

Antagoniści witaminy K (VKA) należą do najczęściej stosowanych antykoagulantów.

Ze względu na wąski zakres terapeutyczny i liczne interakcje związane z przyjmowaniem leków i dietą, ich stosowanie wymaga monitorowania czasu protrombinowego,

wyrażonego jako międzynarodowy współczynnik znormalizowany – INR. Dotąd

opisano kilka przypadków interakcji CBD i rekreacyjnej marihuany z warfaryną.

Jako prawdopodobną przyczynę wskazuje się hamowanie izoenzymów CYP2CP oraz

wypieranie VKA z wiązań z białkami (podobnie jak CBD, VKA wiążą się z białkami

w 99%) [4, 31].

90

Jeden z opisanych przypadków dotyczył pacjenta otrzymującego CBD z powodu padaczki po przebytym udarze, w rosnącej dawce do 5 mg/kg. Jego INR przed

leczeniem mieścił się w przedziale 2–3. Głównym wskazaniem do leczenia przeciw-

krzepliwego była przebyta wymiana zastawki serca w związku z zespołem Mar-

fana. Podczas zwiększania dawki CBD wskaźnik INR wzrósł w sposób nieliniowy.

W związku z tym obniżono dawkę warfaryny o 30%, co zaskutkowało powrotem

do poprzednich wartości tego wskaźnika [40]. Pozostałe przypadki opisują zwięk-

szenie INR obserwowane przy stosowaniu CBD w połączeniu z THC na śluzówki

jamy ustnej oraz paleniem marihuany (skład nie został podany); u jednego z tych

pacjentów wartość INR przekroczyła 10 i była związana z epizodem krwawienia.

Wymagało to podania witaminy K oraz odstawienia warfaryny do czasu normali-

zacji INR [46–48]. W niedawno opublikowanym przeglądzie danych zasugerowano,

aby unikać stosowania kannabinoidów u pacjentów w trakcie leczenia warfaryną

i informować ich o zagrożeniach związanych z paleniem rekreacyjnej marihuany

w trakcie leczenia przeciwkrzepliwego [31].

Interakcje CBD z pozostałymi lekami przeciwpadaczkowymi

Leki przeciwpadaczkowe, jak CBD, również ulegają metabolizmowi wątrobowemu

poprzez liczne szlaki enzymatyczne, co stanowi podłoże zdecydowanej większości

opisanych w literaturze interakcji z CBD [31]. Interakcje CBD z lekami przeciwpa-

daczkowymi mogą odbywać się za pośrednictwem kilku różnych mechanizmów:

• Hamowanie szlaków enzymatycznych odpowiedzialnych za ich metabolizm

(głównie CYP3A4 oraz CYP2C19), co powoduje zwiększenie stężenia

wspomnianych leków oraz ich metabolitów [34].

• Hamowanie enzymu UGT. W tym mechanizmie CBD może hamować

metabolizm lamotryginy (LTG), która wchodzi w interakcje z induktorami

oraz inhibitorami tych enzymów [34].

• Wypieranie leków z połączeń z białkami. CBD oraz jego metabolity wiążą

się z białkami w 94–99% i mogą zwiększać aktywną frakcję leków, które

także się z nimi łączą, takich jak VPA (walproiniany) czy STP (stiripentol)

[32, 34, 38].

W badaniach klinicznych z Epidyolex® odnotowano interakcje z klobazamem (CLB),

STP oraz VPA. Potencjalnie niebezpieczne w skutkach jest nagromadzenie się me-

tabolitu CLB 20–100% silniejszego od pierwotnej formy – N-desmetylklobazamu

(nCLB). C nCLB wzrastało 3,4-krotnie przy jednoczasowym podawaniu CBD,

max

91

czemu towarzyszyło nasilenie jego objawów niepożądanych [37]. Nie potwierdzono natomiast, aby podawanie CBD z rufinamidem, topiramatem oraz zonisamidem

istotnie wpływało na ich stężenia [38]. Ze względu na możliwość wystąpienia

klinicznie istotnych interakcji wielu autorów zaleca, aby u pacjentów leczonych

jednoczasowo innymi lekami przeciwpadaczkowymi, m.in. CLB, STP oraz VPA,

monitorować stężenie leku we krwi, w tym również jego wolnej frakcji [32].

Interakcje CBD z lekami przeciwpadaczkowymi przedstawiono w Tabeli 2.

Tabela 2. Interakcje kannabidiolu (CBD) z lekami przeciwpadaczkowymi [1, 31, 32, 38].

Nazwa substancji

Mechanizm powstawania Zalecenia

czynnej

interakcji

Klobazam (CLB)

Hamowanie metabolizmu

Monitorowanie stężenia

przez CYP2C19, zwiększe-

leku we krwi i dostosowanie

nie stężenia aktywnego

dawki CLB.

metabolitu (N-desmetylklo-

bazamu – nCLB).

Eslikarbazepina

Nieznany.

Możliwe zwiększenie stęże-

nia eslikarbazepiny w suro-

wicy, należy monitorować

stężenia leków i dostosować

dawkę.

Stiripentol (STP)

Hamowanie metabolizmu

W badaniach klinicznych

przez CYP2C19, wypieranie odnotowywano wzrost stę-

z wiązania z białkami*.

żenia STP o 30–60%. Należy

monitorować stężenia leków

i dostosować dawkę.

Kwas walproinowy

Hamowanie UGT1A9 oraz

Ze względu na zwiększenie

i walproiniany (VPA) UGT2B7, wypieranie z wią-

transaminaz należy monito-

zania z białkami**.

rować funkcje wątroby przy

łączeniu VPA z CBD.

92

Fenytoina

Wypieranie z wiązań z biał-

Możliwe zwiększenie stę-

kami.

żenia fenytoiny w surowicy,

należy monitorować stężenia

leków i dostosować dawkę.

Lamotrygina (LTG)

Hamowanie metabolizmu

Monitorowanie stężenia leku

LTG poprzez UGT.

we krwi i dostosowanie jego

dawki.

*STP wiąże się z białkami w 96%; **VPA łączą się z białkami w ≥90%; CBD – kanna-

bidiol; CLB – klobazam; CYP – izoenzymy cytochromu P450; LTG – lamotrygina;

nCLB – N-desmetylklobazam; STP – stiripentol; UGT – 5-urydylo-glukuronylo-

transferaza; VPA – walproiniany

Inne interakcje CBD

Poza wyżej opisanymi istnieje wiele innych potencjalnych interakcji lekowych

z CBD, których kliniczne znaczenie nie zostało dotąd opisane w literaturze. Do-

stępne źródła potwierdzają jednak, iż wiele z możliwych interakcji ma niewielkie

znaczenie kliniczne. Przykładem tego są substraty CYP3A4 – badania dotyczące

różnych ksenobiotyków metabolizowanych przez ten enzym wskazują, iż jednocze-

sne podawanie z CBD nie wpływa istotnie na ich stężenie w surowicy [2]. Zalecane

jest także ścisłe monitorowanie pacjentów przy stosowaniu CBD z substratami

CYP1A2 (teofilina, tyzanidyna) [35]. Potencjalnie CBD może obniżać skuteczność

antykoncepcji hormonalnej poprzez indukowanie metabolizmu, ale działanie to

nie zostało potwierdzone.

Odwrotnie jest w przypadku leków, które mogą mieć wpływ na metabolizm

CBD. Charakterystyka Epidyolex® zaleca zwiększenie dawki CBD przy jednocze-

snym podawaniu z induktorami CYP3A4/2C19, ze względu na osłabienie jego

działania farmakologicznego.

Ze względu na to, iż wiele leków mogących wchodzić w interakcje z CBD jest

powszechnie stosowanych i (podobnie jak CBD) dostępnych bez recepty, poniż-

sza tabela prezentuje potencjalnie istotne klinicznie interakcje CBD, których nie zdołano wykluczyć, z wyłączeniem omówionych już leków przeciwpadaczkowych.

93

Tabela 3. Inne potencjalnie istotne klinicznie interakcje CBD [1, 32, 34, 35, 38].

Klasy leków

Przykłady leków

Hamowanie UGT1A9/

Leki przeciwbólowe OTC*

Paracetamol, ibuprofen,

2B7 przez CBD

naproksen

(hamowanie wydala-

nia leków i możliwość

Leki przeciwbólowe Rx**

Morfina, tapentadol, hy-

ich kumulacji, nasile-

dromorfon, celekoksyb

nie ich AE oraz tok-

syczności)

Leki przeciwcukrzycowe

Kanagliflozyna, dapa-

gliflozyna

Leki immunosupresyjne

Mykofenolan mofetylu

Leki stosowane w psychiatrii

Lamotrygina, haloperi-

dol, kwas walproinowy,

lorazepam

Leki przeciwkrzepliwe/

Dabigatran

przeciwpłytkowe

Leki przeciwnadciśnieniowe

Losartan

Leki antyhiperlipidemiczne

Lowastatyna, simwasta-

tyna, ezetymib, fenofi-

brat

Wypieranie z wiązań

Leki immunosupresyjne

Cyklosporyna, chini-

z białkami przez CBD

dyna, takrolimus

(zwiększenie frakcji

aktywnej leków i AE/

Leki przeciwkrzepliwe

Warfaryna

toksyczności)

Leki hormonalne

Lewotyroksyna

Metabolizm za pośrednictwem izoenzymów CYP450

94

Inhibitory CYP3A4

Inhibitory proteazy, leki

Loperamid, ketokona-

(zwiększenie biodo-

przeciwgrzybicze, przeciwbie- zol, amiodaron, wera-

stępności CBD)

gunkowe, antyarytmiczne,

pamil, cymetydyna

antyrefluksowe

Induktory CYP3A4

Leki przeciwdrgawkowe,

Fenytoina, karbama-

(zmniejszenie biodo-

przeciwgruźlicze, przeciwwiru- zepina, fenobarbital,

stępności CBD)

sowe, antyandrogeny

ryfampicyna, efawirenz,

enzalutamid, ziele

dziurawca

Inhibitory CYP2C19

Leki przeciwdepresyjne, inhi-

Fluoksetyna, fluwoksa-

(zwiększenie biodo-

bitory pompy protonowej, leki mina, omeprazol, ke-

stępności CBD)

przeciwgrzybicze, przeciwwi-

tokonazol, klopidogrel,

rusowe, przeciwpłytkowe

efawirenz

Induktory CYP2C19

Leki przeciwgruźlicze, prze-

Ryfampicyna, karba-

(zmniejszenie biodo-

ciwdrgawkowe, suplementy

mazepina, fenobarbital,

stępności CBD)

ziele dziurawca

Substraty CYP1A2/

Używki, leki przeciwastma-

Kofeina, teofilina,

2B6/2C19 (hamowanie tyczne, antykoncepcja hormo- tyzanidyna, antykon-

metabolizmu przez

nalna, leki obniżające napięcie cepcja hormonalna,

CBD – nasilenie AE

mięśni, przeciwdepresyjne

bupropion, efawirenz,

leków)

i przeciwwirusowe

hexobarbital

Substraty P-gp (moż-

Inhibitory kalcyneuryny, anty- Takrolimus, ewerolimus,

liwość nasilenia AE/

arytmiczne

sirolimus, digoksyna

toksyczności leków –

zalecane ścisłe moni-

torowanie pacjenta/

TDM)

*OTC (ang. over-the-counter) – leki wydawane bez recepty; **Rx – leki wydawane

na receptę; AE (ang. adverse effects) – działania niepożądane; CBD – kannabidiol; TDM (ang. theraputic drug monitoring) – monitorowanie stężenia terapeutycznego

leku; UGT – 5-urydylo-glukuronylotransferaza.

95

Interakcje CBD i THC

Na osobne omówienie zasługują wzajemne interakcje kannabidnoidów stosowanych

obecnie w lecznictwie, tj. CBD z THC, oraz potencjalne interakcje połączenia CBD

z THC z innymi lekami. Przykładem wykorzystania połączenia tych kannabino-

idów jest Sativex®, lek zarejestrowany przez Europejską Agencję Leków (EMA;

ang. European Medicines Agency) w leczeniu spastyczności mięśni w stwardnieniu

rozsianym. Jest też szeroko stosowany off-label (poza wskazaniami rejestracyjnymi) w medycynie paliatywnej, leczeniu bólu nowotworowego i neuropatycznego [49].

Sativex® zawiera wysoko oczyszczony ekstrakt z konopi, którego głównymi składni-

kami są THC i CBD (odpowiednio 2,7 mg i 2,5 mg w dawce); ze względu na śladową

obecność innych składników roślinnych oraz odróżnienie ich od rekreacyjnych

kannabinoidów nazywane są nabiximolami [50].

Poza badaniami klinicznymi dotyczącymi nabiximoli wiele założeń na temat

bezpieczeństwa łącznego stosowania CBD i THC czerpanych jest z opisów skutków

stosowania marihuany przez użytkowników rekreacyjnych [1]. Nie można jednak

wykluczyć, że niektóre z nich są efektem działania innych substancji, które zawierają susz konopny, lub związków powstających w efekcie ich spalania. W jednym z badań standaryzowane papierosy zawierające 3,95% THC jako jedyne powodowały

zmniejszenie C jednego z inhibitorów proteazy stosowanych w leczeniu HIV

max

(indinawir), natomiast nie zaobserwowano takiego efektu u osób, które przyjęły

syntetyczne THC (dronabinol) oraz placebo [2]. Nie udowodniono także istotnego

wpływu na farmakokinetykę chemioterapeutyków u pacjentów z chorobą nowotwo-

rową (docetaxel, irynotekan) naparu z medycznych odmian konopi sporządzonego

na bazie odmiany Bedrocan zawierającej 18% THC i 0,8% CBD [1, 2].

Interakcje farmakodynamiczne CBD i THC

CBD działa przeciwnie do THC na receptory CB1, antagonizując jego działanie. CBD

i THC mogą jednak wchodzić we wzajemne interakcje farmakodynamiczne za pośred-

nictwem mechanizmów niezależnych od receptorów kannabinoidowych [8].

Często oba kannabinoidy stosowane są razem, ponieważ zmniejsza to psychoak-

tywne i anksjogenne działanie THC [5, 9, 10, 31]. Wyniki badań w tej materii są

natomiast niejednoznaczne. Postulowanymi korzyściami wynikającymi z łączenia

obu tych substancji jest również ochrona przed negatywnymi skutkami stosowania

THC na zdolności poznawcze, w tym pamięć, uczenie się i rozpoznawanie emocji

[51]. Ponadto, jak wskazują badania eksperymentalne i obserwacyjne, CBD może

osłabiać działanie propsychotyczne THC [8, 37]. Niemniej w jednym z badań

96

dotyczących Sativex® podawanego w dużej (16,2 mg THC; 15 mg CBD) i małej dawce (5,5 mg THC; 5 mg CBD) nie zaobserwowano istotnych różnic w subiektywnej ocenie uczestników (uczucie niepokoju, „haj”) oraz parametrach fizjologicznych (tętno, ciśnienie skurczowe krwi) w porównaniu z równoważną dawką THC (5 lub

15 mg) bez CBD [52].

Interakcje farmakokinetyczne THC i CBD

Niektóre badania wskazują, że jednoczasowa inhalacja THC i CBD powoduje zwięk-

szenie stężenia THC w surowicy [53]. W innych wykazano, że takie zjawisko ma

miejsce wyłącznie, kiedy podanie THC poprzedza podawanie CBD (od 30 min do

24 h przed) [8]. Sugeruje się, że u podłoża tej interakcji leży hamowanie degradacji THC na drodze hydroksylacji przez CBD [37]. Takiego zjawiska nie zaobserwowano

jednak w przypadku stosowania nabiximoli, w których dawki obu kannabinoidów

są nieomal jednakowe [52].

Nabiximole stosowane w zalecanych dawkach (do 32,4 mg THC i 30 mg CBD)

nie stanowią inhibitorów izoenzymów cytochromu P450 (CYP3A4/1A2/2B6/2C9)

oraz UGT1A9/2B7. Nawet w terapeutycznych dawkach mogą natomiast indukować

izoenzymy CYP1A2/2B6/3A4, osłabiając działanie licznych leków oraz antykoncep-

cji hormonalnej [49, 50]. Nabiximole łączą się z białkami w >94% i mogą wypierać z połączenia z nimi inne leki, zwiększając stężenie w surowicy ich aktywnej frakcji; skutkiem tego może być nasilenie ich działań niepożądanych, w szczególności, gdy

te cechują się NTI [49, 50].

Kannabinoidy, w tym THC, przyjmowane drogą inhalacyjną mogą poten-

cjalnie wchodzić w interakcje z wziewnymi kortykosteroidami (ICS, ang. inhaled

corticosteroids). Powszechnie stosowany np. beklometazon czy cyklezonid wymaga

aktywacji w tkance płucnej i śluzówce nosa za pomocą obecnych w nich esteraz.

Kannabinoidy silnie hamują te esterazy in vitro, w szczególności uwikłaną w prze-

miany ICS esterazę CES1. Dotąd jednak nie przeprowadzono badań weryfikujących,

czy takie interakcje mogą być istotne klinicznie [2].

Podsumowanie

W ostatnim dziesięcioleciu popularność kannabinoidów i świadomość społeczna

na temat ich potencjalnych medycznych zastosowań wyraźnie się zwiększyła. We-

dług prognoz wartość polskiego rynku „medycznej marihuany” do 2028 r. może

przewyższyć 2 mld EUR [54]. Wartość amerykańskiego rynku samego kannabi-

diolu wzrośnie z 0,5 mld USD w 2018 do 1,8 mld USD w 2022 r. [38]. Na rosnącą

97

popularność CBD wpływa intensywny marketing, który przekonuje o jego terapeutycznych właściwościach w licznych wskazaniach, obejmujących padaczkę, ból,

choroby zapalne, nowotwory, choroby neurologiczne (w tym stwardnienie rozsiane

i choroby neurodegeneracyjne) oraz choroby psychiatryczne, w tym zaburzenia

lękowe oraz psychozy. Kannabinoidy, a w szczególności CBD, pozycjonowane są

jako środek o „naturalnym pochodzeniu” [37, 38]. Dla wielu osób, podobnie jak

w przypadku innych roślinnych suplementów, stanowi to dowód na jego nieszkodli-

wość [34, 55]. CBD postrzegany jest również jako bezpieczny w związku z brakiem

działań psychoaktywnych, charakterystycznych dla THC. Jednak złożoność jego

metabolizmu sprawia, że przyjmowanie CBD razem z innymi lekami, w szczegól-

ności o NTI, może stanowić to ryzyko. Dotąd nie jest znana dokładnie bezpieczna

dawka CBD, jak również szeregu innych kannabinoidów obecnych na rynku, przy

której ryzyko klinicznie istotnych interakcji jest znikome.

Częstym źródłem informacji dla klinicystów o interakcjach są charakterystyki

produktów leczniczych. Dla kwiatów konopi, które traktowane są jako surowiec

farmaceutyczny, takie dokumenty jednak nie istnieją. Na wiele pytań z zakresu

farmakologii kannabinoidów nadal nie znamy odpowiedzi; podobnie – nie dys-

ponujemy wiedzą, która pozwoliłaby nam opisać wszystkie możliwe interakcje.

Z pomocą przychodzi jednak praktyka, która pokazuje, iż wiele potencjalnych od-

działywań nie jest klinicznie istotnych. Wynika to między innymi z faktu stosowania w badaniach in vitro bardzo wysokich dawek kannabinoidów, które przewyższają

dawki stosowane w leczeniu nawet kilkaset razy [5, 32]. Wyjątki stanowią opisane

w niniejszym rozdziale interakcje z warfaryną (mogące być przyczyną krwawienia),

takrolimusem (nasilenie jego nefrotoksyczności), teofiliną (obniżenie skuteczności leku) oraz lekami przeciwpadaczkowymi. Można się spodziewać, że w przyszłości

białe plamy w profilu bezpieczeństwa kannabinoidów, istotnych z medycznego

punktu widzenia, będą dobrze poznane, podobnie jak innych leków naturalnego

pochodzenia (np. dziurawiec czy żeńszeń) znanych z dużego potencjału do wy-

woływania klinicznie istotnych interakcji [56, 57].

Wykaz skrótów

11-OH-THC – 11-hydroksy-delta-9-tetrahydrokannabinol

5-HT – receptor serotoninowy

7-OH-CBD – 7-hydroksy-kannabidiol

BCRP – ang. breast cancer resistance protein

CB1 – receptor kannabinoidowy 1

CB2 – receptor kannabinoidowy 2

CBD – kannabidiol

CBZ – karbamazepina

ChPL – charakterystyka produktu leczniczego

CLB – klobazam

C – stężenie maksymalne

max

CYP450 – cytochrom P450

EMA – Europejska Agencja Leków (ang. European Medicines Agency)

GABA – kwas γ-aminomasłowy

INR – międzynarodowy wskaźnik znormalizowany (czas protrombinowy)

LTG – lamotrygina

nCLB – N-desmetyloklobazam

NTI – wąski indeks terapeutyczny (ang. narrow therapeutic index)

OTC – leki bez recepty (ang. over-the-counter drugs)

OUN – ośrodkowy układ nerwowy

P-gp – glikoproteina P

POChP – przewlekła obturacyjna choroba płuc

SSRI – selektywne inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny

STP – stiripentol

THC – delta-9-tetrahydrokannabinol

THC-COOH – 11-nor-9-karboksy-delta-9-tetrahydrokannabinol

TLPD – trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne

UGT – 5-urydylo-glukuronylotransferaza

VKA – antagonisty witaminy K (ang. Vitamin K antagonists)

VPA – walproiniany

Piśmiennictwo

1. Brown JD, Winterstein AG. Potential Adverse Drug Events and Drug-Drug Interactions with Medical and Consumer Cannabidiol (CBD) Use. J Clin Med. 2019 Jul 8;8(7):989.

doi: 10.3390/jcm8070989. PMID: 31288397; PMCID: PMC6678684.

2. Qian Y, Gurley BJ, Markowitz JS. The Potential for Pharmacokinetic Interactions Between Cannabis Products and Conventional Medications. J Clin Psychopharmacol. 2019 Sep/

Oct;39(5):462-471. doi: 10.1097/JCP.0000000000001089. PMID: 31433338

3. Pertwee RG. The diverse CB1 and CB2 receptor pharmacology of three plant cannabinoids: delta9-tetrahydrocannabinol, cannabidiol and delta9-tetrahydrocannabivarin. Br J Pharmacol. 2008 Jan;153(2):199-215. doi: 10.1038/sj.bjp.0707442. Epub 2007 Sep 10.

PMID: 17828291; PMCID: PMC2219532.

4. Kocis PT, Vrana KE. Delta-9-Tetrahydrocannabinol and Cannabidiol Drug-Drug Interactions. Med Cannabis Cannabinoids. 2020 Jul 7;3(1):61-73. doi: 10.1159/000507998.

PMID: 34676340; PMCID: PMC8489344.

5. Iffland K, Grotenhermen F. An Update on Safety and Side Effects of Cannabidiol: A Review of Clinical Data and Relevant Animal Studies. Cannabis Cannabinoid Res. 2017 Jun 1;2(1):139-154. doi: 10.1089/can.2016.0034. PMID: 28861514; PMCID: PMC5569602.

6. Rogliani P, Calzetta L, Coppola A, i wsp. Optimizing drug delivery in COPD: The role of inhaler devices. Respir Med. 2017;124:6-14.

7. Hordowicz MJ, Jarosz J, Klimkiewicz A, Czaplińska M, Leonhard A, Wysocka M. To Treat or Not to Treat? Polish Physicians’ Opinions about the Clinical Aspects of Cannabinoids—

An Online Survey. Journal of Clinical Medicine. 2022; 11(1):236.

8. Boggs DL, Nguyen JD, Morgenson D, Taffe MA, Ranganathan M. Clinical and Preclinical Evidence for Functional Interactions of Cannabidiol and Δ9-Tetrahydrocannabinol.

Neuropsychopharmacology. 2018 Jan;43(1):142-154.

9. MacCal um CA, Lo LA, Boivin M. Is medical cannabis safe for my patients? A practical review of cannabis safety considerations. Eur J Intern Med. 2021 Jul;89:10-18.

10. Huestis MA. Pharmacokinetics and metabolism of the plant cannabinoids, delta9-tetrahydrocannabinol, cannabidiol and cannabinol. Handb Exp Pharmacol. 2005;(168):657-90.

11. Sharma P, Murthy P, Bharath MM. Chemistry, metabolism, and toxicology of cannabis: clinical implications. Iran J Psychiatry. 2012 Fall;7(4):149-56.

12. McGilveray IJ. Pharmacokinetics of cannabinoids. Pain Res Manag. 2005 Autumn;10

Suppl A:15A-22A.

13. Iacopetti CL, Packer CD. Cannabinoid hyperemesis syndrome: a case report and review of pathophysiology. Clin Med Res. 2014 Sep;12(1-2):65-7.

14. Mura P, Kintz P, Dumestre V, Raul S, Hauet T. THC can be detected in brain while absent in blood. J Anal Toxicol. 2005 Nov-Dec;29(8):842-3.

100

15. Sorensen CJ, DeSanto K, Borgelt L, Phillips KT, Monte AA. Cannabinoid Hyperemesis Syndrome: Diagnosis, Pathophysiology, and Treatment-a Systematic Review. J Med Toxicol.

2017 Mar;13(1):71-87.

16. Mangot AG. Bad trip due to anticholinergic effect of cannabis. Gen Hosp Psychiatry. 2013

Nov-Dec;35(6):682.e5-6.

17. Kokalj A, Rijavec N, Tavčar R. Delirium with anticholinergic symptoms after a combination of paliperidone and olanzapine pamoate in a patient known to smoke cannabis: an unfortunate coincidence. BMJ Case Rep. 2016 Jun 22;2016:bcr2016214806.

18. Product monograph. Marinol (2011). https://pdf.hres.ca/dpd_pm/00013378.PDF (dostęp: 05.02.2022).

19. Nabilone SmPC. https://www.medicines.org.uk/emc/product/12767/smpc#INTERAC-

TIONS (dostęp: 05.03.2022).

20. Vaughn SE, Strawn JR, Poweleit EA, Sarangdhar M, Ramsey LB. The Impact of Marijuana on Antidepressant Treatment in Adolescents: Clinical and Pharmacologic Considerations.

J. Pers. Med. 2021, 11, 615.

21. Hill MN, Sun JC, Tse MT, Gorzalka BB. Altered responsiveness of serotonin receptor subtypes following long-term cannabinoid treatment. Int J Neuropsychopharmacol. 2006

Jun;9(3):277-86.

22. MacCal um CA, Lo LA, Boivin M. Is medical cannabis safe for my patients? A practical review of cannabis safety considerations. Eur J Intern Med. 2021 Jul;89:10-18.

23. Sharpe L, Sinclair J, Kramer A, de Manincor M, Sarris J. Cannabis, a cause for anxiety?

A critical appraisal of the anxiogenic and anxiolytic properties. J Transl Med. 2020 Oct 2;18(1):374.

24. Danielsson AK, Lundin A, Agardh E, Al ebeck P, Forsel Y. Cannabis use, depression and anxiety: A 3-year prospective population-based study. J Affect Disord. 2016 Mar 15;193:103-8.

25. Pitman A, Suleman S, Hyde N, Hodgkiss A. Depression and anxiety in patients with cancer. BMJ. 2018 Apr 25;361:k1415.

26. Rus Makovec M, Vintar N, Makovec S. Level of Depression, Anxiety and Impairment of Social Relations with Regard to Pain Intensity in a Naturalistic Sample of Patients at the Outpatient Chronic Pain Clinic. Psychiatr Danub. 2021;33(Suppl 4):558-564.

27. Page RL 2nd, Allen LA, Kloner RA, i wsp. Medical Marijuana, Recreational Cannabis, and Cardiovascular Health: A Scientific Statement From the American Heart Association.

Circulation. 2020;142(10):e131-e152.

28. Campbell G, Hall W, Nielsen S. What does the ecological and epidemiological evidence indicate about the potential for cannabinoids to reduce opioid use and harms? A comprehensive review. Int Rev Psychiatry. 2018 Oct;30(5):91-106.

101

29. Balu A, Mishra D, Marcu J, Balu G. Medical Cannabis Certification Is Associated With Decreased Opiate Use in Patients With Chronic Pain: A Retrospective Cohort Study in Delaware. Cureus. 2021 Dec 7;13(12):e 20240.

30. Vierke C, Marxen B, Boettcher M, Hiemke C, Havemann-Reinecke U. Buprenorphine-cannabis interaction in patients undergoing opioid maintenance therapy. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci. 2021 Aug;271(5):847-856.

31. Lopera V, Rodríguez A, Amariles P. Clinical Relevance of Drug Interactions with Cannabis: A Systematic Review. J. Clin. Med. 2022, 11, 1154. https://doi.org/ 10.3390/jcm11051154.

32. Patsalos PN, Szaflarski JP, Gidal B, VanLandingham K, Critchley D, Morrison G. Clinical implications of trials investigating drug-drug interactions between cannabidiol and enzyme inducers or inhibitors or common antiseizure drugs. Epilepsia. 2020 Sep;61(9):1854-1868.

33. Hordowicz M, Klimkiewicz A, Jarosz J, Wysocka M, Jastrzębska M. Knowledge, attitudes, and prescribing patterns of cannabis and cannabinoid-containing medicines among

European healthcare workers: a systematic literature review. Drug Alcohol Depend. 2021

Apr 1;221:108652.

34. Landmark CJ, Brandl U. Pharmacology and drug interactions of cannabinoids. Epileptic Disord. 2020 Jan 1;22(S1):16-22.

35. EPIDYOLEX – EPAR – Product Information, updated 22/02/2022. https://www.ema.

europa.eu/documents/product-information/epidyolex-epar-product-information_en.pdf (dostęp: 26.02.2022).

36. De Ternay J, Naassila M, Nourredine M, i wsp. Therapeutic Prospects of Cannabidiol for Alcohol Use Disorder and Alcohol-Related Damages on the Liver and the Brain. Front Pharmacol. 2019;10:627.

37. Huestis MA, Solimini R, Pichini S, Pacifici R, Carlier J, Busardò FP. Cannabidiol Adverse Effects and Toxicity. Curr Neuropharmacol. 2019;17(10):974-989.

38. Balachandran P, Elsohly M, Hill KP. Cannabidiol Interactions with Medications, Illicit Substances, and Alcohol: a Comprehensive Review. J Gen Intern Med. 2021 Jul;36(7):2074-2084.

39. Leino AD, Emoto C, Fukuda T, Privitera M, Vinks AA, Alloway RR. Evidence of a clinical y significant drug-drug interaction between cannabidiol and tacrolimus. Am J Transplant.

2019 Oct;19(10):2944-2948.

40. Grayson L, Vines B, Nichol K, Szaflarski JP, UAB CBD Program. An interaction between warfarin and cannabidiol, a case report. Epilepsy Behav Case Rep. 2018;9:10‐11.

41. Madden K, Tanco K, Bruera E. Clinical y Significant Drug-Drug Interaction Between Methadone and Cannabidiol. Pediatrics. 2020 Jun;145(6):e20193256.

42. Volpe DA, Xu Y, Sahajwal a CG, Younis IR, Patel V. Methadone Metabolism and Drug-Drug Interactions: In Vitro and In Vivo Literature Review. J Pharm Sci. 2018 Dec;107(12):2983-2991.

102

43. Bakker A, Fazey C. Methadone tolerance testing in drug misusers. BMJ. 2006 Nov 18;333(7577):1056-9.

44. Hauser N, Sahai T, Richards R, Roberts T. High on cannabis and calcineurin inhibitors: A word of warning in an era of legalized marijuana. Case Rep Transplant. 2016;2016:4028492.

45. Cunetti L, Manzo L, Peyraube R, Arnaiz J, Curi L, Orihuela S. Chronic pain treatment with cannabidiol in kidney transplant patients in Uruguay. Transpl Proc. 2018;50(2):461‐464.

46. Yamreudeewong W, Wong HK, Brausch LM, Pulley KR. Probable interaction between warfarin and marijuana smoking. Ann Pharmacother. 2009;43(7):1347‐1353.

47. Damkier P, Lassen D, Christensen MMH, Madsen KG, Hellfritzsch M, Pottegård A. Interaction between warfarin and cannabis. Basic Clin Pharmacol Toxicol. 2019 Jan;124(1):28-31.

48. Thomas TF, Metaxas ES, Nguyen T, Bennett W, Skiendzielewski KV, Quinn DH, Scaletta AL. Case report: Medical cannabis-warfarin drug-drug interaction. J Cannabis Res. 2022

Jan 10;4(1):6.

49. Prieto González JM, Vila Silván C. Safety and tolerability of nabiximols oromucosal spray: a review of more than 15 years accumulated evidence from clinical trials. Expert Rev Neurother. 2021 Jul;21(7):755-778.

50. ChPL Sativex®. https://rejestrymedyczne.ezdrowie.gov.pl/api/rpl/medicinal-products/29034/characteristic (dostęp: 26.02.2022).

51. Morgan CJ, Schafer G, Freeman TP, Curran HV (2010. b). Impact of cannabidiol on the acute memory and psychotomimetic effects of smoked cannabis: naturalistic study: naturalistic study (corrected). Br J Psychiatry 197: 285–290.

52. Karschner EL, Darwin WD, Goodwin RS, Wright S, Huestis MA. Plasma cannabinoid pharmacokinetics following controlled oral delta9-tetrahydrocannabinol and oromucosal cannabis extract administration. Clin. Chem. 2011; 57:66–75.

53. van de Donk T, Niesters M, Kowal MA, Olofsen E, Dahan A, van Velzen M. An experimental randomized study on the analgesic effects of pharmaceutical-grade cannabis in chronic pain patients with fibromyalgia. Pain. 2019 Apr;160(4):860-869.

54. Prohibition Partners. The Poland Cannabis White Paper. 2019. Available from: https://pro-hibitionpartners.com/reports/the-701 poland-cannabis-white-paper/ (dostęp: 1.10.2021).

55. Fugh-Berman A. Herb-drug interactions. Lancet. 2000 Jan 8;355(9198):134-8. doi: 10.1016/

S0140-6736(99)06457-0. Erratum in: Lancet 2000 Mar 18;355(9208):1020.

56. Nicolussi S, Drewe J, Butterweck V, Meyer Zu Schwabedissen HE. Clinical relevance of St. John’s wort drug interactions revisited. Br J Pharmacol. 2020 Mar;177(6):1212-1226.

57. Choi MK, Song IS. Interactions of ginseng with therapeutic drugs. Arch Pharm Res. 2019

Oct;42(10):862–878.

58. Celada P. i wsp. The therapeutic role of 5-HT1A and 5-HT2A receptors in depression.

Journal of Psychiatry and Neuroscience.29 (4), 2004, s. 252–265.

5. Kannabinoidy w onkologii i opiece paliatywnej –

Jerzy Jarosz, Fundacja EWDOMED Konstancin-Jeziorna

Nudności i wymioty spowodowane chemioterapią (CINV, ang. Che-

motherapy-Induced Nausea and Vomiting)

Receptory CB1 i CB2 układu endokannabinoidowego znajdują się między innymi

w grzbietowym kompleksie nerwu błędnego pnia mózgu, gdzie integrowane są

odruchy wymiotne. Aktywacja receptorów hamuje te odruchy [1]. Ten sam efekt

można wywoływać podaniem egzogennych kannabinoidów. Kannabinoidy od-

działują też z układem dopaminergicznym, serotoninowym, noradrenergicznym

i opioidowym – ważnymi szlakami zaangażowanymi w patofizjologię wymiotów.

Ponadto równoległym mechanizmem przeciwwymiotnego działania kannabino-

idów może być modulowanie uwalniania substancji P – kluczowego neurotrans-

mitera w nudnościach i wymiotach wywołanych chemioterapią [2].

Ponieważ mechanizmy działania przeciwwymiotnego kannabinoidów różnią

się od mechanizmów innych środków antyemetycznych, można odnosić korzy-

ści lecznicze w przypadkach, gdy wymioty nie reagują na standardowe leczenie.

Prawdopodobnie kannabinoidy mogą być też stosowane równolegle z lekami jako

terapia uzupełniająca.

W 1986 r. izomer syntetycznego delta-9-THC (dronabinol) został zarejestro-

wany i zatwierdzony do leczenia nudności oraz wymiotów związanych z chemio-

terapią nowotworów. Wykazano wówczas, że był tak samo lub nawet bardziej

skuteczny niż inne środki przeciwwymiotne dostępne w tamtym czasie; prochlor-

perazyna, a następnie metoclopramid, domperidon, chlorpromazyna. Chociaż

u chorych, u których podawano kannabinoidy, odnotowywano więcej skutków

ubocznych takich jak „uczucie haju”, zawroty głowy, uspokojenie (uczucie zrelak-

sowania lub senności) i dysforia (uczucie niepokoju lub niezadowolenia) badani

preferowali leki na bazie konopi. Obserwacje skłaniały do stwierdzenia, że nie ma dowodów na poparcie stosowania kannabinoidów w pierwszej linii postępowania

105

przeciwwymiotnego, ale można je uznać za przydatne leczenie wspomagające „dla osób poddanych umiarkowanie i silnie emetogennej chemioterapii, które są oporne wobec

innych metod leczenia przeciwwymiotnego” [3].

Na podstawie innego przeglądu wnioskowano, że kannabinoidy stanowią cenne

leczenie CINV, pomimo działań niepożądanych takich jak senność i zaburzenia po-

znawcze [4]. Nie ma jednak dobrej jakości dowodów, na podstawie których można

by zalecać lub odradzać stosowanie kannabinoidów w leczeniu CINV. Potrzebne są

dalsze badania, aby ocenić skuteczność kannabinoidów w porównaniu z nowoczesnymi

środkami przeciwwymiotnymi [4].

Autorzy stwierdzili, że podawane doustnie syntetyczne kannabinoidy – nabilon

i dronabinol oraz domięśniowy lewonantradol – są skuteczniejsze od konwencjonalnych leków przeciwwymiotnych w chemioterapii, ale efekty uboczne (niektóre potencjalnie korzystne, a niektóre szkodliwe) występują częściej w przypadku stosowania kannabinoidów. Nabilon i dronabilon zostały zatwierdzone przez amerykańską Agencję ds.

Żywności i Leków (FDA) do stosowania w CINV opornych na konwencjonalną tera-

pię przeciwwymiotną. W przypadku kannabinoidów problematyczne jest jednak ich

doustne podawanie – z uwagi na zmienność wchłaniania z przewodu pokarmowego,

niską biodostępność, długi okres półtrwania i trudności w odpowiednim samomia-

reczkowaniu minimalnych skutecznych dawek [5].

Konieczność prowadzenia dalszych badań potwierdzających skuteczność kanna-

binoidów z nowymi lekami przeciwwymiotnymi podkreśla wielu autorów. Chociaż

istnieją pewne dowody sugerujące, że doustne kannabinoidy, z racji swego neurofi-

zjologicznego działania, mogą odgrywać rolę w kontrolowaniu wymiotów, niezbędne

są kolejne badania z randomizacją. Istnieje bowiem ograniczona liczba RCT i porównań ze starszymi schematami leczenia oraz brak standardowej praktyki raportowania w opublikowanej literaturze. Dalsze RCT powinny zbadać skuteczność i bezpieczeństwo doustnych kannabinoidów, aby zapewnić lepszy obraz ich działania przeciwko CINV [6].

Zastosowanie nabiximoli (połączenie THC z CBD w stosunku 1:1) w leczeniu wy-

miotów opóźnionych badali Duran i wsp. [7]. Chorym, którzy wymiotowali po podaniu jednodniowego kursu chemioterapii, do standardowego leczenia przeciwwymiotnego

(kortykosteroidy, antagonisty 5HT3 lub metoklopramid) podawano mieszaninę THC

i CBD w postaci sprayu na śluzówkę jamy ustnej. Każde rozpylenie dostarczało 2,7 mg THC i 2,5 mg CBD. Grupa kontrolna otrzymywała placebo.

Wyższy odsetek pacjentów w grupie otrzymującej nabiximole doświadczył całkowi-

tej odpowiedzi terapeutycznej podczas całego okresu obserwacji – 5/7 (71,4%) vs. 2/9

(22,2%) w grupie placebo. Częstość występowania działań niepożądanych była wyższa w grupie badanej (86% vs. 67%). Nie zgłoszono jednak żadnych poważnych zdarzeń.

Średnia dzienna dawka wynosiła 4,8 rozpyleń, co odpowiada 12,9 mg THC i 12 mg CBD.

106

W innym badaniu oceniającym przydatność nabiximoli i samego THC (porów-nywanej z placebo) w leczeniu bólu u chorych z bólami nowotworowymi, badanie

kwestionariuszem QLQ-C30 wykazało pogorszenie w zakresie nudności i wymiotów

w grupie otrzymującej nabiximole w stosunku do grupy placebo. Takiego pogorszenia nie odnotowano w grupie otrzymującej samo THC [8].

Obszerny przegląd dokonany przez Narodową Akademię Nauk, Technologii

i Medycyny USA potwierdził, że obecny stan badań nad zastosowaniem kannabi-

noidów w leczeniu nudności i wymiotów spowodowanych chemioterapią pozwala

stwierdzić, że leki te są skutecznymi środkami przeciwwymiotnymi [9], ale z uwagi na brak jednoznacznych dowodów pochodzących z wysokiej jakości badań klinicznych

nie mogą być jednoznacznie rekomendowane.

W 2020 r. panel ekspertów powołany przez American Society of Clinical Onco-

logy (ASCO) stwierdził, że „dowody dotyczące stosowania medycznej marihuany

w zapobieganiu nudnościom i wymiotom u pacjentów z rakiem otrzymujących che-

mioterapię lub radioterapię pozostają niewystarczające do wydania zaleceń terapeutycznych”. Dotyczy to także stosowania medycznej marihuany w miejsce przebadanych i zatwierdzonych przez amerykańską Agencję ds. Żywności i Leków kannabinoidów

(dronabinolu i nabilonu) w leczeniu nudności i wymiotów wywołanych chemiotera-

pią lub radioterapią [10]. Multinational Association for Supportive Care in Cancer oraz European Society for Medical Oncology w swoich rekomendacjach leczenia

nudności i wymiotów spowodowanych chemioterapią (CINV) także nie umieściły

kannabinoidów [11].

W brytyjskich zaleceniach NICE wymieniony jest jedynie nabilon (niestosowany

w Polsce), którego podawanie można rozważać jako lek dodatkowy w przypadku

wymiotów nieustępujących po konwencjonalnym leczeniu. Co do innych preparatów

zawierających kannabinoidy komitet nie był w stanie wydać żadnych praktycznych

zaleceń, z uwagi na zbyt rzadkie ich stosowanie [12, 13].

Wytyczne dla lekarzy kanadyjskich dotyczące leczenia nudności i wymiotów

spowodowanych chemioterapią odradzają stosowanie kannabinoidów jako terapii

pierwszego lub drugiego rzutu ze względu na ograniczone dane dotyczące porównań

z lekami pierwszego wyboru [14].

Klinicyści mogą rozważyć kannabinoidy medyczne w leczeniu opornych na le-

czenie CINV, uwzględniając następujące kwestie:

• z pacjentami została odbyta dyskusja na temat ryzyka i korzyści leczenia CINV,

• pacjenci przeszli rozsądną próbę leczenia przy pomocy standardowych terapii

i mają przetrwały CINV,

• medyczne kannabinoidy są uzupełnieniem innych stosowanych terapii.

107

W wyborze preparatu zalecono nabilon lub dronabinol (niedostępne w Polsce).

Wytyczne kanadyjskie odradzają stosowanie nabiximoli i medycznej marihuany,

ponieważ nie zostały wystarczająco dobrze zbadane [14].

Podsumowanie

Zastosowanie kannabinoidów może być rozważane jako wspomagające

leczenie nudności/wymiotów opornych na terapie standardowe. Decyzja musi

być poprzedzona informacją dla chorego, że żaden z preparatów dostępnych

w Polsce nie był dostatecznie zbadany co do jego skuteczności w tym wskaza-

niu. Należy opisać planowany sposób ewaluacji wyników leczenia. W ocenie

należy uwzględnić także inne efekty wpływające na jakość życia pacjenta,

możliwości funkcjonowania i satysfakcję z leczenia.

Piśmiennictwo

1. Sanger GJ. Endocannabinoids and the gastrointestinal tract: what are the key questions?

Br J Pharmacol. 2007; 152:663–70.

2. Van Sickle DD, Duncan M, Kingsley PJ,i wsp. Identification and functional characte-rization of brainstem cannabinoid CB2 receptors. Science. 2005; 310:329–32.

3. Smith LA, Azariah F, Lavender VT, Stoner NS, Bettiol S. Cannabinoids for nausea and vomiting in adults with cancer receiving chemotherapy. Cochrane Database Syst Rev. 2015;(11).

4. Schussel V, Kenzo L, Santos A, i wsp. Cannabinoids for nausea and vomiting related to chemotherapy: overview of systematic reviews. Phytother Res. 2018; 32:567-576.

5. Tramer M R, Carrol D, Campbel FA, i wsp. Cannabinoids for control of chemotherapy induced nausea and vomiting: quantitative systematic review. BMJ 2001; 323: 16-21.

6. Chow R, Valdez C, Chow N, i wsp. Oral cannabinoid for the prophylaxis of chemotherapy-induced nausea and vomiting—a systematic review and meta-analysis. Support

Care Cancer. 2020; 28:2095-2103.

7. Duran M, Perez E, Abanades S. Preliminary efficacy and safety of an oromucosal standardized cannabis extract in chemotherapy-induced nausea and vomiting. Br J

Clin Pharmacol. 2010; 70(5): 656–663.

8. Johnson JR, Burnell-Nugent M, Lossignol D i wsp. Multicenter, Double-Blind, Randomized, Placebo-Controlled, Parallel-Group Study of the Efficacy, Safety, and Tolerability of THC: CBD Extract and THC Extract in Patients with Intractable Cancer-Related

Pain. Journal of Pain and Symptom Management 2010; 39: 167-179.

9. The National Academies of Sciences, Engineering, and Medicine. The health effects of cannabis and cannabinoids: the current state of evidence and recommendations for

research. Washington, DC: The National Academies Press, 2017.

10. Hesketh PJ, Kris MG, Basch E, i wsp. Antiemetics: ASCO guideline update. J Clin Oncol. 2020; 38:2782-2797.

11. Roila F, Molassiotis A, Herrstedt J, i wsp.; participants of the MASCC/ESMO Consensus Conference Copenhagen 2015. 2016 MASCC and ESMO guideline update for

the prevention of chemotherapy- and radiotherapy-induced nausea and vomiting

and of nausea and vomiting in advanced cancer patients. Ann Oncol. 2016;27(suppl

5):v119–v133.

12. Cannabis-based medicinal products. NICE guideline (NG144) Published: 11 November 2019 Last updated: 22 March 2021.

13. Al an GM, Ramji J, Perry J i wsp. Simplified guideline for prescribing medical cannabinoids in primary care. Canadian Family Physician. Le Médecin de famille canadien.

2018; 64.

109

Wyniszczenie nowotworowe (CAC, ang. Cancer-related Anorexia/Cachexia) Definicja wyniszczenia nowotworowego podkreśla, że jest to „wieloczynnikowy

zespół charakteryzujący się mimowolną utratą masy ciała, poprzez trwającą utratę

masy mięśniowej, z utratą tkanki tłuszczowej lub bez niej” [1]. Wyniszczenie w cho-robie nowowtworowej (CAC) jest wywoływane przez interakcje między guzem

a żywicielem, które prowadzą do postępującego pogorszenia stanu fizycznego

i upośledzenia funkcji narządów. Wyniszczenie jest też powodem obniżonej jakości

życia (QoL, ang. Quality of Life) i rozwoju tolerancji na leczenie. Wiąże się również ze zwiększoną zachorowalnością i śmiertelnością [2].

Układ endokannabinoidowy bierze udział w stymulowaniu wielu aspektów

przyjmowania pokarmu, zarówno homeostazy (odczuwania niedostatecznego

bilansu energetycznego i obciążenia żołądkowo-jelitowego), jak i hedonicznego

(tj. wyczuwania istotności i motywacyjnej wartości składników odżywczych) [3].

Większość osób, które stosowały marihuanę, zna jej działanie pobudzające

apetyt i objawy tzw. gastrofazy (ang. munchies) – napadów „wilczego apetytu po

zapaleniu skręta”. Jednocześnie jednak wykazano, że palacze marihuany są mniej

podatni na otyłość i zespół metaboliczny niż osoby niebędące użytkownikami

konopi [4].

Występowanie tych zjawisk skłoniło do prób wykorzystania kannabinoidów

w leczeniu wyniszczenia. Pierwszym zarejestrowanym w 1992 r. w USA (FDA)

wskazaniem do medycznego stosowania syntetycznego THC – dronabinolu – było

leczenie anoreksji u chorych na AIDS [5]. Chociaż wykazano, że dronabinol w po-

równaniach z placebo zwiększał jedynie apetyt, ale nie masę ciała, wskazanie to

pozostaje aktualne do dzisiaj. Jego użyteczność kliniczna zmalała jednak wobec

zasadniczych zmian w możliwościach leczenia i obrazie klinicznym AIDS.

Próby wykorzystywania konopi w leczeniu wyniszczenia nowotworowego

Szeroko cytowanym kontrolowanym badaniem skuteczności dronabinolu było

randomizowane badanie 469 osób z zaawansowanym rakiem i utratą masy ciała

[6]. Porównywano skuteczność 2,5 mg dronabinolu z octanem megestrolu (800

mg) lub podawaniem obydwu tych środków jednocześnie. Poprawę łaknienia

uzyskano u 49% osób otrzymujących dronabinol, 75% otrzymujących megestrol

i 66% otrzymujących wymienione leki jednocześnie. Przyrost masy większy niż

10% zaobserwowano u 3% przyjmujących konopie i 11% otrzymujących megestrol.

Dronabinol nie zwiększał istotnie masy ciała nawet u chorych ze zwiększonym

apetytem.

110

Inne porównanie działania wyciągu z konopi, THC i placebo u 243 chorych z zespołem kacheksja-anoreksja w przebiegu niedrobnokomórkowego raka płuc

nie wykazało różnic w poprawie apetytu ani jakości życia [7].

W innym badaniu u pacjentów z anoreksją-kacheksją i zaawansowaną chorobą

nowotworową dwa razy dziennie stosowano kapsułki z olejowym wyciągiem THC –

9,5% i CBD – 0,5% [8]. U uczestników obserwowano zwiększony apetyt, poprawę

nastroju i jakości życia oraz mniejsze nasilenie bólu i zmęczenia. Wielu pacjentów zgłaszało skutki uboczne: zmęczenie, zawroty głowy, dezorientację, lęk, halucynacje.

Objawy te występowały z częstotliwością 3 na 4 pacjentów otrzymujących dawkę

10 mg THC i u 3 na 13 otrzymujących 5 mg THC na dobę.

Dane obserwacyjne zebrane w Holandii, gdzie stosowane są preparaty o róż-

nych proporcjach kannabinoidów (THC:CBD), wskazują, że szczepy o wysokiej

zawartości CBD słabiej stymulują apetyt (przy większym działaniu uspokajającym)

niż te bogate w THC [9]. Dorośli pacjenci z zaawansowanym rakiem, obniżonym

łaknieniem i zmianami chemosensorycznymi byli randomizowani metodą podwój-

nie ślepej próby do otrzymywania THC (2,5 mg Marinolu; n = 24) lub kapsułek

doustnych placebo (n = 22) dwa razy dziennie przez 18 dni. Badanie ukończyło

21 pacjentów. W porównaniu z placebo pacjenci leczeni THC zgłaszali poprawę

percepcji chemosensorycznej i „lepszy smak” żywności. Wzrósł u nich apetyt

przed posiłkami i zwiększyła się ilość spożywanych kalorii oraz białka w posiłkach.

W grupie THC odnotowano także poprawę jakości snu i relaksacji. Wyniki badania

jakości życia (QoL) i całkowite spożycie kalorii poprawiły się zarówno w grupie

THC, jak i placebo [10].

Ostatni przegląd systematyczny i metaanaliza opublikowanych doniesień za-

równo z badań randomizowanych (4 badania), jak i nierandomizowanych (6 badań)

na temat roli kannabinoidów w leczeniu wyniszczenia nowotworowego wskazuje

na brak wysokiej jakości dowodów. Nie pozwala to formułować jednoznacznych

zaleceń wspierających stosowanie samych kannabinoidów w celu poprawy wyników

leczenia pacjentów z wyniszczeniem nowowtworowym CAC [11].

W raporcie Narodowej Akademii Nauk, Technologii i Medycyny USA konkluzje

dotyczące roli kannabinoidów w leczeniu utraty apetytu są następujące:

• Istnieje ograniczona liczba dowodów na to, że Cannabis i kannabinoidy

są skuteczne w poprawie apetytu i zmniejszaniu utraty wagi związanych

z HIV/AIDS.

• Nie ma wystarczającej liczby dowodów, aby podtrzymać lub zanegować

wniosek, że kannabinoidy stanowią skuteczne leczenie zespołu kacheksja-

-anoreksja wywołanego nowotworem [12].

111

• Autorzy uproszczonych wytycznych dla lekarzy kanadyjskich nie umieścili wskazań do stosowania kannabinoidów w leczeniu wyniszczenia, uważając,

że wyniki badań kontrolowanych są na ogół niespójne [13].

Podsumowanie

Dostępne dowody naukowe nie pozwalają obecnie zarekomendować pre-

paratów marihuany jako samodzielnych preparatów w leczeniu zespołów

kacheksja- anoreksja u chorych na nowotwory złośliwe. Można jednak oczeki-

wać, że wielokierunkowe efekty działania kannabinoidów (przeciwwymiotne,

oreksjogenne, przeciwbólowe, poprawiające nastrój) mogą pozytywnie wpły-

wać na jakość życia chorych i z takim oczekiwaniem (wskazaniem) mogą być

brane pod uwagę jako leczenie uzupełniające. Terapie multimodalne integru-

jące kannabinoidy z innymi strategiami leczenia mogą mieć większy potencjał.

Piśmiennictwo

1. Fearon K, Strasser F, Anker SD, Bosaeus I, Bruera E, Fainsinger RL, i wsp. Definition and classification of cancer cachexia: an international consensus. Lancet Oncol 2011; 12:489–495.

2. Scherbakov N, Doehner W. Cachexia as a common characteristic in multiple chronic disease. J Cachexia Sarcopenia Muscle 2019; 9:1189–1191.

3. Di Marzo V, Ligresti A, Cristino L. The endocannabinoid system as a link between homoeostatic and hedonic pathways involve in energy balance regulation. Int. J Obes.

2009; 33 (2): 18-24.

4. Vidot DC, Prado G, Hlaing WM, Florez HJ, Arheart KL, Messiah SE. Metabolic syndrome among marijuana users in the United States: an analysis of national health and nutrition examination survey data. Am J Med. 2016; 129:173-179.

5. Beal JE, Olson R, Laubenstein L, i wsp. Dronabinol as a treatment for anorexia associated with weight loss in patients with AIDS. J Pain Symptom Manage. 1995; 10:89-97.

6. Jatoi A, Windschitl HE, Loprinzi CL, i wsp. Dronabinol versus megestrol acetate versus combination therapy for caner-associated anorexia: a North Central Cancer Treatment Group study. J Clin Oncol. 2002; 20:567-573.

7. Strasser F, Lufter D, Possinger K i wsp. Comparison of oraly administred cannabis extract with delyta-9-hydrocannabinol in treating patients with cancer related anorexia-cachexia syndrome; a multicenter, phase II, randomised, double-blind, plsace-bo-controlled clinical trial from the Cannabis-in- Cachexia- Study- Group. Journal of Clinical Oncology 2006; 24: 3394 – 3400.

8. Bar-Sela G, Zalman D, Semenysty V, Bal an E. The effects of dosage-controlled cannabis capsules on cancer-related cachexia and anorexia syndrome in advanced cancer patients: pilot study. Integr Cancer Ther. 2019;18:153473541988.

9. Brunt TM, van Genugten M, Höner-Snoeken Ki wsp. Therapeutic satisfaction and

subjective effects of different strains of pharmaceutical-grade cannabis. J Clin Psychopharmacol. 2014;34:344-349.

10. Brisbois TD, de Kock JH, Watanabe 2 i wsp. Delta-9-tetrahydrocannabinol may palliate altered chemosensory perception in cancer patients: results of a randomized, double-

-blind, placebo-controlled pilot trial. Annals of Oncology 2011; 22: 2086–2093, 2011.

11. Simon L, Baldwin C, Kalea AZ. Cannabinoid interventions for improving cachexia outcomes in cancer: a systematic review and meta‐analysis J Cachexia Sarcopenia

Muscle. 2022 Feb; 13(1): 23–41.

12. The National Academies of Sciences, Engineering, and Medicine. The health effects of cannabis and cannabinoids: the current state of evidence and recommendations for

research. Washington, DC: The National Academies.

113

13. Al an GM, Ramji J, Perry D i wsp. Simplified guideline for prescribing medical cannabinoids in primary care. Canadian Family Physician. Le Médecin de famille canadien.

FEB 2018.

Opieka paliatywna

Opieka paliatywna to dążenie do poprawienia jakości życia chorych (dorosłych

i dzieci) oraz ich rodzin w sytuacji, gdy borykają się z problemami związanymi

z chorobą zagrażającą życiu. Opieka obejmuje zapobieganie i łagodzenie cierpienia poprzez wczesną identyfikację, poprawną ocenę i leczenie bólu oraz innych problemów – czy to fizycznych, psychospołecznych, czy duchowych [1].

Opieka paliatywna jest aktywnym, wielowymiarowym (holistycznym, inter-

dyscyplinarnym) podejściem do poprawy jakości życia pacjentów z chorobami

zagrażającymi życiu, gdy nie ma możliwości uzyskania remisji, stabilizacji lub

modyfikowania przebiegu choroby [2].

Zainteresowanie marihuaną w opiece paliatywnej zrodziło się z kilku powodów.

Największe oczekiwania związane są z coraz lepiej poznaną rolą układu kannabi-

noidowego w regulacji funkcjonowania układu nerwowego i immunologicznego

oraz możliwościami jego wykorzystania w leczeniu objawowym (ból, zapalenie,

wyniszczenie, wymioty, depresja). Niezwykle „atrakcyjna” wydaje się możliwość

jednoczesnego oddziaływania na wiele objawów choroby. Przez wielu marihuana

jest postrzegana jako forma leczenia uzupełniającego konwencjonalnie stosowane

środki. Istnieją podstawy do rozważenia stosowania marihuany w leczeniu nudności

i wymiotów oraz bólu jako uzupełnienie leczenia pierwszego rzutu u chorych na

nowotwory. W przypadku utraty apetytu i wyniszczenia dowody na skuteczność

odnoszą się jedynie do chorych z HIV/AIDS.

Istnieją obiecujące przesłanki dla zastosowań kannabinoidów w leczeniu neu-

ropatii obwodowej indukowanej chemioterapią oraz zaburzeń snu. Literatura w tej

materii jest jeszcze zbyt ograniczona, aby zalecić lub odradzać kannabinoidy w takich wskazaniach. Niewiele jest doniesień o przydatności konopi w przypadku zabu-

rzeń poznawczych, lęku, depresji i zmęczenia związanego z chorobą nowotworową.

Działania uboczne konopi są dobrze poznane i udokumentowane; choć liczne, są

jednak zwykle łagodne. Korzystne efekty terapeutyczne w wielu sytuacjach wydają

się przewyższać ryzyko [3].

Zastosowanie konopi w opiece paliatywnej zbiegło się z rosnącymi obawami

dotyczącymi potencjalnie nadmiernego i długoterminowego stosowania leków

opioidowych. W szczególności lekarze byli zaniepokojeni zaparciami indukowa-

nymi przez opioidy i innymi zaburzeniami ze strony przewodu pokarmowego,

a także działaniem immunosupresyjnym, zjawiskiem hiperalgezji i hipogonadyzmu

poopioidowego. Niepokój budzą także liczne doniesienia o niewłaściwym używaniu

leków opioidowych, potencjalnym uzależnieniu i przedawkowaniu – także wśród

chorych na nowotwory [4].

115

Wyniki szeroko cytowanej metaanalizy opublikowanej w 2015 r. ostudziły nieco entuzjazm, z jakim lekarze opieki paliatywnej i ich pacjenci oczekiwali wszech-stronnego i bezpiecznego lekarstwa. W materiałach obejmujących 79 badań (6462

uczestników) wykazano wprawdzie poprawę w większości analizowanych objawów,

jednak obserwowane różnice nie osiągały znamienności statystycznej. Można było

uznać, że istnieją umiarkowanej wiarygodności dowody popierające stosowanie

kannabinoidów w leczeniu przewlekłych bólów i spastyczności. Dowody sugeru-

jące ustępowanie nudności i wymiotów spowodowanych chemioterapią, przyrost

wagi u chorych z HIV i poprawę zaburzeń snu były niewystarczającej jakości [4].

Zachęcających informacji przemawiających za stosowaniem konopi dostarczają

doświadczenia autorów z Izraela. W tym kraju lekarze mają dostęp do szerokiej

gamy preparatów kannabinoidowych oraz wydanych przez Ministerstwo Zdrowia

zasad stosowania konopi do celów medycznych (Landshaft Y., Albo B., Mechoulam

R., Afek A. The Updated Green Book (May 2019): The Official Guide to Clinical Care in Medical Cannabis).

W badaniu przeprowadzonym w jednym ze szpitali onkologicznych w Izraelu

stwierdzono, że spośród leczonych tam 17 tys. pacjentów u 279 (1,7%) podawano

preparaty konopi zatwierdzone do zastosowań medycznych [5]. Wskazaniami do

ich użycia były: ból – 76%, anoreksja – 56%, ogólne osłabienie – 52% i nudności

w 41% przypadków. Podkreślono, że u większości chorych istniało jednocześnie

kilka wskazań do podania kannabinoidów, co jest zjawiskiem typowym dla me-

dycyny paliatywnej. Skuteczność leczenia oceniano pięciostopniową skalą Likerta.

Znaczną poprawę uzyskano w leczeniu:

• bólu i poprawie ogólnego samopoczucia (u 70% pacjentów),

• zaburzeń apetytu (u 60% pacjentów),

• nudności i wymiotów (u 50% pacjentów),

• lęku (u 44% pacjentów).

Trzeba jednak zauważyć, że po sześciu miesiącach leczenia mniej niż połowa pa-

cjentów złożyła wniosek o przedłużenie zezwolenia na dalsze stosowanie konopi [5].

Uzyskane dane nie stanowią wystarczających dowodów na skuteczność kannabi-

noidów w leczeniu określonych objawów, jednak zachęcają do ich użycia w leczeniu

paliatywnym wybranych pacjentów z nowotworem.

W innym badaniu przeprowadzono wywiady telefoniczne z 211 chorymi zakwa-

lifikowanymi do leczenia medycznymi preparatami konopi, a po 6–8 tygodniach

leczenia przeprowadzano drugi wywiad oceniający. Tylko 106 chorych (50%)

kontynuowało leczenie i uczestniczyło w drugim wywiadzie. Powodem rezygnacji

116

25 pacjentów (12%) w pierwszym tygodniu leczenia były skutki uboczne lub brak jakiejkolwiek poprawy klinicznej. Obserwowane efekty uboczne to: ostra psychoza,

ataki gniewu, zawroty głowy, senność, zasłabnięcia, suchość w gardle, nudności

i wymioty oraz nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych.

W drugim wywiadzie pytano o wymioty, zaburzenia nastroju, zmęczenie, utratę

wagi, utratę apetytu, zaparcia, zaburzenia funkcji seksualnych, zaburzenia snu, świąd oraz bóle neuropatyczne i nocyceptywne. Pacjenci raportowali znaczącą poprawę

w zakresie wszystkich tych objawów. Najwyższą skuteczność wykazano u chorych

zgłaszających wysoki poziom depresji lub lęku.

Z wyjątkiem osłabienia pamięci u pacjentów w trakcie przedłużonego leczenia

nie odnotowano istotnych objawów ubocznych. Duża poprawa w zakresie objawów

fizycznych może być częściowo związana z indukowaną konopiami euforią, jednak

z medycznego punktu widzenia ogólne obniżenie poziomu stresu jest ważne w opiece

paliatywnej, zaś wyjaśnienie mechanizmów tej poprawy ma mniejsze znaczenie [6].

Systematyczny przegląd i metaanaliza badań opublikowanych do 2017 r. dotyczą-

cych zastosowań kannabinoidów w medycynie paliatywnej (nie tylko u chorych na

nowotwory) zidentyfikowały 108 takich prac. Do analizy zakwalifikowano 9 badań

obejmujących łącznie 1561 uczestników.

W grupie chorych na nowotwory nie wykazano istotnych statystycznie różnic

pomiędzy grupą leczoną kannabinoidami a grupą placebo w zakresie poprawy apetytu, zwiększenia liczby przyjmowanych kalori , zmniejszenia nasilenia nudności i wymiotów, zmniejszenia bólu o ponad 30% ani poprawy snu. Poprawę apetytu i przyrost

masy ciała obserwowano natomiast u pacjentów zakażonych ludzkim wirusem HIV.

W zakresie działań ubocznych w grupie chorych na nowotwory nie stwierdzono

różnic między kannabinoidami a placebo w nasileniu zawrotów głowy czy pogor-

szeniu stanu psychicznego. Autorzy przeglądu konkludują, że nie znaleźli przeko-

nujących, obiektywnych, wysokiej jakości dowodów na to, że kannabinoidy mają

wartość w leczeniu anoreksji lub kacheksji u pacjentów z chorobą nowotworową lub

zakażonych wirusem HIV [7].

Wybór preparatu i dawkowanie kannabinoidów

Badania dotyczące stosowania kannabinoidów w leczeniu bólów nowotworowych

wskazują, że najlepsze efekty terapeutyczne (skuteczność vs. działania uboczne)

uzyskuje się, stosując niskie i średnie dawki THC lub THC+CBD.

Pionierskie badanie Noyesa i wsp. jako optymalną dawkę wskazało 10 mg

THC w jednorazowej dawce dobowej [8]. W badaniu Potenoy i wsp. dotyczącym

stosowania nabiximoli w leczeniu bólów nowotworowych (spray naśluzówkowy)

117

najlepsze efekty uzyskiwano przy stosowaniu niskich (1–4 rozpyleń na dobę) lub średnich dawek (6–10 rozpyleń). Każde rozpylenie aerozolu zawiera 2,7 mg delta-

-9-tetrahydrokannabinolu (THC) oraz 2,5 mg kannabidiolu (CBD) [9].

W badaniu izraelskim porównywano skuteczność preparatów o różnej zawar-

tości kannabinoidów oraz stosowane dawki. Pacjenci podzieleni byli na trzy grupy

w zależności od rodzaju stosowanego produktu konopi:

• grupa I: preparaty z przewagą THC – produkty o zawartości THC:CBD

odpowiednio 20%:4%, 15%:3% i 10%:2%,

• grupa II: preparaty o zrównoważonych proporcjach THC:CBD odpowiednio

10%:10% i 5%:5%,

• grupa III: preparaty z przewagą CBD – o proporcji THC:CBD odpowiednio

1%:20%, 5%:10% i 3%:15%.

Badani zgłaszali znaczącą poprawę w zakresie średniej intensywności bólu, jakości i czasu trwania snu oraz wskaźników niepokoju. Nie stwierdzono znaczącej zmiany

w zakresie intensywności najsilniejszych bólów, przyrostu masy ciała, wskaź-

nika BMI, skali katastrofizacji bólu, długości snu, depresji, niepełnosprawności

i jakości życia.

Miesięczne dawki THC i CBD były znacząco różne między trzema grupami:

• w grupie I pacjenci przyjmowali średnio 600 (400–725) mg CBD/miesiąc; tj.

w przeliczeniu na masę ciała 7,8 (5,7–11) mg/kg/miesiąc i 3000 (2000–3600)

mg THC/miesiąc; tj. 39 (29–56) mg/kg/miesiąc,

• w grupie II 2000 (1500–2000) mg CBD/miesiąc; 30 (20–36) mg/kg/miesiąc

i 2000 (1400–2000) mg THC/miesiąc; tj. 29 (20–36) mg/kg/miesiąc,

• w grupie III 2000 (2000–3000) mg CBD/miesiąc; tj. 40 (26–46) mg/kg/

miesiąc i 1000 (600–1000) mg THC/miesiąc; tj. 12 (8,4–15) mg/kg/miesiąc.

Autorzy postulują, aby w leczeniu pacjentów onkologicznych z dużym nasileniem

objawów fizycznych wybierać leczenie typu III (preparaty z przewagą CBD), a nie

leczenie typu I (przewaga THC) czy typu II (zrównoważone proporcje THC:CBD).

Jeśli jednak główną skargą pacjenta jest krótki czas snu, preferowane są preparaty typu I. Przyszłe badania powinny oceniać rolę różnych metod leczenia medycznymi

preparatami konopi [10].

Podobne do omówionych powyżej wyniki uzyskano w obserwacjach długoter-

minowych, prowadzonych podczas wieloośrodkowego, prospektywnego badania

przeprowadzonego przez ten sam zespół badaczy w okresie 2019–2020 [11].

118

W australijskim badaniu oceniającym metody pomiaru obciążenia objawami choroby bazujące na skali oceny ESAS (ang. Edmonton Symptom Assessment System)

opisano wysokość tolerowanych przez chorych dawek kannabidiolu (CBD) i tetrahy-

drokannabinolu (THC). W badaniu uczestniczyło 21 chorych (CBD, n = 16; THC, n

= 5) zakwalifikowanych do opieki paliatywnej i wspomagającej w australijskim Mater Health Service w Brisbane. Kannabinoidy podawano doustnie w postaci roztworów

olejowych. Osiemnastu chorych (86%) uzyskało założoną poprawę (zmniejszenie na-

silenia objawów o min. 6 punktów w skali ESAS). Mediana maksymalnej tolerowanej

dawki CBD wynosiła 300 mg/dzień (zakres 100–600 mg), podczas gdy mediana mak-

symalnej tolerowanej dawki THC wynosiła 10 mg/dzień (zakres 5–30 mg). Najczęściej zgłaszanymi objawami niepożądanymi były: senność, obniżenie nastroju, nadciśnienie tętnicze, nudności, wymioty i bóle brzucha. Nie obserwowano poważnych (powyżej 2

klasy) efektów ubocznych (działania o nasileniu umiarkowanym, przy których wska-

zana jest minimalna, miejscowa lub nieinwazyjna interwencja) [12].

Autorzy kanadyjscy dokonali próby określenia optymalnych zawartości podsta-

wowych kannabinoidów (THC i CBD) w używanych do waporyzacji produktach

konopnych. Na podstawie analizy 26150 samoobserwacji przedstawionych przez 2431

pacjentów autorzy dokonali analizy skuteczności leczenia sześciu objawów często

spotykanych wśród pacjentów opieki paliatywnej, takich jak: bóle neuropatyczne,

anoreksja, objawy lękowe, objawy depresyjne, bezsenność i retrospekcje związane ze stresem pourazowym (PTSD). Uczestnicy badania stosowali produkty o różnej, określanej procentowo zawartości THC i CBD – od 100% CBD po 100% THC. Do oceny

nasilenia objawów używano skali numerycznej (NRS: 0–10 punktów). Za pozytywną

odpowiedź na leczenie przyjęto uważać zmniejszenie nasilenia objawu o 3 punkty.

Z sześciu testowanych objawów zwiększanie zawartości THC w stosunku do CBD

istotnie zwiększało skuteczność leczenia bólu neuropatycznego (OR: 3,5), bezsenności (OR: 2,93) i objawów depresyjnych (OR: 1,63; 95% CI: 1,07–2,49; p = 0,022). Zwiększony współczynnik THC:CBD nie łączył się z istotną poprawą w przypadku anoreksji.

Odpowiedź na objawy lękowe była najlepsza przy 50% zawartości THC i 50% CBD [13].

Podsumowanie

Zastosowanie kannabinoidów w opiece paliatywnej nie jest dostatecznie

udokumentowane zarówno co do skuteczności w zwalczaniu poszczególnych

objawów choroby, jak i poprawy jakości życia pacjentów.

Decyzje co do ich stosowania muszą być podejmowane indywidualnie w poro-

zumieniu lekarza z pacjentem.

119

Piśmiennictwo

1. WHO 05.08.2020 https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/pal iative-care (dostęp 16.07.2022).

2. Van Mechelen W, Aertgeerts B, De Ceulaer i wsp. Defining the palliative care patient: a systematic review. Palliat Med 2013;27:197–208.

3. Kleckner AS, Kleckner JR, Kamen ChS i wsp. Opportunities for cannabis in supportive care in cancer. Ther Adv Med Oncol. 2019; 11: 1–29.

4. Carmichael A-N, Morgan L, Del-Fabro E. Identifying and assessing the risk of opioid abuse in patients with cancer: an integrative review. Subst Abuse Rehabil. 2016; 7: 71–79.

5. Whiting PF, Wolff RF, Deshpande S i wsp. Cannabinoids for Medical Use A Sys-

tematic Review and Meta-analysis. JAMA. 2015;313(24):2456-2473. doi:10.1001/

jama.2015.6358 6. Waissengrin B, Urban D, Leshem Y, i wsp. Patterns of Use of Medical Cannabis Among Israeli Cancer Patients: A Single Institution ExperienceJ Pain Symptom Manage 2015 ; 49:223-230.

6. Bar-Sela G, Vorobeichik M, Drawsheh S i wsp. The Medical Necessity for Medicinal Cannabis: Prospective, Observational Study Evaluating the Treatment in Cancer Patients on Supportive or Palliative Care. Evidence-Based Complementary and Alter-

native Medicine 2013: 1–8.

7. Mucke M, Weier M, Carter Ch i wsp. Systematic review and meta‐analysis of cannabinoids in palliative medicine. J Cachexia Sarcopenia Muscle. 2018; 9(2): 220–234.

8. Noyes R, Brunk SF, Avery DA i wsp. The analgesic properties of delta-9-tetrahydrocannabinol and codeine. Clin Pharmacol Ther 1975;18(1):84-89.

9. Portenoy RK, Ganae-Motan ED, Allende S i wsp. Nabiximols for opioid-treated cancer patients with poorly-controlled chronic pain: a randomized, placebo-controlled, graded-dose trial. J Pain 2012; 13: 438–449.

10. Aviram J, Lewitus GM, Vysotski J i wsp. Short-Term Medical Cannabis Treatment Regimens Produced Beneficial Effects among Palliative Cancer Patients.Frontiers

Pharmaceuticals 2020; 3: , 435-51.

11. Aviram J, Lewitus GM, Vysotski Y, i wsp. The Effectiveness and Safety of Medical Cannabis for Treating Cancer Related Symptoms in Oncology Patients. Front. Pain

Res. 3:861037.

12. Good PD, Greer RM, Huggett GE, Hardy JR. An open-label pilot study testing the feasibility of assessing total symptom burden in trials of cannabinoid medications in palliative care. Journal of Palliative Medicine. 2020;23(5):650–655.

13. Casarett DJ, Beliveau JN, Arbus M. Benefit of Tetrahydrocannabinol versus Cannabidiol for Common Palliative Care Symptoms. J Palliat Med. 2019; 22(10): 1180-1184.

120

Działanie przeciwnowotworowe

Naukowcy muszą szybko zebrać fakty dotyczące ryzyka i korzyści związków kan-

nabinoidowych u pacjentów z rakiem, w przeciwnym razie media nienaukowe

stworzą własne „fakty” [1].

W 1975 r. Munson i wsp. wykazali, że kannabinoidy hamują wzrost komórek

gruczolakoraka płuc Lewis in vitro, a także in vivo. Po podaniu doustnym delta-

-9-tetrahydrokannabinolu (THC), delta-8-tetrahydrokannabinolu i kannabinolu

(CBN) (ale nie kannabidiolu [CBD]) wzrost gruczolakoraka u myszy był hamowany.

Działania takiego nie obserwowano po podaniu kannabidiolu (CBD). Zwierzęta

otrzymujące delta-9-THC przez 10 kolejnych dni, począwszy od dnia po implan-

tacji nowotworu, wykazywały zależne od dawki opóźnienie wzrostu nowotworu

i dłuższy średni czas przeżycia. Czas ten zwiększał się o 36% przy dawce 100 mg/kg, o 25% przy 200 mg/kg i o 27% przy 50 mg/kg [2].

Wyniki tego badania nie sprowokowały jednak badaczy do dalszych poszukiwań.

Zainteresowanie właściwościami przeciwnowotworowymi kannabinoidów wzro-

sło po odkryciu istnienia endogennego systemu kannabinoidowego i klonowaniu

specyficznych receptorów.

Od tego czasu wykazano, że niektóre z poznanych kannabinoidów (THC, CBD,

CBG i inne) wywierają działanie przeciwproliferacyjne i proapoptotyczne w różnych typach raka (płuc, tarczycy, skóry, trzustki, macicy, piersi, prostaty i jelita grubego, a także glejakach i chłoniakach) in vitro lub w badaniach na zwierzętach. Istnieją też dowody na zdolność kannabinoidów do zakłócenia neowaskularyzacji nowotworu,

hamowania migracji komórek rakowych, adhezji, inwazji i przerzutów. Dzieje się

tak poprzez oddziaływanie na receptory CB1 i CB2 regulujące fizjologiczne funkcje układu nerwowego i obrony immunologicznej, a także receptory CB powstające

w komórkach nowotworowych. Artykuł Nahlera [3] szczegółowo omawia stan

badań w tym obszarze.

Niemal całkowicie brak jest badań klinicznych przeprowadzonych na ludziach.

Wykorzystanie kannabinoidów w leczeniu przeciwnowotworowym jest

obecnie na wczesnym etapie badań klinicznych i tylko w ramach takich badań

może być stosowane.

Pierwszym opublikowanym badaniem klinicznym przeprowadzonym na ludziach

było badanie I/II fazy oceniające profil bezpieczeństwa podawania THC i jego działanie przeciwnowotworowe. W badaniu uczestniczyło dziewięciu chorych z nawra-

cającym glejakiem wielopostaciowym i niepomyślnym rokowaniem (przewidywany

121

czas przeżycia 6–12 miesięcy), progresją potwierdzoną badaniem rezonansem magnetycznym i brakiem możliwości skutecznego leczenia.

Syntetyczny THC podawano przez cewnik umieszczony śródoperacyjnie w ja-

mie po resekcji guza. Badanie wykazało bezpieczeństwo podawanego kannabinoidu.

THC nie indukował wzrostu guza ani nie zmniejszał przeżycia pacjentów. Nie

stwierdzono znaczących efektów psychotropowych [4].

W 2021 r. opublikowano wynik badania oceniającego łączne podawanie na-

biximoli (lek oparty na wyciągach z konopi, zawierający wystandaryzowane dawki

THC i CBD w proporcji 2,7 mg THC:2,5 mg CBD) zawartych w pojedynczym

rozpyleniu – sprayu z temozolomidem w leczeniu nawracającego glejaka wielo-

postaciowego [5].

Sześciu pacjentów włączonych do części 1. (badanie otwarte) otrzymało spray

nabiximoli i zostało uwzględnionych w analizie bezpieczeństwa. Dwudziestu jeden

pacjentów zrandomizowano do drugiego badania; dwunastu otrzymało nabiximole,

a dziewięciu placebo. Jeden rok przeżyło 10 z 12 (83,3%) pacjentów przyjmujących

nabiximole. Z grupy dziewięciu chorych otrzymujących placebo jeden rok prze-

żyło tylko czterech (44,4%). Różnica osiągnęła nominalną istotność statystyczną

(p = 0,042).

Ostrzeżenia związane ze stosowaniem kannabinoidów w leczeniu onkologicznym

W badaniu obserwacyjnym z Izraela stwierdzono, że jednoczesne stosowanie ko-

nopi indyjskich z inhibitorami punktów kontrolnych odporności może zmniejszać

skuteczność kliniczną immunoterapii. W modelu wieloczynnikowym konopie

indyjskie były jedynym istotnym czynnikiem, który zmniejszał odsetek odpowiedzi

(RR, ang. response rate) w immunoterapii: 37,5% w grupie z samym niwolumabem

w porównaniu z 15,9% w grupie niwolumab+konopie (p = 0,016, OR = 3,13, 95%

CI = 1,24–8,1). Stosowanie konopi nie miało istotnego wpływu ani na czas przeżycia bez progresji, ani na przeżycie całkowite [6].

Innym, wyraźnym ostrzeżeniem związanym ze stosowaniem kannabinoidów

u chorych poddawanych immunoterapii są wyniki badania wskazujące, że może

być ono związane z gorszymi wynikami leczenia onkologicznego [7].

Obserwowano 102 chorych z zaawansowanymi nowotworami, u których sto-

sowano immunoterapię anty-PD-1 (pembrolizumab lub niwolumab), anty-PD-L1

(durwalumab lub atezolizumab) lub kombinację anty-PD-1 i anty-CTLA4 (ipi-

limumab i niwolumab). Trzydziestu czterech uczestników badania przed roz-

poczęciem leczenia stosowało już konopie. Największą grupę stanowili chorzy

z niedrobnokomórkowym rakiem płuca (n = 73), dalej pacjenci z czerniakiem

122

(n = 25), rakiem nerki (n = 4) i 2 z innymi nowotworami. W grupie stosujących marihuanę liczby te wynosiły odpowiednio: 20, 9, 2 i 3.

U pacjentów stosujących konopie obserwowano istotnie krótszy czas do wystąpie-

nia progresji choroby (TTP) niż u chorych niestosujących konopi (3,4 mies. vs. 13,1

mies.) oraz czas przeżycia (6,6 mies. vs. 28,5 mies.). Stosowanie konopi zmniejszyło natomiast liczbę i nasilenie działań niepożądanych związanych z immunoterapią.

Powyższe wyniki dowodzą, iż stosowanie konopi powinno być dokładnie i ostroż-

nie rozważone u pacjentów z zaawansowanymi nowotworami złośliwymi leczonych

immunoterapią [7].

Dlaczego i jak pacjenci onkologiczni stosują kannabinoidy?

Obecna praktyka wskazuje, że kannabinoidy są szeroko stosowane przez

pacjentów onkologicznych. Można szacować, że 13 do 24% tej populacji

stosuje konopie.

Przegląd dokonany przez autorów z Kanady [8] miał na celu ustalenie, z jakich po-

wodów chorzy z rozpoznanym nowotworem stosują kannabinoidy – czy ich moty-

wacje pokrywają się z udowodnionymi wskazaniami medycznymi oraz jakie sposoby

podawania są wykorzystywane.

Spośród 163 analizowanych publikacji (najwięcej pochodziło z USA i Kanady,

dalej z Australii, Izraela, Wielkiej Brytanii, Danii i Francji) prawie wszystkie zastosowania motywowane były (98,2%) próbami poprawy zdrowia fizycznego, w tym:

• złagodzenia nudności i wymiotów – 79,8%,

• obniżenia bólu – 73,6%,

• poprawy łaknienia i odżywiania – 54%,

• poprawy snu – 34,4%,

• poprawy funkcji seksualnych i libido – 3,1%.

Tylko 1,8% badanych wskazało na „poprawę kontaktów społecznych” jako motywację

do stosowania kannabinoidów. Badacze przyjęli, że leczenie nudności, wymiotów,

bólu oraz poprawa apetytu znajdują uzasadnienie w standardach medycznych.

Najczęściej wykorzystywaną drogą przyjmowania kannabinoidów przez bada-

nych była droga doustna: tabletki, oleje, kapsułki żelatynowe, napary i ciasteczka. Na drugim planie znalazła się droga wziewna – palenie, waporyzacja (obecnie w Polsce jest to najczęściej polecany sposób aplikacji). Do rzadkich sposobów należy aplika-cja przezskórna (maści), doodbytnicza (czopki) i dospojówkowa (krople do oczu).

W sumie opisano 11 sposobów aplikacji [7].

123

Podsumowanie

Wykorzystanie kannabinoidów jako leków przeciwnowotworowych jest obec-

nie na wczesnym etapie badań klinicznych i tylko w takich warunkach może

być stosowane.

Stosowanie kannabinoidów może być uzasadnione w leczeniu objawów zwią-

zanych z chorobą nowotworową, takich jak nieustępliwe nudności, wymioty

i leczenie wspomagające (adjuwantowe) w łagodzeniu bólów nowotworo-

wych. W takich przypadkach należy rozważyć również konsekwencje wynika-

jące z immunosupresyjnego działania kannabinoidów.

Pacjenci onkologiczni często stosują kannabinoidy z własnej inicjatywy lub

pod wpływem różnego rodzaju reklam. Motywacje chorych są bardzo silne

i w pełni zrozumiałe. Lekarze nie powinni lekceważyć oczekiwań chorych, lecz

pomagać im w racjonalizacji zachowań.

Piśmiennictwo

1. Hinz B, Ramer R. Anti-tumour actions of cannabinoids REVIEW ARTICLE. British

Journal of Pharmacology 2019; 176: 1384–1394.

2. Munson L, Harris MA, Friedman i wsp. Antineoplastic activity of cannabinoids. Journal of the National Cancer Institute 1975; 55: 597–602.

3. Nahler G. Cannabidiol and Other Phytocannabinoids as Cancer Therapeutics. Pharmaceutical Medicine 2022; 36: 99–129.

4. 4.Guzmán M, Duarte MJ, Blázquez C, i wsp. A pilot clinical study of Delta9-tetrahy drocannabinol in patients with recurrent glioblastoma multiforme. Br. J. Cancer. 2006; 95:197–203.

5. Twelves Ch, Sabel M, Checketts D i wsp. A phase 1b randomised, placebo-controlled trial of nabiximols cannabinoid oromucosal spray with temozolomide in patients with recurrent glioblastoma. Br J Cancer 2021 ; 124(8): 1379–1387.

6. Taha T, Meiri D, Talhamy S, Wollner M, Peer A, Bar-Sela G. Cannabis impacts tumor response rate to nivolumab in patients with advanced malignancies. Oncologist. 2019; 24:549-554.

7. Bar-Sela G, Cohen I, Campisi-Pinto S, i wsp. Cannabis consumption used by cancer patients during immunotherapy correlates with poor clinical outcome. Cancers (Basel). 2020; 12:2447. 8. Vinette B, Cote J, El-Akhras A i wsp. Routes of administration, reasons for use, and approved indications of medical cannabis in oncology: a scoping review. BMC Cancer 2022;22(1): 319.

Leczenie bólów nowotworowych (ang. cancer pain)

Różnego rodzaju bóle są częstym objawem występującym u chorych na nowotwory

i zazwyczaj znacząco wpływają na pogorszenie jakości ich życia. Ocenia się, że

w czasie leczenia przeciwnowotworowego 55% pacjentów odczuwa bóle, a w za-

awansowanych stadiach i okresie terminalnym choroby odsetek ten przekracza

66%. Niemal 40% osób określa natężenie swoich dolegliwości jako umiarkowane

i silne (wynik 5 i powyżej w 11-punktowej skali numerycznej NRS) [1].

Doświadczenie kliniczne oraz wyniki badań jednoznacznie wskazują na sku-

teczność przeciwbólową leków opioidowych – szczególnie w przypadkach zaawan-

sowanej choroby nowotworowej. Ich długotrwałe stosowanie wiąże się jednak

z wcześniej nierozpoznawanymi działaniami niepożądanymi, w tym endokrynopa-

tią, neurotoksycznością, zaburzeniami oddychania (podczas snu), a w niektórych

okolicznościach także zjawiskiem niewłaściwego użycia lub nadużywania.

Uzupełnienie terapii opioidowej, szczególnie w przypadku lekoopornych

bólów, mogą stanowić leki kannabinoidowe [2].

Oczekuje się, że zastosowanie kannabinoidów może zmniejszyć zapotrzebowanie

na opioidy w różnych sytuacjach klinicznych, powodując tzw. efekt oszczędzania

opioidów (ang. opioid-sparing effect).

Leki oszczędzające opioidy mogą:

1. opóźnić lub zapobiegać inicjowaniu leczenia opioidami przeciwbólowymi,

2. ograniczyć czas stosowania opioidów,

3. zmniejszać dawki używanych opioidów,

4. zmniejszyć niepożądane efekty leczenia opioidami (w tym nasilenia bólu –

hiperalgezja) [3].

Skuteczność kannabinoidów w leczeniu bólów nowotworowych

Skuteczność kannabinoidów, zarówno naturalnych, jak i syntetycznych, w leczeniu

bólów pochodzenia nienowotworowego (szczególnie bólów neuropatycznych) jest

jedną z ich najlepiej potwierdzonych właściwości leczniczych. W leczeniu bólów

nowotworowych uzyskiwane wyniki nie są tak jednoznaczne i nie pozwalają na

sformułowanie stanowczych zaleceń.

Pierwsze badania kliniczne skuteczności delta-9-tetrahydrokannabinolu (THC)

u chorych z bólami nowotworowymi potwierdziły działanie przeciwbólowe tej

126

substancji; dziesięciu pacjentom w warunkach ślepej próby podawano placebo, 5, 10, 15 i 20 mg THC w jednorazowej dawce na dobę. Ulgę w bólu znacznie przewyż-szającą skuteczność placebo wykazano przy wyższych dawkach (15 i 20 mg), jednak

przy takim dawkowaniu obserwowano jednocześnie istotną sedację i splątanie [4].

W kolejnych analizach porównywano stosowanie dawki 10 vs. 20 mg. THC

w dawce 10 mg był dobrze tolerowany i obok efektu uspokajającego wykazywał

umiarkowany, porównywalny z kodeiną, potencjał przeciwbólowy. Dawki 20 mg

indukowały nieakceptowalne działania uboczne (senność, zawroty głowy, ataksja

i splątanie, nieostre widzenie) [5].

Przegląd literatury opublikowanej w MEDLINE w latach 1975–2017 zidentyfi-

kował pięć badań klinicznych oceniających wpływ THC lub CBD na kontrolowanie

bólu nowotworowego [6]. Poniżej przytoczono wymienione badania.

Pierwsze z nich przeprowadzono na grupie 177 chorych z bólami nowotworo-

wymi nie w pełni reagującymi na leczenie opioidami. Uczestnicy byli losowo przy-

dzielani do jednego z ramion badania i otrzymywali: 1) nabiximole (lek oparty na

wyciągach z konopi, zawierający wystandaryzowane dawki THC i CBD w proporcji

2,7 mg THC:2,5 mg CBD; n = 60), 2) samo THC (n = 58), 3) placebo (n = 59). Śred-

nia redukcja nasilenia bólu wyrażona w wartościach skali NRS była statystycznie

istotna na korzyść THC z CBD w porównaniu z placebo (poprawa -1,37 vs. -0,69),

podczas gdy wyniki w grupie osób przyjmujących wyłącznie THC nie różniły się

istotnie od otrzymujących placebo. Dwa razy więcej pacjentów przyjmujących THC

z CBD relacjonowało ponad 30% redukcję wyjściowego wyniku NRS w porówna-

niu z placebo (odpowiednio 43% i 21%). Nie obserwowano zmniejszenia dawek

stosowanych opioidów ani liczby podawanych „dawek ratunkowych” w leczeniu

bólów przebijających [7].

Zwiększenie potencjału analgetycznego THC w skojarzeniu z CBD przypisuje

się działaniu przeciwzapalnemu CBD. Dodatkowo terapia skojarzona THC z CBD

może wykazywać korzystniejszy profil bezpieczeństwa niż w przypadku samego

THC (np. antagonizowanie działania psychoaktywnego THC przez CBD).

Bezpieczeństwo i przebieg długotrwałego stosowania THC+CBC podawa-

nych w postaci sprayu przezśluzówkowego (nabiximole – Sativex®) i samego THC

u chorych z bólem nowotworowym leczonych opioidami oceniano w badaniu

otwartym. Zakwalifikowano 39 chorych kontynuujących stosowanie THC i CBD

po zakończeniu opisanego wyżej badania randomizowanego oraz 4 otrzymujących

spray zawierający tylko THC (1 rozpylenie = 2,7 mg).

Średni czas trwania leczenia wynosił 25 dni (zakres 2–529 dni) w grupie Sati-

vex® i 151,5 dnia (4–657) w grupie THC. W ciągu ostatnich siedmiu dni dawko-

wania pacjenci otrzymujący spray THC/CBD używali średnio 5,4 ± 3,28 rozpyleń

127

dziennie, a pacjenci otrzymujący spray THC – 14,5 ± 16,84 rozpylenia dziennie.

Obserwowano utrzymywanie się efektu analgetycznego bez potrzeby zwiększa-

nia dawek sprayu Sativex® ani opioidów podczas długotrwałego leczenia. Ocena

jakości życia (EORTC QLQ-C30) wykazała poprawę w dziedzinie nasilenia bólu,

najgorszego bólu, bezsenności i zmęczenia. Pogorszenie obserwowano w zakresie

nudności i wymiotów [8].

Portenoy i wsp. w randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym

placebo badaniu podjęli próbę optymalizacji dawkowania nabiximoli u chorych

z zaawansowanymi nowotworami i bólem opornym na leczenie opioidami.

Chorzy podzieleni byli na grupy leczone małymi (1–4 rozpyleń/dobę), średnimi

(6–10 rozpyleń/dobę) lub dużymi (11–16 rozpyleń/dobę) dawkami nabiximoli.

Do badania zrandomizowano 360 pacjentów, u 263 badanie ukończono. Analiza

pierwotna wyników nie wykazała przewagi nabiximoli w liczbie chorych uzy-

skujących co najmniej 30% zmniejszenie nasilenia bólu w porównaniu z placebo

(ogólne p = 0,59).

Wtórna analiza odpowiedzi ciągłej średniego bólu dobowego od początku do

końca badania wykazała, że odsetek pacjentów zgłaszających ulgę w bólu był więk-

szy w przypadku nabiximoli niż placebo ogółem (p = 0,035). Było to szczególnie

widoczne w grupach stosujących małe i średnie dawki. Zdarzenia niepożądane

były zależne od dawki i tylko grupa z dużą dawką wypadła niekorzystnie w porów-

naniu z placebo. Badanie to potwierdza skuteczność i bezpieczeństwo nabiximoli

w dwóch niższych dawkach.

Badanie 3. fazy przeprowadzono w warunkach podwójnie ślepej, randomi-

zowanej, kontrolowanej placebo próby wśród pacjentów z zaawansowanymi no-

wotworami i bólem o natężeniu ≥4 i ≤8 w skali NRS, utrzymującym się pomimo

optymalnego leczenia opioidami. Pacjenci zrandomizowani do grupy otrzymującej

nabiximole (n = 199) lub placebo (n = 198) w ciągu pierwszych dwóch tygodni

miareczkowali dawki, a następnie przez trzy tygodnie byli leczeni ustalonymi

wcześniej dawkami.

Efekt przeciwbólowy w grupie pacjentów stosujących nabiximole był lepszy niż

placebo i wynosił 10,7% poprawy w skali NRS vs. 4,5% w grupie placebo. Odno-

towano też poprawę w trzech parametrach pomiarów jakości życia. W analizach

post hoc wykazano, że znaczących korzyści ze stosowania nabiximoli doświadczyli

pacjenci z USA, ale nie pacjenci z innych części świata.

Spekulując na temat możliwych przyczyn tak zróżnicowanych efektów, wska-

zano, że uczestnicy z USA w momencie rekrutacji do badania otrzymywali niższe

niż reszta świata dawki opioidów oraz to, że podgrupy różniły się rozpoznaniem

rodzaju nowotworów, co mogło być związane z różnicami w patofizjologii bólu.

128

Chociaż w opisanym badaniu nie uzyskano podstawowego punktu końcowego, jakim jest 30% zmniejszenie natężenia bólu, autorzy wnioskują, że nabiximole

mogą być użyteczne u pacjentów z zaawansowanym rakiem, którzy otrzymują

niższą dawkę opioidów, takich jak osoby z wczesną nietolerancją na terapię opio-

idową [10].

Publikacja Fallon i wsp. zawiera opis dwóch randomizowanych, kontrolowa-

nych placebo badań 3. fazy, oceniających skuteczność przeciwbólową nabiximoli

(Sativex®) u pacjentów z przewlekłym bólem nowotworowym, leczonych niesku-

tecznie optymalizowanym podawaniem opioidów.

W pierwszym badaniu pacjenci byli losowo przydzielani do grupy otrzymu-

jącej Sativex® lub placebo i przez dwa tygodnie miareczkowali sobie skuteczną

dawkę, a następnie przez trzy tygodnie stosowali ustalone leczenie. Ostatecznie

do udziału zakwalifikowano 399 spośród 1528 chorych spełniających kryteria

przesiewowe, ze 101 ośrodków na świecie (także w Polsce). Badanie ukończyło

136 (68%) pacjentów z grupy Sativex® i 158 (79,4%) z grupy placebo.

Ustalone w drodze miareczkowania dawki sprayu Sativex® wynosiły w pierwszym

tygodniu leczenia średnio 3,7 rozpyleń/dobę, następnie wzrastały i pozostawały sta-bilne przez pozostałe cztery tygodnie okresu leczenia, przy czym pacjenci leczeni placebo używali średnio o 1,1 rozpylenia dziennie więcej niż pacjenci leczeni Sativexem (7,4 vs. 6,3 dziennie).

W drugim badaniu pacjenci przez dwa tygodnie miareczkowali Sativex® (część

A badania). Do drugiej części (B), trwającej pięć tygodni, kwalifikowani byli tylko ci, którzy uzyskali 15% lub większą poprawę (skala NRS) w stosunku do wartości

wyjściowej. Pacjentów randomizowano do grupy Sativex® lub placebo w stosunku

1:1 i obserwowano przez następne pięć tygodni.

W omawianym badaniu średnia dzienna liczba rozpyleń preparatu Sativex®

wynosiła 3,6 w pierwszym tygodniu i 6,4 w drugim tygodniu miareczkowania

(część A). Średnia liczba dziennych podań pozostawała stabilna przez następny

pięciotygodniowy okres leczenia (część B).

Zarówno w pierwszym, jak i drugim badaniu Sativex® nie wykazywał wyższo-

ści nad placebo w zmniejszaniu natężenia bólu ocenianego w skali NRS. Jednak

istotną poprawę obserwowano u pacjentów z USA, szczególnie w grupie wiekowej

poniżej 65 lat.

Pomimo że nie odnotowano istotnej redukcji bólu, mierzonej skalą NRS,

efekty leczenia na korzyść preparatu Sativex® zaobserwowano w kwestionariuszach

jakości życia (PSQ – pomiar satysfakcji, SGIC i PGIC – ogólna ocena poprawy).

Profil bezpieczeństwa preparatu Sativex® był zgodny z wcześniejszymi badaniami.

Nie zauważono przypadków nadużywania lub niewłaściwego stosowania leku [11].

129

W zaleceniach Europejskiego Towarzystwa Onkologii Klinicznej (ESMO) wskazania do stosowania nabiximoli określane są jako „niejasne”:

„W przypadku leczenia pacjentów z zaawansowanymi nowotworami, gdy ich

bóle nie są w pełni złagodzone przez terapię opioidową, addytywne działanie

nabiximoli pozostaje niejasne. Istnieje potrzeba dalszych badań klinicznych

kontrolowanych placebo, z dużymi wielkościami próbek w celu ustalenia

optymalnej dawki i skuteczności różnych terapii opartych na konopiach indyj-

skich” [12].

Stanowisko Europejskiej Federacji Bólu (EFIC) proponuje, by poza leczeniem prze-

wlekłych bólów neuropatycznych, gdzie dysponujemy rozsądną ilością odpowiedniej

jakości dowodów klinicznych, w każdym innym wskazaniu (nowotwory, nieneuro-

patyczny ból nienowotworowy) stosowanie leków na bazie pochodnych konopi było

traktowane jako indywidualna próba terapeutyczna. Nakłada to obowiązek realistycznego zdefiniowania celów leczenia, ścisłego nadzoru klinicznego, a jeśli nie osiąga się zamierzonych celów lub występują nasilone działania niepożądane, oznaki nadużywania lub niewłaściwego użycia, leki kanabinoidowe powinny zostać odstawione [13].

Opioid-sparing effect

Metaanaliza badań klinicznych przeprowadzona przez Nielsena i wsp. wykazała, że

istnieją solidne dowody na synergistyczne działanie kannabinoidów z opioidami,

o czym świadczą wyniki 17 spośród 19 badań przedklinicznych. Mediana skutecznej

dawki (ED50) morfiny podawanej w skojarzeniu z delta-9-tetrahydrokannabinolem

jest 3,6 razy mniejsza niż ED50 samej morfiny. Ponadto ED50 dla kodeiny podawa-

nej w skojarzeniu z delta-9-THC było 9,5 razy niższe niż ED50 samej kodeiny [14].

Jednocześnie stwierdzono, że brak jest dowodów pochodzących z badań klinicznych.

Tylko jedno z dziewięciu badań dostarczyło bardzo niskiej jakości dowodów na taki efekt [14].

Ta sama grupa autorów pięć lat później uzupełniła swoją analizę. W badaniach

klinicznych możliwa była ocena sparing effect na podstawie zmian średniej całkowitej dobowej doustnej dawki morfiny i jej równoważników (OMEDD, ang. Oral Morphine

Equivalent Daily Dose) oraz analizy działań niepożądanych.

W publikacjach dotyczących leczenia bólów nowotworowych metaanaliza czterech

badań (n = 1119 uczestników) nie wykazała wpływu podawania nabiximoli na zmianę

w OMEDD. Cztery badania (1109 uczestników) nie wykazały wpływu nabiximoli na

procentową zmianę nasilenia bólu.

130

Pięć badań (1536 uczestników) dotyczących poważnych zdarzeń niepożądanych nie wskazało różnic w grupie otrzymującej kannabinoidy w porównaniu z grupą

placebo. W przypadku innych niż poważne zdarzenia niepożądane stwierdzono

natomiast ich większą częstość w grupie leczonej kannabinoidami [15].

Podsumowanie

Zastosowanie kannabinoidów może być brane pod uwagę jako leczenie wspo-

magające (adjuwantowe) u chorych z bólami nowotworowymi, leczonymi

zoptymalizowanymi dawkami opioidów.

Należy jasno sprecyzować efekt, jaki będzie oczekiwany, i omówić go z pa-

cjentem. Chory powinien być poinformowany także o tym, że skuteczność

leczenia nie jest jednoznacznie potwierdzona badaniami klinicznymi. Należy

opisać sposób ewaluacji efektów leczenia. W ocenie, oprócz skali numerycznej

(NRS) lub wzrokowo-analogowej (VAS) dotyczącej natężenia bólu (średniego

i najsilniejszego), należy uwzględniać także inne efekty wpływające na jakość

życia pacjenta, możliwości funkcjonowania i satysfakcję z leczenia.

Piśmiennictwo

1. van den Beuken-van Everdingen MHJ, Hochstenbach LM, Joosten EA, Tjan-Heijnen

VC, Janssen DJ. Update on Prevalence of Pain in Patients With Cancer: Systematic

Review and Meta-Analysis. J Pain Symptom Manage. 2016; 51: 1070–1090.

2. Bennett M, Paice JA and Wal ace M. Pain and opioids in cancer care: benefits, risks, and alternatives. Am Soc Clin Oncol Educ Book 2017; 37: 705–713.

3. Nielsen S, Picco L, Murnion B i wsp. Opioid-sparing effect of cannabinoids for analgesia: an updated systematic review and meta-analysis of preclinical and clinical studies.

Neuropsychopharmacology (2022) 47:1315–133.

4. Noyes R, Brunk SF, Baram DA JrI wsp. Analgesic effect of delta-9-tetrahydro-cannabinol. J Clin Pharmacol. 1975;15(2-3):139–143.

5. Noyes R, Brunk SF, Avery DA i wsp. The analgesic properties of delta-9-tetrahydrocannabinol and codeine. Clin Pharmacol Ther 1975;18(1):84-89.

6. Blake A, Wan BA, Malek L I wsp. A selective review of medical cannabis in cancer pain management. Ann Palliat Med 2017; 6: S215-S222.

7. Johnson JR, Burnell-Nugent M, Lossignol D I wsp. Multicenter, double-blind, randomized, placebo-controlled, parallel-group study of the efficacy, safety, and tolerability of THC:CBD extract and THC extract in patients with intractable cancer-related pain. J

Pain Symptom Manage. 2010;39(2):167–179.

8. Johnson JR, Lossignol D, Burnell-Nugent M i wsp. An open-label extension study to investigate the long-term safety and tolerability of THC/CBD oromucosal spray and oromucosal THC spray in patients with terminal cancer-related pain refractory to

strong opioid analgesics. J Pain Symptom Manage 2013; 46: 207–218.

9. Portenoy RK, Ganae-Motan ED, Allende S, i wsp. Nabiximols for opioid-treated cancer patients with poorly-controlled chronic pain: a randomized, placebo-controlled, graded-dose trial. J Pain 2012; 13(5): 438–449.

10. Lichtman AH, Lux EA, Mcquade R, i wsp. Results of a double-blind, randomized, placebo-controlled study of nabiximols oromucosal spray as an adjunctive therapy in advanced cancer patients with chronic uncontrolled pain. J Pain Symptom Manage.

2018;55(2):179–188.

11. Fallon MT, Albert Lux E, McQuade R I wsp. Sativex® oromucosal spray as adjunctive therapy in advanced cancer patients with chronic pain unalleviated by optimized

opioid therapy: two double-blind, randomized, placebo-controlled phase 3 studies.

Br J Pain 2017; 11: 119–133.

12. Fallon M, Giusti R, Aielli F i wsp. on behalf of the ESMO Guidelines Committee. Management of cancer pain in adult patients: ESMO Clinical Practice Guidelines Annals of Oncology 2018; 29 (S 4): 166 – 191, Published online 24 July 2018.

132

13. Häuser W, Finn DP, Kalso E i wsp. European Pain Federation (EFIC) position paper on appropriate use of cannabis‐based medicines and medical cannabis for chronic

pain management. Eur J Pain. 2018; 22:1547–1564.

14. Nielsen CS, Sabioni P, Trigo JM i wsp. Opioid-Sparing Effect of Cannabinoids: A Systematic Review and Meta-Analysis. Neuropsychopharmacology 2017; 42, 1752–176515.

Nielsen S, Picco L, Murnion B i wsp. Opioid-sparing effect of cannabinoids for analgesia: an updated systematic review and meta-analysis of preclinical and clinical studies.

Neuropsychopharmacology (2022) 47:1315–133.

6. Kannabinoidy w bólu nienowotworowym –

Jakub Klimkiewicz, Oddział Anestezjologii i Intensywnej

Terapii, Szpital w Legionowie, Wojskowy Instytut Medyczny –

Państwowy Instytut Badawczy

Ból ostry

Ból ostry zwykle ma dobrze zdefiniowany początek i łatwo rozpoznawalną przy-

czynę, tj. operację, stan zapalny czy uraz. Typowo jest zjawiskiem samoogranicza-

jącym się. Zazwyczaj wdrożone postępowanie przyczynowe (np. unieruchomienie

złamanej kończyny, antybiotykoterapia, leczenie przeciwzapalne) prowadzi do

zmniejszenia dolegliwości. Nie zmienia to faktu, że ostry ból towarzyszący danej

jednostce chorobowej często wymaga dodatkowego postępowania. Leczenie bólu

ostrego sprowadza się do jego łagodzenia i oczekiwania na całkowite ustąpienie

wraz z opanowaniem konkretnej sytuacji klinicznej. Ostry ból jest częstym objawem, dotykającym od 37% do 84% hospitalizowanych pacjentów [1].

Wiadomo, że kannabinoidy uczestniczą w modulacji bólu poprzez układ endo-

kannabinoidowy [2]. Receptory CB1 i CB2 obecne są w strukturach obwodowych

rdzenia kręgowego i ponadrdzeniowych [3, 4]. Uważa się, że w modulacji bólu biorą udział receptory CB1, CB2, układ endogennych ligandów dla kannabinnoidów

oraz układ enzymów metabolizujących endokannabinoidy [5–7]. Istnieją dane

pozwalające na wykazanie niewielkiego efektu przeciwbólowego kannabinoidów

w eksperymentalnych modelach ostrego bólu u ludzi [8]. Niestety, pomimo obiecu-

jących wyników badań wstępnych, badania kliniczne nie potwierdzają skuteczności

kannabinoidów w leczeniu ostrego bólu.

Australijska metaanaliza siedmiu badań z udziałem 611 pacjentów nie po-

twierdza użyteczności kannabinoidów w łagodzeniu bólu ostrego w kontekście

klinicznym. Nie zaobserwowano różnic w natężeniu bólu pomiędzy grupami

leczonymi z użyciem kannabinoidów a grupami placebo. Co więcej, w badaniu

135

tym zastosowanie kannabinoidów w terapii bólu ostrego obarczone było istotnymi objawami ubocznymi – niepokojem, pobudzeniem, euforią, dysforią i zmienioną

percepcją rzeczywistości [9]. W badaniu nad skutecznością nabilonu w łagodzeniu

eksperymentalnego bólu ostrego niepożądane objawy ze strony OUN o niewielkim

lub średnim stopniu nasilenia wystąpiły u niemal wszystkich uczestników. U 14%

pacjentów były bardzo nasilone, będąc przyczyną wyłączenia z badania [10].

Wniosek

Ze względu na brak skuteczności, silnie wyrażone działania niepożądane oraz

szeroko dostępne inne, skuteczne leki nie zaleca się stosowania kannabino-

idów w leczeniu ostrego bólu.

Ból pooperacyjny

Ból pooperacyjny związany jest z uszkodzeniem i reakcją zapalną tkanek na skutek

ich cięcia czy preparowania oraz z bezpośrednim urazem nerwów wskutek ich

przecięcia, trakcji bądź ucisku [11]. Zapalenie powoduje aktywację i sensytyzację nocyceptywnych szlaków bólowych, prowadzące do pierwotnej i wtórnej hiperalgezji oraz sensytyzacji ośrodkowej, co skutkuje klinicznie zwiększonym nasileniem bólu, allodynią i wzrostem gotowości bólowej w otaczających nieuszkodzonych

tkankach [12].

Ból jest powszechną obawą pacjentów przed zabiegiem operacyjnym i częstym

nieprzyjemnym doświadczeniem po operacji. Ostry ból pooperacyjny typowo

dobrze odpowiada na leki nieopioidowe, opioidy oraz na multimodalne postępo-

wanie przeciwbólowe [13].

Za główne przeszkody w skutecznej terapii bólu pooperacyjnego uznaje się

obecnie głównie przyczyny organizacyjne. Są nimi m.in.: brak powtarzalnej oceny

bólu po operacji, utrudniony dostęp do leków opioidowych czy obawa przed ich

stosowaniem [14]. Częstą przyczyną bólu po operacji jest niedoszacowanie jego

natężenia przez osoby planujące leczenie przeciwbólowe [15]. Chorzy cierpią z po-

wodu silnego bólu również po nieskomplikowanych zabiegach takich jak tonsillek-

tomia czy cholecystektomia [14]. W związku z powyższym poprawa skuteczności

leczenia bólu pooperacyjnego nie powinna być oparta o poszukiwanie nowych

substancji o właściwościach analgetycznych, a raczej wykorzystywanie substancji

znanych i szeroko dostępnych na rynku.

136

Przeprowadzono szereg badań oceniających skuteczność kannabinoidów w łagodzeniu bólu pooperacyjnego. Testowane jako substancje przeciwbólowe były:

THC, nabilon, preparat z konopi zawierający THC i CBD w stosunku 2:1, lewo-

nontradol oraz AZD1940 [16–21]. Badane substancje wykazywały umiarkowany

efekt przeciwbólowy [17, 19]. Skuteczność kannabinoidów w bólu była podobna

do placebo, a nawet obserwowano odwrotny od założonego efekt antyanalgetyczny

[16]. Dodatkowo rekreacyjne używanie kannabinoidów przez pacjentów podda-

nych zabiegom ortopedycznym związane było z wyższym poziomem bólu i gorszą

jakością snu w okresie okołooperacyjnym [22].

Autorzy zajmujący się problematyką okołooperacyjnego stosowania kanna-

binoidów podkreślają, że nie przeprowadzono dotychczas wystarczająco dobrze

zaprojektowanych badań pozwalających jednoznacznie wykazać korzyść z ich

podawania. Istniejące publikacje dotyczą małych, heterogenicznych grup pacjentów

[23]. Dostępna metaanaliza obejmująca osiem randomizowanych badań klinicznych

z udziałem 924 pacjentów i czterech badań obserwacyjnych z udziałem 4259 pa-

cjentów nie wykazała skuteczności kannabinoidów w leczeniu bólu pooperacyjnego.

Pacjenci otrzymujący kannabinoidy zużywali podobną ilość leków opioidowych

w ciągu pierwszej doby po zabiegu i mieli podobne natężenie bólu w spoczynku

po pierwszych 24 godzinach od zabiegu. W przypadku pomiaru w 12 godzinie po

zabiegu ból pooperacyjny w grupie przyjmującej kannabinoidy był bardziej nasilony niż w grupie placebo (o 0,83 cm w skali VAS) (CI: 0,04 do 1,63, p = 0,04). Ponadto stosowanie kannabinoidów związane było z dużo większą częstością hipotonii (OR:

3,24, CI: 1,12 do 9,36, p = 0,03) [24].

Dodatkowymi przeszkodami w zastosowaniu kannabinoidów w uśmierzaniu

bólu pooperacyjnego mogą być ich postacie farmaceutyczne. W zerowej dobie

pooperacyjnej utrudnione, a często niemożliwe jest korzystanie z leków doustnych.

Leki podawane podjęzykowo mają nieprzewidywalną biodostępność. Kannabinoidy

przyjmowane w formie waporyzacji nie mogą być stosowane wewnątrzszpitalnie

z racji przepisów przeciwpożarowych czy bliskości źródeł tlenu w salach poope-

racyjnych.

Wniosek

Ze względu na brak potwierdzonej skuteczności, dużą częstość działań niepożą-

danych oraz obecność innych, skutecznych metod postępowania kannabinoidy

nie powinny być stosowane w leczeniu bólu pooperacyjnego.

Piśmiennictwo

1. Gregory J, McGowan L. An examination of the prevalence of acute pain for hospitalised adult patients: a systematic review. J Clin Nurs. 2016 Mar;25(5-6):583-98.

2. Guindon J, Hohmann AG. The endocannabinoid system and pain. CNS Neurol Disord Drug Targets. 2009 Dec;8(6):403-21.

3. Woodhams SG, Sagar DR, Burston JJ, Chapman V. The role of the endocannabinoid system in pain. Handb Exp Pharmacol. 2015; 227:119-43.

4. Zogopoulos P, Vasileiou I, Patsouris E, Theocharis SE. The role of endocannabinoids in pain modulation. Fundam Clin Pharmacol. 2013 Feb;27(1):64-80.

5. Rani Sagar D, Burston JJ, Woodhams SG, Chapman V. Dynamic changes to the en-

docannabinoid system in models of chronic pain. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci.

2012 Dec 5;367(1607):3300-11.

6. Starowicz K, Finn DP. Cannabinoids and Pain: Sites and Mechanisms of Action. Adv Pharmacol. 2017; 80:437-475.

7. Hohmann AG, Suplita RL 2nd. Endocannabinoid mechanisms of pain modulation.

AAPS J. 2006 Nov 17;8(4): E693-708.

8. De Vita MJ, Moskal D, Maisto SA, Ansell EB. Association of Cannabinoid Administration with Experimental Pain in Healthy Adults: A Systematic Review and Meta-analysis.

JAMA Psychiatry. 2018 Nov 1;75(11):1118-1127.

9. Stevens AJ, Higgins MD. A systematic review of the analgesic efficacy of cannabinoid medications in the management of acute pain. Acta Anaesthesiol Scand. 2017

Mar;61(3):268-280.

10. Kalliomäki J, Philipp A, Baxendale J, Annas P, Karlsten R, Segerdahl M. Lack of effect of central nervous system-active doses of nabilone on capsaicin-induced pain and

hyperalgesia. Clin Exp Pharmacol Physiol. 2012 Apr;39(4):336-42.

11. Kel y DJ, Ahmad M, Brull SJ. Preemptive analgesia II: recent advances and current trends. Can J Anaesth. 2001 Dec;48(11):1091-101.

12. Pogatzki-Zahn EM, Segelcke D, Schug SA. Postoperative pain-from mechanisms to treatment. Pain Rep. 2017 Mar 15;2(2): e588.

13. Rawal N. Current issues in postoperative pain management. Eur J Anaesthesiol. 2016

Mar;33(3):160-71.

14. Gerbershagen HJ, Aduckathil S, van Wijck AJ, Peelen LM, Kalkman CJ, Meissner W.

Pain intensity on the first day after surgery: a prospective cohort study comparing 179

surgical procedures. Anesthesiology. 2013 Apr;118(4):934-44.

15. van Dijk JF, van Wijck AJ, Kappen TH, Peelen LM, Kalkman CJ, Schuurmans MJ. Postoperative pain assessment based on numeric ratings is not the same for patients and professionals: a cross-sectional study. Int J Nurs Stud. 2012 Jan;49(1):65-71.

138

16. Beaulieu P. Effects of nabilone, a synthetic cannabinoid, on postoperative pain. Can J Anaesth. 2006 Aug;53(8):769-75. doi: 10.1007/BF03022793. PMID: 16873343.

17. Holdcroft A, Maze M, Doré C, Tebbs S, Thompson S. A multicenter dose-escalation study of the analgesic and adverse effects of an oral cannabis extract (Cannador) for postoperative pain management. Anesthesiology. 2006 May;104(5):1040-6.

18. Buggy DJ, Toogood L, Maric S, Sharpe P, Lambert DG, Rowbotham DJ. Lack of analgesic efficacy of oral delta-9-tetrahydrocannabinol in postoperative pain. Pain. 2003

Nov;106(1-2):169-72.

19. Jain AK, Ryan JR, McMahon FG, Smith G. Evaluation of intramuscular levonantradol and placebo in acute postoperative pain. J Clin Pharmacol. 1981 Aug-Sep;21(S1):320S-326S.

20. Seeling W, Kneer L, Büchele B, Gschwend JE, Maier L, Nett C, Simmet T, Steffen P, Schneider M, Rockemann M. Keine synergistische Wirkung der Kombination von

Delta(9)-Tetrahydrocannabinol und Piritramid bei postoperativen Schmerzen (Del-

ta(9)-tetrahydrocannabinol and the opioid receptor agonist piritramide do not act synergistical y in postoperative pain). Anaesthesist. 2006 Apr;55(4):391-400.

21. Kal iomäki J, Annas P, Huizar K, Clarke C, Zettergren A, Karlsten R, Segerdahl M.

Evaluation of the analgesic efficacy and psychoactive effects of AZD1940, a novel peripheral y acting cannabinoid agonist, in human capsaicin-induced pain and hyperalgesia. Clin Exp Pharmacol Physiol. 2013 Mar;40(3):212-8.

22. Liu CW, Bhatia A, Buzon-Tan A, Walker S, Ilangomaran D, Kara J, Venkatraghavan L, Prabhu AJ. Weeding Out the Problem: The Impact of Preoperative Cannabinoid Use

on Pain in the Perioperative Period. Anesth Analg. 2019 Sep;129(3):874-881.

23. Ladha KS, Manoo V, Virji AF, Hanlon JG, Mclaren-Blades A, Goel A, Wijeysundera DN, Kotra LP, Ibarra C, Englesakis M, Clarke H. The Impact of Perioperative Cannabis Use: A Narrative Scoping Review. Cannabis Cannabinoid Res. 2019 Dec 6;4(4):219-230.

24. Abdal ah FW, Hussain N, Weaver T, Brull R. Analgesic efficacy of cannabinoids for acute pain management after surgery: a systematic review and meta-analysis. Reg

Anesth Pain Med. 2020 Jul;45(7):509-519.

Ból przewlekły nienowotworowy

Przewlekły ból często charakteryzuje się niezdefiniowanym początkiem i prze-

dłużonym, zmiennym przebiegiem. Przewlekły ból utrzymuje się po normalnym

czasie gojenia rany czy zrastania złamania. Nie pełni funkcji ostrzegawczej o pro-cesie chorobowym [1]. Zazwyczaj ból uznaje się za przewlekły, gdy trwa lub po-

wraca przez dłużej niż 3 do 6 miesięcy [2]. Przewlekły ból jest częsty, dotyka około 13–62% populacji w krajach rozwiniętych i rozwijających się [3–5], wpływając na

życie osobiste, społeczne i zawodowe [4] oraz obniżając istotnie jakość życia [4].

Badania epidemiologiczne pokazują, iż rzadko ból przewlekły jest leczony przez

specjalistów zajmujących się terapią bólu na co dzień. Prawie połowa chorych nie

otrzymuje w tej sytuacji właściwego leczenia [3]. Ból przewlekły jest ponadto przyczyną znaczącej części wizyt lekarskich, stanowiąc istotne obciążenie dla systemu opieki zdrowotnej [6, 7].

W przeciwieństwie do bólu ostrego, w bólu przewlekłym konieczne jest wielo-

kierunkowe, wielospecjalistyczne postępowanie diagnostyczno-terapeutyczne. Far-

makoterapia, będąca jedną ze składowych postępowania, na ogół jest wielolekowa.

Nie istnieje jedna grupa leków będąca odpowiednim rozwiązaniem dla każdego

chorego z bólem przewlekłym, a i często zdarzają się zespoły bólowe oporne na

większość leków. Z tego względu każda nowa substancja mająca potencjalne zasto-

sowanie terapeutyczne w bólu przewlekłym budzi zainteresowanie.

Grupą leków szeroko stosowanych w terapi bólu przewlekłego są opioidowe leki

przeciwbólowe. Ich stosowanie na szeroką skalę, bez odpowiednich założeń i planów leczenia, doprowadziło do istotnego problemu społecznego zwanego „kryzysem

opioidowym”, a obecnego przede wszystkim w USA. „Kryzys opioidowy” związany

jest z nielegalnym obrotem lub używaniem w celach rekreacyjnych przepisanego

legalnie opioidu, a także zgonami wynikającymi z przedawkowania opioidów po-

chodzących zarówno z legalnych, jak i nielegalnych źródeł [8]. W 2016 r. w USA

wskutek przedawkowania opioidów zmarło 33 tys. osób [9]. W celu ograniczenia

tego niekorzystnego zjawiska podnosi się konieczność ograniczania czasu trwania

leczenia tymi substancjami [10]. Szczególnym wyzwaniem w tym obszarze wydaje

się ból przewlekły nienowotworowy. Spodziewane przeżycie u osób z takimi dolegli-

wościami jest niejednokrotnie długie, co pociąga za sobą konieczność planowania

terapii nawet na wiele lat [11]. Klinicysta, chcąc leczyć chorego z silnym bólem

nienowotworowym, często staje przed dylematem włączenia opioidów. Długotrwałe

i liberalne ich podawanie naraża chorego na ryzyko działań niepożądanych i uzależnienia, podczas gdy nadmierne ograniczanie – na ból i cierpienie [12]. Planowanie postępowania w tej grupie pacjentów jest zatem szczególnym wyzwaniem. Leczenie

140

u chorych z przewlekłym bólem nienowotworowym musi być skuteczne, ale również charakteryzować się możliwie niskim ryzykiem toksyczności, rozwoju

uzależnienia, a także małą częstością wystąpienia działań niepożądanych. Pozwala

to maksymalnie ograniczyć negatywny wpływ bólu przewlekłego na jakość życia,

umożliwia chorym pracę i pełnienie dotychczasowych ról rodzinnych, zawodo-

wych i społecznych. Kannabinoidy mogą być potencjalnie rozpatrywane jako

jedna ze składowych służących ograniczeniu przepisywania na szeroką skalę

opioidowych leków przeciwbólowych [13].

Choroba zwyrodnieniowa stawów

Wstęp

Choroba zwyrodnieniowa stawów (ChZS) jest jedną z najczęstszych chorób prze-

wlekłych. Wraz z wydłużeniem oczekiwanej długości życia spodziewane jest, że

liczba osób z tym rozpoznaniem będzie się zwiększać. Choroba zwyrodnieniowa

stawów wiąże się z postępującą utratą sprawności, bólem przewlekłym i pogorsze-

niem jakości życia [14]. Jej objawowa postać, związana między innymi z bólem,

występuje u 11 do 19% populacji. W grupie osób powyżej 71 roku życia częstość

występowania zmian zwyrodnieniowych w układzie ruchu jest większa – nawet

26,2% badanych zgłasza objawy związane z ChZS (15, 16).

Przesłanki

Kannabinoidy łagodzą ból związany z chorobą zwyrodnieniową stawów w mode-

lach zwierzęcych [17]. Efekt przeciwbólowy wywierany jest poprzez obwodowe

i rdzeniowe receptory CB1 i CB2 [17]. Ponadto podkreśla się przeciwzapalny

wpływ kannabinoidów za pośrednictwem obwodowo zlokalizowanych recep-

torów CB2 [18].

Badania kliniczne u ludzi

Pomimo opisanych wyżej przesłanek CBD podawany jako dodatek do stan-

dardowej terapii w sposób istotny nie spełnił założeń. W grupie 129 chorych

z bólem ręki związanym ze zmianami zwyrodnieniowymi w przebiegu choroby

zwyrodnieniowej oraz łuszczycowego zapalenia stawów podawano przez 12 ty-

godni doustnie CBD bądź placebo. Pomiędzy grupami nie stwierdzono różnic

w nasileniu bólu, jakości snu ani nasileniu objawów depresyjnych [19].

141

Reumatoidalne zapalenie stawów

Wstęp

Reumatoidalne zapalenie stawów (RZS) jest układową chorobą zapalną z autoagresji.

Charakteryzuje się przewlekłym zapaleniem błony maziowej stawów prowadzą-

cym do jej uszkodzenia, które może skutkować zniszczeniem chrząstki, stawów

i postępującą niesprawnością. RZS może być przyczyną przewlekłego bólu [20].

Przesłanki

Kannabinoidy rozważane są jako substancje wykorzystywane w leczeniu RZS z racji ich właściwości przeciwbólowych i immunomodulujących [21, 22]. Były skuteczne w łagodzeniu bólu w zwierzęcych modelach RZS, działając przeciwbólowo synergistycznie z morfiną [22]. Badania histologiczne wykazały zwiększoną ekspresję receptora CB2

w tkankach stawów pacjentów z RZS [23]. Co więcej, aktywacja receptora CB2 wiązała się ze zmniejszoną syntezą mediatorów zapalnych uczestniczących w patogenezie

RZS [24].

Badania kliniczne u ludzi

W jednym z badań preparat THC/CBD (Sativex®) zastosowany w grupie 58 pa-

cjentów z RZS przez pięć tygodni wykazywał efekt analgetyczny w porównaniu

z placebo, zmniejszając natężenie bólu w spoczynku, w ruchu i poprawiając jakość

snu. W większości wypadków poprawa była niewielka bądź umiarkowana, nato-

miast leczenie było dobrze tolerowane [25]. W badaniu ankietowym 428 osób

z RZS wykazano korzystny wpływ CBD na bóle stawów spowodowane RZS, ChZS

i innymi zapaleniami stawów. Zmniejszenie natężenia bólu zgłosiło 83% uczestni-

ków, a 66% lepsze funkcjonowanie i poprawę jakości snu. Ograniczenie stosowania

leków przeciwbólowych (paracetamolu, NLPZ i opioidów) deklarowało 60,5%

respondentów, a 17,8% badanych całkowicie mogło odstawić leki przeciwbólowe

[26]. Jedna z metaanaliz w badaniach testujących kannabinoidy w bólu narządu

ruchu, w tym w przebiegu RZS, nie pozwala na jednoznaczne ich zalecanie w tej

grupie chorych [27]. Eksperci z zakresu reumatologii oczekują na większe i lepiej zaprojektowane badania kliniczne, które mogłyby dostarczyć dowodów na skuteczność kannabinoidów u chorych z chorobami reumatycznymi, w tym RZS [28,

29]. Niektóre z przeglądów badań są odważniejsze we wnioskach – podkreślając

brak jednoznacznych wyników z randomizowanych badań klinicznych, zauważają

142

rosnącą liczbę badań obserwacyjnych i opisów serii przypadków dających naukowe podstawy prób zastosowania kannabinoidów w bólu z narządu ruchu [30]. Shah

i wsp. wymienia kannabinoidy jako jeden z nowych obszarów terapii RZS [31].

Fibromialgia

Wstęp

Fibromialgia jest zespołem bólowym, który objawia się rozlanym, przewlekłym bó-

lem tkanek i ich zwiększoną wrażliwością na ucisk. Bólowi w fibromialgi towarzyszą zaburzenia snu, uczucie zmęczenia, upośledzenie funkcji poznawczych. Choroba

częściej występuje u kobiet, a jej rozpowszechnienie w populacji ogólnej ocenia się na 2 do 8%. Farmakoterapia w fibromialgii jest umiarkowanie skuteczna [32–34].

Przesłanki

Podobnie jak w innych zespołach bólu przewlekłego, jednym z postulowa-

nych patomechanizmów uczestniczących w rozwoju fibromialgii są zaburzenia

funkcjonowania układu endokannabinoidowego [35]. Z tego względu rozpatrywano

kannabinoidy jako substancje mogące mieć potencjalne zastosowanie w jej leczeniu.

Badania kliniczne u ludzi

Retrospektywne badanie wykazało, iż preparaty konopi indyjskich były wykorzysty-

wane przez chorych z fibromialgią do samoleczenia. Uczestnicy badania raportowali używanie kannabinoidów w celu łagodzenia bólu, zaburzeń snu, niepokoju czy

uczucia wyczerpania. W dwie godziny po zastosowaniu marihuany bądź haszyszu

pacjenci deklarowali niższy poziom bólu, mniejszą sztywność układu ruchu oraz

większe poczucie odprężenia [36].

Pierwszym badaniem z podwójnie ślepą próbą oceniającym skuteczność kan-

nabinoidów w fibromialgii było badanie kanadyjskie z 2008 r. Oceniano w nim

skuteczność nabilonu u 40 chorych. Nabilon podawany w dawce od 0,5 mg raz

dziennie do 1 mg dwa razy dziennie okazał się skuteczny. Natężenie bólu oraz

punktacja w skali FIQ (ang. Fibromyalgia Impact Questionnaire) uległy zmniejszeniu bardziej niż w grupie placebo po dwóch i po czterech tygodniach stosowania [37].

Nabilon poprawiał też jakość snu w grupie 29 pacjentów z fibromialgią [38].

Również dronabinol zmniejszał natężenie bólu raportowane przez pacjentów

z fibromialgią oraz wykazywał efekt antynocyceptywny w indukowanym bólu

143

eksperymentalnym. Nie zaobserwowano wpływu na natężenie allodynii i hiperalgezji.

Badacze zaobserwowali natomiast duży odsetek osób przerywających stosowanie

dronabinolu z powodu działań ubocznych [39]. Podobne rezultaty uzyskano w innym

badaniu, gdzie dronabinol zmniejszał natężenie bólu w fibromialgii. Osoby rapor-

tujące poprawę zgłaszały redukcję spożycia opioidów, leków przeciwdepresyjnych,

przeciwpadaczkowych i niesterydowych leków przeciwzapalnych w trakcie przyj-

mowania dronabinolu. Niestety powyższe badanie z powodu działań ubocznych lub

braku poprawy przerwało 48 spośród 172 osób [40].

Metaanalizy badań oceniających skuteczność kannabinoidów w zmniejszaniu

natężenia objawów u chorych z fibromialgią nie wykazują jednak jednoznacznie ich

skuteczności z powodu małej liczby chorych w badaniach i heterogenności grup [41].

Podkreśla się też większe nasilenie działań ubocznych kannabinoidów w grupie

chorych z fibromialgią [42].

Po ukazaniu się powyższych metaanaliz holenderscy badacze oceniali medyczną

marihuanę zawierającą różne proporcje THC i CBD u 20 chorych z fibromialgią.

Efekt analgetyczny oceniono w tym badaniu jako niewielki; badani nie podawali

zmniejszenia natężenia bólu, natomiast obserwowano efekt antynocyceptywny na

indukowany ból eksperymentalny [43].

Bóle głowy i migrena

Wstęp

Migrena i inne bóle głowy mogą być przewlekłymi zespołami bólowymi upośledza-

jącymi codzienne funkcjonowanie w sposób znaczący. Niekorzystnie wpływają na

jakość życia i mogą powodować okresową niezdolność do pracy. W Europie wśród

dorosłych częstość występowania bólów głowy ocenia się na 51% w ciągu roku, a częstość migreny na 14%. Przewlekłe bóle głowy, tj. pojawiające się częściej niż 15 dni w miesiącu lub codziennie, zgłasza 4% populacji. Bóle głowy najczęściej występują u dorosłych w szczycie możliwości zarobkowych – pomiędzy 20 a 50 rokiem życia [44], stanowiąc istotną kwestię ekonomiczną. Absencje w pracy, zmniejszona produk-tywność, diagnostyka medyczna, opieka ambulatoryjna i szpitalna u osób z bólami

głowy generują w Unii Europejskiej roczne koszty rzędu 170 miliardów euro [45].

Przesłanki

Pierwsze publikacje dotyczące badań nad wpływem kannabinoidów na układ

serotoninergiczny w migrenie pochodzą z lat 80. XX w. [46]. Dane dotyczące

144

przydatności kannabinoidów w leczeniu migreny pochodzą z lat 2000 [35]. W kolejnych latach ukazały się publikacje pokazujące skuteczność kannabinoidów

w zwierzęcych modelach migreny [47].

Badania kliniczne u ludzi

Jeden z pierwszych przypadków dokumentujących skuteczność kannabinoidów

w łagodzeniu klasterowego bólu głowy pochodzi z 2009 r. Autorzy opisują w nim

mężczyznę cierpiącego z powodu klasterowego bólu głowy, niewrażliwego na

leczenie profilaktyczne i przerywające napad. Zaczął on z powodzeniem sto-

sować w ramach samoleczenia rekreacyjne preparaty konopi. W ramach po-

stępowania leczniczego chory otrzymał z dobrym skutkiem dronabinol [48].

Dużym badaniem było badanie retrospektywne oceniające wpływ medycznej

marihuany na częstość występowania napadów migreny u 121 pacjentów [49].

Poprawę stwierdzono u 39,7% chorych, ze średnim zmniejszeniem częstości

napadów z 10,4 w miesiącu do 4,7 w miesiącu. U 11,6% badanych marihuana

była skuteczna w przerywaniu napadu bólu. W kolejnym badaniu amerykańscy

naukowcy przeanalizowali 12 293 podania wziewnych syntetycznych kannabi-

noidów użytych w celu leczenia bólu głowy oraz 7441 podań kannabinoidów

w celu opanowania objawów migreny. Pacjenci raportowali zmniejszenie nasi-

lenia objawów o około 50%. Co ciekawe, kannabinoidy były bardziej skuteczne

u mężczyzn niż u kobiet [50].

Nabilon okazał się efektywny w łagodzeniu bólu głowy z nadużywania leków.

W grupie 26 chorych okazał się on być bardziej skuteczny od ibuprofenu [51].

Nie wszystkie badania jednak wykazały jednoznacznie skuteczność kan-

nabinoidów w leczeniu bólów głowy. We francuskim badaniu oceniano wpływ

rekreacyjnej marihuany na częstość i nasilenie ataków klasterowego bólu głowy.

Spośród 27 ankietowanych deklarujących celowe używanie marihuany po wy-

stąpieniu bólu jedna czwarta wskazała na poprawę, połowa badanych nie obser-

wowała wpływu marihuany na natężenie bólu, a jedna czwarta deklarowała, iż

marihuana negatywnie wpływa na ich bóle głowy [52].

W 2019 r. ukazał się przegląd badań autorstwa EP Barona potwierdzający

możliwe korzyści, które z leczenia kannabinoidami mogą odnieść chorzy z bó-

lami głowy i migreną. Autor podkreśla, że użycie naturalnych bądź syntetycz-

nych agonistów receptorów kannabinoidowych może przyczynić się do redukcji

konsumpcji opioidów w tej grupie pacjentów [53]. Literatura pokazuje, iż osoby

z migreną używają do samoleczenia preparatów o wysokim stężeniu THC i ni-

skim CBD [54].

145

Ból neuropatyczny

Wstęp

Ból neuropatyczny jest spowodowany chorobą lub uszkodzeniem układu nerwo-

wego. Wiele sytuacji klinicznych może skutkować przewlekłym bólem neuropa-

tycznym. Szacuje się, że z powodu bólu neuropatycznego może cierpieć 7 do 10%

populacji [55]. Postępowanie terapeutyczne skupia się na leczeniu objawowym,

które obejmuje postępowanie niefarmakologiczne, farmakologiczne i metody in-

terwencyjne. Zalecane leczenie pierwszego rzutu obejmuje leki przeciwdepresyjne

(leki trójpierścieniowe, inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny) oraz leki przeciwpadaczkowe. W najbliższej przyszłości oczekuje się, że dalsze

badania przedkliniczne i kliniczne doprowadzą do postępów w diagnozowaniu

i leczeniu bólu neuropatycznego [56]. Ponieważ terapia bólu neuropatycznego

jest wielolekowa i często nie doprowadza do całkowitego ustąpienia dolegliwości,

poszukiwane są nowe leki mające odmienne punkty uchwytu [56].

Przesłanki

Rolę układu kannabinoidowego, receptorów CB1 i CB2 postulowano w modelach

zwierzęcych bólu neuropatycznego [57, 58]. W pierwszej dekadzie XXI w. ukazały

się publikacje potwierdzające skuteczność kannabinoidów w zwierzęcych modelach

bólu neuropatycznego [59–61].

Badania kliniczne u ludzi

W 2002 r. zbadano skuteczność dronabinolu u siedmiu chorych z opornym na

postępowanie terapeutyczne bólem neuropatycznym. Lek nie wykazywał jednak

efektu leczniczego w tej grupie pacjentów [62]. Podobnie niezachęcające były

wyniki badania na ośmiu chorych z 2004 r. Dronabinol nie indukował redukcji

bólu podstawowego, napadów bólu, objawów allodynii, depresji i niepokoju [63].

Jednym z pierwszych badań, w którym wykazano przeciwbólowy efekt kanna-

binoidów w bólu neuropatycznym, było niemieckie badanie z 2003 r. Karst i wsp.

oceniali syntetyczny kannabinoid CT-3 u 21 chorych. Okazał się on być bardziej

skuteczny niż placebo, redukując w sposób istotny statystycznie ból mierzony

w skali VAS, bez poważnych działań niepożądanych [64].

W innym badaniu dronabinol podawany 30 chorym z bólem neuropatycznym

przyjmującym opioidy wykazywał dodatkowy efekt analgetyczny [65].

146

W kolejnych latach publikowanych było wiele badań oceniających skuteczność kannabinoidów w bólu neuropatycznym. W jednym z nich kannabinoidy były skuteczniejsze od placebo u pacjentów z bólem w przebiegu stwardnienia rozsianego,

a ulgę w bólu określono jako umiarkowaną, ale istotną klinicznie [66]. Podobnie

w innym badaniu u osób ze stwardnieniem rozsianym kannabinoidy redukowały

ból i poprawiały jakość snu [67]. Ten aspekt potencjalnej skuteczności został jednak szczegółowo omówiony w rozdziale poświęconym neurologii.

Kannabinoidy okazały się skuteczne w leczeniu bólu neuropatycznego związa-

nego z zakażeniem wirusem HIV [68]. Były przydatne w leczeniu bólu w populacji

pacjentów z obwodowym bólem neuropatycznym [69]. Także wyselekcjonowana

populacja osób z opornym na standardowe leczenie bólem neuropatycznym od-

niosła korzyść z podawania kannabinoidów [70].

Metaanalizy dotyczące zastosowania kannabinoidów w bólu przewlekłym

Poniżej, w formie tabeli, przedstawiono przegląd metaanaliz dotyczących przeciw-

bólowego efektu wywieranego przez kannabinoidy w grupach pacjentów z bólem

przewlekłym nienowotworowym [71–87].

147

Tabela 1. Przegląd metaanaliz dotyczących przeciwbólowego efektu wywieranego przez kannabinoidy w grupach pacjentów z bólem przewlekłym

nienowotworowym [71–87].

Silne/

Słabe/

Liczba Liczba

Efekt

częste

rzadkie

Autor

Rok

badań chorych przeciw-

działania działania

Uwagi

bólowy

niepożą- niepożą-

dane

dane

mieszana

M.E. Lynch

2011

18

766

tak

nie

nie

grupa

chorych

mieszana

H. Johal

2020

36

4006

tak

nie

tak

grupa

chorych

4 badania

z bólem

L. Wang

2021

32

5174

tak

nie

tak

nowo-

tworo-

wym

ból

M. Mucke

2018

16

1750

tak

tak

nie

neuropa-

tyczny

NNT = 24,

E. Stockings 2018

104

9958

nie

tak

nie

NNH = 6

brak

A. Noori

2021

17

1176

nie

nie

tak

efektu

opioid-

-sparing

148

J. Busse

2018

96

26 169

tak

tak

nie

P. Whiting

2015

79

6464

tak

tak

tak

ból

H. Meng

2017

11

1219

tak

nie

nie

neuropa-

tyczny

S. Wong

2020

33

3444

tak

tak

rzadkie

R. Allende-

-Salazar

2017

41

1788

nie

nie

tak

brak

badany

I. Dykukha

2021

9

1289

tak

danych

brak danych tylko na-

biximol

badanie

słabe

słabe

częstości

D. Zeraatkar 2022

39

12 143

nie badano

dowody

dowody

działań

ubocz-

nych

J. Yanes

2019

25

2248

tak

nie ba-

nie badano

dano

E. Martin-

-Sanchez

2009

18

809

tak

tak

tak

A. Bilbao

2022

152

12 123

tak

brak

brak danych

danych

P. Bialas

2022

6

2686

tak

tak

tak

149

Wytyczne dotyczące zastosowania kannabinoidów w bólu przewlekłym Dowody naukowe z powyższych badań i metaanaliz znajdują odzwierciedlenie

w pojawiających się rekomendacjach zastosowania kannabinoidów w przewle-

kłych zespołach bólowych. W kanadyjskich wytycznych z 2014 r. kannabinoidy

w bólu neuropatycznym są zalecane jako trzecia linia postępowania po gabapen-

tynoidach, inhibitorach zwrotnego wychwytu serotoniny i tramadolu, a przed

silnymi opioidami i toksyną botulinową [88].

Europejska Federacja Bólu (ang. European Pain Federation) w 2018 r. opu-

blikowała dokument dotyczący zastosowania kannabinoidów w przewlekłym

bólu. W przewlekłym bólu neuropatycznym kannabinoidy są rekomendowane

jako trzecia linia postępowania. W przewlekłym bólu innym niż neuropatyczny

kannabinoidy zalecane są jedynie jako indywidualny eksperyment terapeutyczny,

po wyczerpaniu konwencjonalnego leczenia [89].

W brytyjskich badaniach dotyczących medycznego zastosowania kanna-

binoidów podkreśla się, że kannabinoidy powinny być oferowane pacjentom

z przewlekłym bólem o umiarkowanym bądź dużym nasileniu, jako dodatkowa

opcja terapeutyczna do standardowego postępowania, gdy takie nie jest w pełni

skuteczne [90]. Autorzy wyżej wspomnianych wytycznych sformułowali nastę-

pujące tezy:

1. Kannabinoidy zastosowane w populacji osób z bólem przewlekłym dopro-

wadzają u małego odsetka pacjentów do istotnego zmniejszenia natężenia

bólu i poprawy jakości snu.

2. Kannabinoidy zastosowane w populacji osób z bólem przewlekłym popra-

wiają u bardzo małego odsetka pacjentów zdolność do aktywności fizycznej.

3. Kannabinoidy nie poprawiają w populacji osób z bólem przewlekłym funk-

cjonowania psychospołecznego.

4. Kannabinoidy w populacji osób z bólem przewlekłym wywołują u małego

odsetka pacjentów zaburzenia funkcji poznawczych, nudności i wymioty,

problemy z uwagą i koncentracją; u więcej niż małego odsetka pacjentów

kannabinoidy wywołują zawroty głowy i oszołomienie (ang. dizziness).

Wniosek

Kannabinoidy można rozważyć jako dodatkową linię postępowania po zasto-

sowaniu tradycyjnych metod leczenia w przypadku ich nieskuteczności lub

nietolerancji. Terapia kannabinoidami powinna być prowadzona przez leka-

rza mającego odpowiednie doświadczenie. Prawdopodobieństwo odniesienia

sukcesu przy użyciu kannabinoidów jest wyższe w przypadku bólu neuropa-

tycznego niż w innych zespołach bólowych.

Piśmiennictwo

1. Treede R. Entstehung der schmerzchronifizierung. Rückenschmerzen und nacken-

schmerzen. Berlin, Heidelberg: Springer, 2016.

2. Turk D.C., Okifuji A. (2001). “Pain terms and taxonomies”. In Loeser D., Butler S. H., Chapman J.J., Turk D. C. (eds.). Bonica’s Management of Pain (3rd ed.). Lippincott Williams & Wilkins. pp. 18–25.

3. Breivik H, Collett B, Ventafridda V, Cohen R, Gal acher D. Survey of chronic pain in Europe: prevalence, impact on daily life, and treatment. Eur J Pain. 2006 May;10(4):287-333.

4. Dureja GP, Jain PN, Shetty N, Mandal SP, Prabhoo R, Joshi M, Goswami S, Natarajan KB, Iyer R, Tanna DD, Ghosh P, Saxena A, Kadhe G, Phansalkar AA. Prevalence of

chronic pain, impact on daily life, and treatment practices in India. Pain Pract. 2014

Feb;14(2): E51-62.

5. Chuong NV, Pho DC, Thuy NTT, Nguyen DT, Luan NT, Minh LH, Khai LT, Linh NT,

Kien NT. Pain incidence, assessment, and management in Vietnam: a cross-sectional study of 12,136 respondents. J Pain Res. 2019 Feb 25; 12:769-777.

6. Koleva D, Krulichova I, Bertolini G, Caimi V, Garattini L. Pain in primary care: an Italian survey. Eur J Public Health. 2005 Oct;15(5):475-9.

7. Mäntyselkä P, Kumpusalo E, Ahonen R, Kumpusalo A, Kauhanen J, Viinamäki H,

Halonen P, Takala J. Pain as a reason to visit the doctor: a study in Finnish primary health care. Pain. 2001 Jan;89(2-3):175-80. doi: 10.1016/s0304-3959(00)00361-4. PMID: 11166473.

8. Clark DJ, Schumacher MA. America’s Opioid Epidemic: Supply and Demand Consi-

derations. Anesth Analg. 2017 Nov;125(5):1667-1674.

9. Seth P, Scholl L, Rudd RA, Bacon S. Overdose Deaths Involving Opioids, Cocaine, and Psychostimulants – United States, 2015-2016. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2018

Mar 30;67(12):349-358. doi: 10.15585/mmwr.mm6712a1. PMID: 29596405; PMCID:

PMC5877356.

10. Bal antyne JC. Opioids for the Treatment of Chronic Pain: Mistakes Made, Lessons Learned, and Future Directions. Anesth Analg. 2017 Nov;125(5):1769-1778.

11. Messier SP, Loeser RF, Miller GD, Morgan TM, Rejeski WJ, Sevick MA, Ettinger WH

Jr, Pahor M, Williamson JD. Exercise and dietary weight loss in overweight and obese older adults with knee osteoarthritis: the Arthritis, Diet, and Activity Promotion Trial.

Arthritis Rheum. 2004 May;50(5):1501-10. doi: 10.1002/art.20256. PMID: 15146420.

12. Gaertner J, Boehlke C, Simone CB 2nd, Hui D. Early palliative care and the opioid crisis: ten pragmatic steps towards a more rational use of opioids. Ann Palliat Med.

2019 Sep;8(4):490-497.

152

13. Nielsen S, Sabioni P, Trigo JM, Ware MA, Betz-Stablein BD, Murnion B, Lintzeris N, Khor KE, Farrell M, Smith A, Le Foll B. Opioid-Sparing Effect of Cannabinoids: A Systematic Review and Meta-Analysis. Neuropsychopharmacology. 2017 Aug;42(9):1752-

1765.

14. Pereira D, Ramos E, Branco J. Osteoarthritis. Acta Med Port. 2015 Jan-Feb;28(1):99-106.

doi: 10.20344/amp.5477. Epub 2015 Feb 27. PMID: 25817486.

15. Neogi T. The epidemiology and impact of pain in osteoarthritis. Osteoarthritis Cartilage. 2013 Sep;21(9):1145-53.

16. Zhang Y, Niu J, Kel y-Hayes M, Chaisson CE, Aliabadi P, Felson DT. Prevalence of symptomatic hand osteoarthritis and its impact on functional status among the elderly: The Framingham Study. Am J Epidemiol. 2002 Dec 1;156(11):1021-7.

17. Zhang RX, Ren K, Dubner R. Osteoarthritis pain mechanisms: basic studies in animal models. Osteoarthritis Cartilage. 2013 Sep;21(9):1308-15.

18. Bryk M, Starowicz K. Cannabinoid-based therapy as a future for joint degeneration.

Focus on the role of CB eceptor in the arthritis progression and pain: an updated 2 r

review. Pharmacol Rep. 2021 Jun;73(3):681-699.

19. Vela J, Dreyer L, Petersen KK, Arendt-Nielsen L, Duch KS, Kristensen S. Cannabidiol treatment in hand osteoarthritis and psoriatic arthritis: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Pain. 2022 Jun 1;163(6):1206-1214.

20. McInnes IB, Schett G. The pathogenesis of rheumatoid arthritis. N Engl J Med. 2011

Dec 8;365(23):2205-19.

21. Gui H, Tong Q, Qu W, Mao CM, Dai SM. The endocannabinoid system and its therapeutic implications in rheumatoid arthritis. Int Immunopharmacol. 2015 May;26(1):86-91.

22. Cox ML, Haller VL, Welch SP. Synergy between delta-9-tetrahydrocannabinol and morphine in the arthritic rat. Eur J Pharmacol. 2007 Jul 12;567(1-2):125-30.

23. Gui H, Liu X, Wang ZW, He DY, Su DF, Dai SM. Expression of cannabinoid receptor 2

and its inhibitory effects on synovial fibroblasts in rheumatoid arthritis. Rheumatology (Oxford). 2014 May;53(5):802-9.

24. Fukuda S, Kohsaka H, Takayasu A, Yokoyama W, Miyabe C, Miyabe Y, Harigai M,

Miyasaka N, Nanki T. Cannabinoid receptor 2 as a potential therapeutic target in

rheumatoid arthritis. BMC Musculoskelet Disord. 2014 Aug 12; 15:275.

25. Blake DR, Robson P, Ho M, Jubb RW, McCabe CS. Preliminary assessment of the efficacy, tolerability and safety of a cannabis-based medicine (Sativex®) in the treatment of pain caused by rheumatoid arthritis. Rheumatology (Oxford). 2006 Jan;45(1):50-2.

26. Frane N, Stapleton E, Iturriaga C, Ganz M, Rasquinha V, Duarte R. Cannabidiol as a treatment for arthritis and joint pain: an exploratory cross-sectional study. J Cannabis Res. 2022 Aug 24;4(1):47.

153

27. Fitzcharles MA, Baerwald C, Ablin J, Häuser W. Efficacy, tolerability, and safety of cannabinoids in chronic pain associated with rheumatic diseases (fibromyalgia syndrome, back pain, osteoarthritis, rheumatoid arthritis): A systematic review of randomized controlled trials. Schmerz. 2016 Feb;30(1):47-61.

28. Sarzi-Puttini P, Batticciotto A, Atzeni F, Bazzichi L, Di Franco M, Salaffi F, Marotto D, Ceribelli A, Ablin JN, Hauser W. Medical cannabis and cannabinoids in rheumatology: where are we now? Expert Rev Clin Immunol. 2019 Oct;15(10):1019-1032.

29. Berg MVD, John M, Black M, Semprini A, Oldfield K, Glass M, Braithwaite I. Cannabis-based medicinal products in arthritis, a painful conundrum. N Z Med J. 2020

May 22;133(1515):35-45.

30. Nowell WB, Gavigan K, L Silverman S. Cannabis for Rheumatic Disease Pain: a Review of Current Literature. Curr Rheumatol Rep. 2022 May;24(5):119-131.

31. Shah P, Siddique A, Thakkar A, Gharat S, Godad A, Kale P, Doshi G. An update on novel therapeutic intervention in Rheumatoid arthritis. Int Immunopharmacol. 2022

Aug;109:108794.

32. Calandre EP, Rico-Vil ademoros F, Slim M. An update on pharmacotherapy for the treatment of fibromyalgia. Expert Opin Pharmacother. 2015 Jun;16(9):1347-68.

33. Clauw DJ. Fibromyalgia: a clinical review. JAMA. 2014 Apr 16;311(15):1547-55.

34. Krasselt M, Baerwald C. Fibromyalgie-Syndrom: Aktuelle Empfehlungen zu Diagnostik und Therapie (Fibromyalgia: current recommendations for diagnosis and therapy).

Dtsch Med Wochenschr. 2018 Aug;143(15):1103-1108. German.

35. Russo EB. Clinical endocannabinoid deficiency (CECD): can this concept explain therapeutic benefits of cannabis in migraine, fibromyalgia, irritable bowel syndrome and other treatment-resistant conditions? Neuro Endocrinol Lett. 2004 Feb-Apr;25(1-2):31-9.

36. Fiz J, Durán M, Capel à D, Carbonell J, Farré M. Cannabis use in patients with fibromyalgia: effect on symptoms relief and health-related quality of life. PLoS One. 2011

Apr 21;6(4):e18440.

37. Skrabek RQ, Galimova L, Ethans K, Perry D. Nabilone for the treatment of pain in fibromyalgia. J Pain. 2008 Feb;9(2):164-73.

38. Ware MA, Fitzcharles MA, Joseph L, Shir Y. The effects of nabilone on sleep in fibromyalgia: results of a randomized control ed trial. Anesth Analg. 2010 Feb 1;110(2):604-10. doi: 10.1213/ANE.0b013e3181c76f70. Epub 2009 Dec 10. PMID: 20007734.

39. Schley M, Legler A, Skopp G, Schmelz M, Konrad C, Rukwied R. Delta-9-THC based monotherapy in fibromyalgia patients on experimental y induced pain, axon reflex

flare, and pain relief. Curr Med Res Opin. 2006 Jul;22(7):1269-76.

40. Weber J, Schley M, Casutt M, Gerber H, Schuepfer G, Rukwied R, Schleinzer W, Uebe-rall M, Konrad C. Tetrahydrocannabinol (Delta 9-THC) Treatment in Chronic Central 154

Neuropathic Pain and Fibromyalgia Patients: Results of a Multicenter Survey. Anesthesiol Res Pract. 2009;2009:827290.

41. Walitt B, Klose P, Fitzcharles MA, Phillips T, Häuser W. Cannabinoids for fibromyalgia.

Cochrane Database Syst Rev. 2016 Jul 18;7(7):CD011694.

42. Rocco M, Rada G. Are cannabinoids effective for fibromyalgia? Medwave. 2018 Feb 14;18(1):e7154.

43. van de Donk T, Niesters M, Kowal MA, Olofsen E, Dahan A, van Velzen M. An experimental randomized study on the analgesic effects of pharmaceutical-grade cannabis in chronic pain patients with fibromyalgia. Pain. 2019 Apr;160(4):860-869.

44. Stovner LJ, Zwart JA, Hagen K, Terwindt GM, Pascual J. Epidemiology of headache in Europe. Eur J Neurol. 2006 Apr;13(4):333-45.

45. Linde M, Gustavsson A, Stovner LJ, Steiner TJ, Barré J, Katsarava Z, Lainez JM, Lampl C, Lantéri-Minet M, Rastenyte D, Ruiz de la Torre E, Tassorelli C, Andrée C. The cost of headache disorders in Europe: the Eurolight project. Eur J Neurol. 2012 May;19(5):703-11.

46. Volfe Z, Dvilansky A, Nathan I. Cannabinoids block release of serotonin from platelets induced by plasma from migraine patients. Int J Clin Pharmacol Res. 1985;5(4):243-6.

PMID: 2997048.

47. Kandasamy R, Dawson CT, Craft RM, Morgan MM. Anti-migraine effect of ∆-9-tetrahydrocannabinol in the female rat. Eur J Pharmacol. 2018 Jan 5;818:271-277.

48. Robbins MS, Tarshish S, Solomon S, Grosberg BM. Cluster attacks responsive to recreational cannabis and dronabinol. Headache. 2009 Jun;49(6):914-6.

49. Rhyne DN, Anderson SL, Gedde M, Borgelt LM. Effects of Medical Marijuana on Migraine Headache Frequency in an Adult Population. Pharmacotherapy. 2016 May;36(5):505-10. doi: 10.1002/phar.1673. Epub 2016 Jan 9. PMID: 26749285.

50. Cuttler C, Spradlin A, Cleveland MJ, Craft RM. Short- and Long-Term Effects of Cannabis on Headache and Migraine. J Pain. 2020 May-Jun;21(5-6):722-730.

51. Pini LA, Guerzoni S, Cainazzo MM, Ferrari A, Sarchielli P, Tiraferri I, Ciccarese M, Zappaterra M. Nabilone for the treatment of medication overuse headache: results of a preliminary double-blind, active-controlled, randomized trial. J Headache Pain. 2012

Nov;13(8):677-84.

52. Leroux E, Taifas I, Valade D, Donnet A, Chagnon M, Ducros A. Use of cannabis among 139 cluster headache sufferers. Cephalalgia. 2013 Feb;33(3):208-13.

53. Baron EP. Medicinal Properties of Cannabinoids, Terpenes, and Flavonoids in Cannabis, and Benefits in Migraine, Headache, and Pain: An Update on Current Evidence and

Cannabis Science. Headache. 2018 Jul;58(7):1139-1186.

54. Baron EP, Lucas P, Eades J, Hogue O. Patterns of medicinal cannabis use, strain analysis, and substitution effect among patients with migraine, headache, arthritis, and chronic pain in a medicinal cannabis cohort. J Headache Pain. 2018 May 24;19(1):37.

155

55. Colloca L, Ludman T, Bouhassira D, Baron R, Dickenson AH, Yarnitsky D, Freeman R, Truini A, Attal N, Finnerup NB, Eccleston C, Kalso E, Bennett DL, Dworkin RH,

Raja SN. Neuropathic pain. Nat Rev Dis Primers. 2017 Feb 16; 3:17002.

56. Gilron I, Baron R, Jensen T. Neuropathic pain: principles of diagnosis and treatment.

Mayo Clin Proc. 2015 Apr;90(4):532-45.

57. Monhemius R, Azami J, Green DL, Roberts MH. CB1 receptor mediated analgesia

from the Nucleus Reticularis Gigantocellularis pars alpha is activated in an animal model of neuropathic pain. Brain Res. 2001 Jul 20;908(1):67-74.

58. Zhang J, Hoffert C, Vu HK, Groblewski T, Ahmad S, O’Donnell D. Induction of

CB2 receptor expression in the rat spinal cord of neuropathic but not inflammatory chronic pain models. Eur J Neurosci. 2003 Jun;17(12):2750-4.

59. Guindon J, Beaulieu P. Antihyperalgesic effects of local injections of anandamide, ibuprofen, rofecoxib and their combinations in a model of neuropathic pain. Neuropharmacology. 2006 Jun;50(7):814-23.

60. Sagar DR, Kelly S, Millns PJ, O’Shaughnessey CT, Kendall DA, Chapman V. In-

hibitory effects of CB1 and CB2 receptor agonists on responses of DRG neurons

and dorsal horn neurons in neuropathic rats. Eur J Neurosci. 2005 Jul;22(2):371-9.

61. Dyson A, Peacock M, Chen A, Courade JP, Yaqoob M, Groarke A, Brain C, Loong

Y, Fox A. Antihyperalgesic properties of the cannabinoid CT-3 in chronic neu-

ropathic and inflammatory pain states in the rat. Pain. 2005 Jul;116(1-2):129-37.

62. Clermont-Gnamien S, Atlani S, Attal N, Le Mercier F, Guirimand F, Brasseur

L. Utilisation thérapeutique du D9-tétrahydrocannabinol (dronabinol) dans les

douleurs neuropathiques réfractaires (The therapeutic use of D9-tetrahydro-

cannabinol (dronabinol) in refractory neuropathic pain). Presse Med. 2002 Nov

23;31(39 Pt 1):1840-5.

63. Attal N, Brasseur L, Guirimand D, Clermond-Gnamien S, Atlami S, Bouhassira

D. Are oral cannabinoids safe and effective in refractory neuropathic pain? Eur J

Pain. 2004 Apr;8(2):173-7.

64. Karst M, Salim K, Burstein S, Conrad I, Hoy L, Schneider U. Analgesic effect of the synthetic cannabinoid CT-3 on chronic neuropathic pain: a randomized controlled

trial. JAMA. 2003 Oct 1;290(13):1757-62.

65. Narang S, Gibson D, Wasan AD, Ross EL, Michna E, Nedeljkovic SS, Jamison RN.

Efficacy of dronabinol as an adjuvant treatment for chronic pain patients on opioid therapy. J Pain. 2008 Mar;9(3):254-64.

66. Svendsen KB, Jensen TS, Bach FW. Does the cannabinoid dronabinol reduce central pain in multiple sclerosis? Randomised double blind placebo-controlled crossover

trial. BMJ. 2004 Jul 31;329(7460):253.

156

67. Rog DJ, Nurmikko TJ, Friede T, Young CA. Randomized, controlled trial of cannabis-based medicine in central pain in multiple sclerosis. Neurology. 2005 Sep 27;65(6):812-9.

68. Abrams DI, Jay CA, Shade SB, Vizoso H, Reda H, Press S, Kel y ME, Rowbotham MC, Petersen KL. Cannabis in painful HIV-associated sensory neuropathy: a randomized

placebo-controlled trial. Neurology. 2007 Feb 13;68(7):515-21.

69. Almog S, Aharon-Peretz J, Vulfsons S, Ogintz M, Abalia H, Lupo T, Hayon Y, Eisenberg E. The pharmacokinetics, efficacy, and safety of a novel selective-dose cannabis inhaler in patients with chronic pain: A randomized, double-blinded, placebo-controlled trial.

Eur J Pain. 2020 Sep;24(8):1505-1516.

70. Wilsey B, Marcotte T, Deutsch R, Gouaux B, Sakai S, Donaghe H. Low-dose vaporized cannabis significantly improves neuropathic pain. J Pain. 2013 Feb;14(2):136-48.

71. Lynch ME, Campbell F. Cannabinoids for treatment of chronic non-cancer pain; a systematic review of randomized trials. Br J Clin Pharmacol. 2011 Nov;72(5):735-44.

72. Johal H, Devji T, Chang Y, Simone J, Vannabouathong C, Bhandari M. Cannabinoids in Chronic Non-Cancer Pain: A Systematic Review and Meta-Analysis. Clin Med Insights Arthritis Musculoskelet Disord. 2020 Feb 19; 13:1179544120906461.

73. Wang L, Hong PJ, May C, Rehman Y, Oparin Y, Hong CJ, Hong BY, AminiLari M,

Gallo L, Kaushal A, Craigie S, Couban RJ, Kum E, Shanthanna H, Price I, Upadhye

S, Ware MA, Campbell F, Buchbinder R, Agoritsas T, Busse JW. Medical cannabis or

cannabinoids for chronic non-cancer and cancer related pain: a systematic review and meta-analysis of randomised clinical trials. BMJ. 2021 Sep 8;374: n1034.

74. Mücke M, Phillips T, Radbruch L, Petzke F, Häuser W. Cannabis-based medicines for chronic neuropathic pain in adults. Cochrane Database Syst Rev. 2018 Mar

7;3(3):CD012182.

75. Stockings E, Campbell G, Hall WD, Nielsen S, Zagic D, Rahman R, Murnion B, Farrel M, Weier M, Degenhardt L. Cannabis and cannabinoids for the treatment of people

with chronic noncancer pain conditions: a systematic review and meta-analysis of

controlled and observational studies. Pain. 2018 Oct;159(10):1932-1954.

76. Noori A, Miroshnychenko A, Shergill Y, Ashoorion V, Rehman Y, Couban RJ, Buckley DN, Thabane L, Bhandari M, Guyatt GH, Agoritsas T, Busse JW. Opioid-sparing

effects of medical cannabis or cannabinoids for chronic pain: a systematic review and meta-analysis of randomised and observational studies. BMJ Open. 2021 Jul 28;11(7): e047717.

77. Busse JW, Wang L, Kamaleldin M, Craigie S, Riva JJ, Montoya L, Mul a SM, Lopes LC, Vogel N, Chen E, Kirmayr K, De Oliveira K, Olivieri L, Kaushal A, Chaparro

LE, Oyberman I, Agarwal A, Couban R, Tsoi L, Lam T, Vandvik PO, Hsu S, Bala

MM, Schandelmaier S, Scheidecker A, Ebrahim S, Ashoorion V, Rehman Y, Hong PJ,

Ross S, Johnston BC, Kunz R, Sun X, Buckley N, Sessler DI, Guyatt GH. Opioids for 157

Chronic Noncancer Pain: A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA. 2018 Dec 18;320(23):2448-2460.

78. Whiting PF, Wolff RF, Deshpande S, Di Nisio M, Duffy S, Hernandez AV, Keurentjes JC, Lang S, Misso K, Ryder S, Schmidlkofer S, Westwood M, Kleijnen J. Cannabinoids for Medical Use: A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA. 2015 Jun 23-

30;313(24):2456-73.

79. Meng H, Johnston B, Englesakis M, Moulin DE, Bhatia A. Selective Cannabinoids for Chronic Neuropathic Pain: A Systematic Review and Meta-analysis. Anesth Analg. 2017

Nov;125(5):1638-1652.

80. Wong SSC, Chan WS, Cheung CW. Analgesic Effects of Cannabinoids for Chronic

Non-cancer Pain: a Systematic Review and Meta-Analysis with Meta-Regression. J

Neuroimmune Pharmacol. 2020 Dec;15(4):801-829.

81. Allende-Salazar RF, Rada G. Are cannabinoids an effective treatment for chronic non-cancer pain? Medwave. 2017 Jun 14;17(Suppl2):e6972. Spanish, English.

82. Dykukha I, Malessa R, Essner U, Überal MA. Nabiximols in Chronic Neuropathic Pain: A Meta-Analysis of Randomized Placebo-Controlled Trials. Pain Med. 2021 Apr 20;22(4):861-874.

83. Zeraatkar D, Cooper MA, Agarwal A, Vernooij RWM, Leung G, Loniewski K, Dookie JE, Ahmed MM, Hong BY, Hong C, Hong P, Couban R, Agoritsas T, Busse JW. Long-term

and serious harms of medical cannabis and cannabinoids for chronic pain: a systematic review of non-randomised studies. BMJ Open. 2022 Aug 4;12(8): e054282.

84. Yanes JA, McKinnell ZE, Reid MA, Busler JN, Michel JS, Pangelinan MM, Sutherland MT, Younger JW, Gonzalez R, Robinson JL. Effects of cannabinoid administration for pain: A meta-analysis and meta-regression. Exp Clin Psychopharmacol. 2019 Aug;27(4):370-382.

85. Martín-Sánchez E, Furukawa TA, Taylor J, Martin JL. Systematic review and meta-analysis of cannabis treatment for chronic pain. Pain Med. 2009 Nov;10(8):1353-68.

86. Bilbao A, Spanagel R. Medical cannabinoids: a pharmacology-based systematic review and meta-analysis for all relevant medical indications. BMC Med. 2022 Aug 19;20(1):259.

87. Bialas P, Fitzcharles MA, Klose P, Häuser W. Long-term observational studies with cannabis-based medicines for chronic non-cancer pain: A systematic review and meta-analysis of effectiveness and safety. Eur J Pain. 2022 Jul;26(6):1221-1233.

88. Moulin D, Boulanger A, Clark AJ, Clarke H, Dao T, Finley GA, Furlan A, Gilron I, Gor-don A, Morley-Forster PK, Sessle BJ, Squire P, Stinson J, Taenzer P, Vel y A, Ware MA, Weinberg EL, Wil iamson OD; Canadian Pain Society. Pharmacological management of

chronic neuropathic pain: revised consensus statement from the Canadian Pain Society.

Pain Res Manag. 2014 Nov-Dec;19(6):328-35.

158

89. Häuser W, Finn DP, Kalso E, Krcevski-Skvarc N, Kress HG, Morlion B, Perrot S, Schäfer M, Wel s C, Brill S. European Pain Federation (EFIC) position paper on appropriate use of cannabis-based medicines and medical cannabis for chronic pain management. Eur J Pain. 2018 Oct;22(9):1547-1564.

90. Busse JW, Vankrunkelsven P, Zeng L, Heen AF, Merglen A, Campbell F, Granan LP, Aertgeerts B, Buchbinder R, Coen M, Juurlink D, Samer C, Siemieniuk RAC, Kumar N, Cooper L, Brown J, Lytvyn L, Zeraatkar D, Wang L, Guyatt GH, Vandvik PO, Agoritsas T. Medical cannabis or cannabinoids for chronic pain: a clinical practice guideline. BMJ.

2021 Sep 8;374:n2040.

7. Zastosowanie pochodnych kannabinoidów

w wybranych chorobach neurologicznych –

Natalia Szejko, Klinika Neurologii, Uniwersytet w Calgary,

Alberta, Kanada; Zakład Etyki Lekarskiej i Medycyny

Paliatywnej, Warszawski Uniwersytet Medyczny

Zastosowanie pochodnych kannabinoidów jest coraz częstsze w różnych choro-

bach neurologicznych, zwłaszcza padaczce oraz różnorodnych rodzajach bólu

(zagadnienia te są omówione w innych rozdziałach tej książki), ale także w leczeniu spastyczności w stwardnieniu rozsianym, zaburzeniach pozapiramidowych czy

innych rzadszych wskazaniach, takich jak bóle głowy, otępienia czy urazy głowy,

gdzie leki te są dotychczas stosowane jedynie eksperymentalnie [1].

Zaburzenia pozapiramidowe

Dotychczasowe badania pokazały, iż kannabinoidy mogą mieć korzystny wpływ na

szereg objawów towarzyszących chorobom pozapiramidowym. Jednym z najlepiej

zbadanych wskazań jest zespół Gillesa de la Tourette’a (GTS) [2, 3]. Do głównych

objawów GTS należą tiki ruchowe i wokalne, które muszą pojawić się przed 18 ro-

kiem życia. [4]. Ponadto u około 80–90% chorych ruchom mimowolnym towarzyszą

zaburzenia psychiatryczne, w szczególności zaburzenie obsesyjno-kompulsyjne lub

zespół nadpobudliwości ruchowej z deficytem uwagi [5]. Dotychczasowe badania

wskazują, że patofizjologia GTS jest wieloczynnikowa i najpewniej angażuje różne

układy i neurotransmitery [6]. Jednym z istotnych neuroprzekaźników związa-

nych z pojawieniem się tików są endokannabinoidy [7, 8]. Szereg badań wskazuje

także na to, iż kannabinoidy lub modulatory endokannabinoidów mają leczniczy

wpływ na tiki oraz towarzyszące objawy psychiatryczne, a także poprawiają jakość

życia chorych [9–22]. Jest to szczególnie istotne, ponieważ około 30% chorych

z GTS jest opornych na psychoterapię i szeroko stosowane standardowe leczenie

161

farmakologiczne, w szczególności zastosowanie neuroleptyków [23]. Ponadto leczenie pochodnymi kannabinoidów ma korzystny wpływ nie tylko na tiki, ale

także na współistniejące zaburzenia psychiatryczne [24].

Większość dotychczasowych badań na temat pochodnych kannabinoidów

(CBM, ang. cannabis-based medicine) w GTS sprowadzało się do opisu poje-

dynczych przypadków, badań otwartych i tylko kilku badań randomizowanych

(RCT) [2, 3]. Do dziś opublikowano jedynie dwa RCT badające bezpieczeństwo

i skuteczność dronabinolu w GTS [25, 26]. Oba badania zostały przeprowadzone

na Uniwersytecie Medycznym w Hanowerze przez grupę badawczą prof. Kirsten

Müller-Vahl. Do pierwszego badania włączono jedynie 12 chorych z GTS [25].

W badaniu tym pacjenci otrzymywali różne dawki tetrahydrokannabinolu (THC)

dostosowane do płci oraz masy ciała. Po zastosowaniu leczenia THC doszło do

istotnej poprawy w zakresie nasilenia tików (p = 0,015) oraz zaburzeń obsesyjno-

-kompulsyjnych (p = 0,041). Dodatkowo przeprowadzono analizę w podgrupie

pacjentów otrzymujących różne ilości THC i stwierdzono, że największe korzyści

osiągali chorzy leczeni wyższymi dawkami (7,5–10 mg dziennie). Co ważne, le-

czenie było dobrze tolerowane oraz nie stwierdzono żadnych poważnych działań

niepożądanych. Te wyniki zostały uzupełnione analizą dotyczącą związków między

stężeniem metabolitów THC oraz stopniem nasilenia tików, w której wykazano,

iż poprawa w zakresie tików była pozytywnie skorelowana z maksymalnym stęże-

niem 11-hydroksy-delta(9)-tetrahydrokannabinolu (11-OH-THC). Ta sama grupa

badawcza przeprowadziła większe badanie, do którego włączono 24 dorosłych

pacjentów z GTS. Chorzy byli leczeni przez sześć tygodni dawką THC dosto-

sowaną do tolerancji (dawka maksymalna – 10 mg dziennie) [26]. Także w tym

badaniu stwierdzono statystycznie istotną redukcję nasilenia tików oraz bardzo

dobrą tolerancję leczenia. Obecnie trwają końcowe analizy największego badania

dotyczącego zastosowania egzokannabinoidów w leczeniu tików, CANNA-TICS

(nr rejestracji w ClinicalTrials.gov: NCT03087201) [15]. CANNA-TICS to duże,

wieloośrodkowe badanie, w którym oceniono skuteczność oraz bezpieczeństwo

nabiximoli, będących mieszanką THC i CBD w stosunku 1:1, u chorych z tikami.

Do badania włączono 97 dorosłych, którzy zostali losowo przydzieleni do grupy

otrzymującej lek lub placebo (w stosunku 2:1). W badaniu tym oceniono nie tylko

wpływ pochodnych kannabinoidów na tiki, ale także współistniejące zaburzenia

psychiatryczne, a nawet zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych, czyli

tzw. fitness to drive. Wyniki tego badania będą kluczowe dla potwierdzenia sku-

teczności CBM w leczeniu tików. Dodatkowo w dwóch badaniach RCT oceniono

skuteczność modulatorów układu endokannabinoidów w redukcji tików [10, 11].

W obu badaniach ocenianym lekiem była substancja o nazwie Lu AG06466

162

(wcześniej o nazwie ABX-1431), która jest wysokoselektywnym inhibitorem lipazy monoacyloglicerolowej (MAGL), głównego enzymu zaangażowanego

w degradację endokannabinoidu – 2-arachidonyloglicerolu. Początkowo lek ten

był oceniony w małym badaniu pierwszej fazy, do którego zostało włączonych

20 chorych z GTS [10]. Podobnie jak w innych badaniach autorzy analizowali

wpływ leku na tiki, objawy zwiastujące oraz współistniejące zaburzenia psy-

chiatryczne. Stopień nasilenia tików według skali YGTSS-TTS w grupie otrzy-

mującej lek uległ statystycznie istotnej redukcji w porównaniu z pacjentami

otrzymującymi placebo. Co istotne, Lu AG06466 był dobrze tolerowany i nie

zgłoszono żadnych poważnych działań niepożądanych. Te wstępne, pozytywne

wyniki zweryfikowano w większym, 12-tygodniowym, wieloośrodkowym RCT,

do którego włączono 49 dorosłych z GTS [11]. W badaniu tym jednak nie

udało się potwierdzić skuteczności Lu AG06466 w redukcji tików oraz objawów

zwiastujących. Jednakże u małej grupy chorych z współistniejącym ADHD Lu

AG06466 miał korzystny wpływ na objawy ADHD, chociaż efekt ten nie był

znamienny statystycznie. Obok tych podwójnie zaślepionych badań istnieje

szereg innych badań otwartych [12, 13, 16, 20, 27, 28] oraz serii przypadków

i pojedynczych przypadków potwierdzających skuteczność CBM w GTS [9, 17,

18, 21, 22, 29–32].

Drugim wskazaniem z zakresu chorób pozapiramidowych, w którym oce-

niono zastosowanie pochodnych kannabinoidów, jest choroba Parkinsona (PD)

[33]. Schorzenie to charakteryzuje się nie tylko zaburzeniami ruchowymi, ale

także pozaruchowymi, takimi jak ból czy zaburzenia psychiatryczne, w związku

z czym terapia wymaga zazwyczaj zastosowania szeregu leków. Dotychczasowe

wyniki badań dotyczących zastosowania CBM w PD nie są rozstrzygające. Więk-

szość z nich dotyczyła ankiet opartych o własne doświadczenia chorych [34–36],

choć istnieje także sześć badań podwójnie zaślepionych [37]. Do niedawno

przeprowadzonej metaanalizy Thanabalasingam i wsp. [37] włączono łącznie 15

badań, z których 6 miało strukturę RCT. W analizie tej zidentyfikowano 12/15

(80%) badań, w których oprócz CBM zastosowano także leki przeciwparkinso-

nowskie, najczęściej lewodopę. Podczas gdy badania obserwacyjne bez grupy

kontrolnej wskazywały na skuteczność CBM, badania kontrolowane typu RCT

nie wskazywały na poprawę funkcji ruchowych po zastosowaniu CBM. Wydaje

się zatem, że CBM nie są skuteczne w leczeniu zaburzeń ruchowych w PD. Zna-

lazło to odzwierciedlenie w wytycznych Amerykańskiej Akademii Neurologii na

temat leczenia wybranych schorzeń neurologicznych za pomocą pochodnych

CBM [38], w których stwierdzono, iż doustne CBM są „najprawdopodobniej

nieskuteczne” w leczeniu PD z uciążliwymi dyskinezami.

163

Istnieją jednak również doniesienia związane z zastosowaniem CBM w leczeniu zaburzeń pozaruchowych w PD, w szczególności bólu czy zaburzeń snu [35,

36, 39]. Jedyne badanie RCT, w którym oceniano skuteczność i bezpieczeństwo

CBM w leczeniu zaburzeń pozaruchowych w PD, zostało opublikowane przez

zespół z Uniwersytetu Medycznego w Innsbrucku [40]. Zastosowano w nim

nabilon – syntetyczny analog THC. Zbadano 47 pacjentów z PD o stabilnym

przebiegu zaburzeń ruchowych oraz trudnych do opanowania zaburzeniach

pozaruchowych ocenianych w skali Movement Disorder Society – Unified Par-

kinson’s Disease Rating Scale-I (MDS-UPDRS-I). Chorzy otrzymywali nabi-

lon w stopniowo zwiększanej dawce, a następnie osoby reagujące na leczenie

były randomizowane w proporcji 1:1 do grupy placebo lub leczonej nabilonem.

Ostatecznie w badaniu tym stwierdzono, iż nabilon jest skuteczny w leczeniu

niektórych zaburzeń pozaruchowych, w szczególności lęku oraz zaburzeń snu.

Te wyniki zostały potwierdzone także w licznych obserwacyjnych badaniach

otwartych [33, 36, 39, 41–43], które pokazały skuteczność CBM w leczeniu ob-

jawów pozaruchowych w PD.

Istnieje także wiele doniesień na temat skutecznego leczenia z zastosowa-

niem CBM innych zaburzeń pozapiramidowych, w tym drżenia [44], atypowych

zespołów parkinsonowskich [45] czy parkinsonizmu wtórnego do toksycznego

uszkodzenia ośrodkowego układu nerwowego [46], dystonii pierwotnych [47],

choroby Huntingtona [48, 49], ataksji [50] i mioklonii [51], jednak głównie są

one ograniczone do opisów jednego lub kilku przypadków, zaś RCT były ograni-

czone do małych grup pacjentów [49] bądź nie wykazały skuteczności CBM [49].

Na podstawie istniejących doniesień naukowych można sformułować poniż-

sze zalecenia dotyczące stosowania CBM w leczeniu chorób pozapiramidowych:

1. Za najbardziej zasadne można uznać użycie CBM w lekoopornym GTS.

2. Zgodnie z najnowszymi wytycznymi europejskimi [52, 53], kanadyjskimi

[54] i amerykańskimi [55] leczenie tików za pomocą pochodnych kannabi-

noidów należy rozpocząć u dorosłych pacjentów, którzy nie odnoszą korzyści

z terapii poznawczo-behawioralnej i farmakoterapii, w szczególności leków

antypsychotycznych, takich jak aripiprazol.

3. Przed zastosowaniem leczenia operacyjnego GTS za pomocą głębokiej sty-

mulacji mózgu zalecana jest próba leczenia CBM.

4. Dane dotyczące leczenia GTS za pomocą CBM u dzieci są ograniczone, ale

z dotychczasowych opisów przypadków wydaje się, iż CBM mogą być skuteczne

oraz bezpieczne w tej grupie chorych. Rekomenduje się jednak ograniczenie

ich zastosowania do lekoopornych przypadków.

164

5. Biorąc pod uwagę dotychczasowe wyniki badań, korzystny efekt można uzyskać przy stosowaniu różnych rodzajów CBM zawierających THC, w szczególności:

czystego THC, doustnych ekstraktów kannabinoidów, nabiximoli oraz mari-

huany leczniczej w postaci inhalacji.

6. Dotychczasowe badania wskazują na to, iż zastosowanie czystego CBD nie

przynosi korzyści w leczeniu GTS.

7. Obecnie brakuje badań porównujących bezpośrednio różne CBM w GTS, ale

na podstawie pracy Milosev i wsp. [16] wydaje się, iż inhalacja marihuany

leczniczej może być bardziej efektywna niż zastosowanie CBM podawanych

doustnie.

8. Podobnie jak w innych wskazaniach, zalecaną strategią w leczeniu GTS za

pomocą CBM jest start low, go slow.

9. Zalecane jest zatem rozpoczynanie leczenia od dawek 1,0 do 2,5 mg THC,

a następnie powolne zwiększanie o 2,5 mg THC co 3–5 dni.

10. Dawka terapeutyczna jest dobierana indywidualnie (zazwyczaj 2,5–3,0 mg

THC/dziennie).

11. W przypadku PD CBM nie powinny być rutynowo stosowane, ponieważ istnieje

ryzyko potencjalnych efektów ubocznych, zwłaszcza zaburzeń psychotycznych.

Stwardnienie rozsiane

Kolejnym schorzeniem neurologicznym, w którym zastosowanie CBM było szeroko

oceniane, jest stwardnienie rozsiane (MS) [56–60]. Jest to schorzenie o złożonej feno-menologii klinicznej, zależnej od podtypu choroby (rzutowo-remisyjna, wtórnie bądź

pierwotnie postępująca), czasu trwania, jej aktywności klinicznej i radiologicznej. CBM

mają potencjalnie korzystne działanie w leczeniu niektórych objawów występujących w MS, w szczególności spastyczności [61], bólu [62], drżenia [63], ataksji [50] czy współ-istniejących zaburzeń psychiatrycznych takich jak zaburzenia lękowo-depresyjne oraz zaburzenia snu [64]. W literaturze istnieje bardzo dużo badań obserwacyjnych i randomizowanych [65–69] oceniających bezpieczeństwo i skuteczność CBM w leczeniu MS.

W kolejnych paragrafach omówione zostaną dowody naukowe na zastosowanie CBM

w leczeniu różnych objawów występujących w MS. W niniejszym rozdziale przedsta-

wiono głównie doniesienia dotyczące badań typu RCT, których wyniki są kluczowe

dla formułowania zaleceń klinicznych.

Najważniejszym i najlepiej udokumentowanym wskazaniem do zastosowania CBM

w MS jest spastyczność. Szereg badań randomizowanych udowodnił skuteczność tego

leczenia. Co istotne, badane były różne rodzaje CBM, w tym nabiximole [67, 69–72], wyciąg przyjmowany doustnie, zawierający mieszankę THC i CBD [66] czy marihuana

lecznicza w postaci inhalacji [65]. Wszystkie te badania wykazały skuteczność CBM

w porównaniu z placebo, jednak nie jest do końca jasne, która forma podania oraz rodzaj preparatu są najbardziej korzystne, ponieważ nie przeprowadzono dotychczas analiz head-to-head. Najwięcej badań typu RCT dotyczyło natomiast nabiximoli [67, 69–72].

Pierwsze badanie RCT w tym zakresie zostało wykonane przez Collina i wsp. [67].

Włączono do niego 189 pacjentów z MS i spastycznością, a następnie randomizowano

do grupy placebo (n = 65) lub nabiximoli, Sativex® (n = 124). Okres leczenia wynosił

sześć tygodni. Potwierdzono skuteczność leku Sativex® w leczeniu spastyczności w MS; w porównaniu z placebo była ona istotnie statystycznie wyższa (p = 0,048), jednak tylko w przypadku pierwszorzędowego celu (zmiana w subiektywnej ocenie spastyczności).

Analiza odpowiedzi na leczenie pokazała, że 40% pacjentów otrzymujących CBM

uzyskało poprawę >30% (p = 0,014).

Kilka lat później Novotna i wsp. [72] potwierdzili te wyniki na znacznie większej grupie badanych. Sativex® stosowano jako leczenie uzupełniające standardową terapię spastyczności przez okres czterech tygodni w protokole pojedynczego zaślepienia.

Osoby, które zareagowały na leczenie zmniejszeniem spastyczności o ≥20%, zostały

włączone do 12-tygodniowej części RCT. Spośród 572 chorych włączonych do badania

272 uzyskało poprawę przekraczającą ≥20% po czterech tygodniach leczenia, a 241

zostało włączonych do części RCT. Analiza zamiaru leczenia (ang. intention-to-treat) 166

pokazała istotną statycznie różnicę na korzyść grupy leczonej CBM (p = 0,0002) względem placebo. Kolejne wyniki zostały opublikowane przez Notcutta i wsp.

[70]. W badaniu tym użyto nieco odmiennej metodologii niż w opisanych do-

tychczas, ponieważ oceniano trwałość efektu działania leku Sativex® oraz skutki

jego nagłego odstawienia. Do analiz włączono pacjentów, którzy odnosili korzyści

z leczenia CBM przez okres co najmniej 12 tygodni; łącznie – 18 chorych. Ostatecznie w badaniu tym potwierdzono długotrwały efekt leczenia CBM oraz znaczne

pogorszenie objawów spastyczności po odstawieniu leczenia. W ostatnich latach

ukazały się kolejne dwa badania RCT potwierdzające skuteczność leku Sativex®

w tym wskazaniu [69, 71]. Markova i wsp. [69] oceniali efekty leczenia CBM jako

terapii dodanej w spastyczności w MS w badaniu o nazwie SAVANT (ang. Sativex®

as add-on therapy vs. further optimised first-line ANTispastics). Było to badanie dwufazowe: w pierwszej fazie uczestnicy otrzymywali CBM przez okres czterech

tygodni w celu identyfikacji osób, które odpowiadały na leczenie (≥20% poprawa

w zakresie spastyczności). Następnie przeprowadzono tzw. wash out, po którym

uczestnicy byli randomizowani do grupy Sativex® lub placebo, w których byli pod-

dawani terapii przez okres 12 tygodni. Optymalizacja dotychczasowego leczenia

przeciwspastycznego była dozwolona w obu grupach przez oba okresy badania.

Spośród 191 pacjentów, którzy byli włączeni do pierwszej fazy, 106 zostało rando-

mizowanych do drugiej fazy. Odsetek osób, które spełniały kryteria odpowiedzi

na leczenie, był istotnie statystycznie większy w grupie leczonej CBM (p < 0,0001).

W porównaniu z placebo, grupa leczona CBM osiągnęła także istotnie lepsze wy-

niki w ocenie wtórnych punktów końcowych: w skali spastyczności, nasilenia bólu

oraz modyfikowanej skali Ashworth służącej do oceny spastyczności. Co ważne,

działania niepożądane, jeśli miały miejsce, były w większości łagodne lub o średnim nasileniu, a badanie nie zostało przerwane u żadnego z uczestników. Analizę

uzupełniającą badania SAVANT opublikowali Meuth i wsp. [71]. Dodatkowo

w analizie wzięto pod uwagę: stopień nasilenia spastyczności i bólu, niesprawność wynikającą z postępu MS mierzoną w Rozszerzonej Skali Niesprawności oraz czas

trwania spastyczności mierzony w latach. Zastosowanie wspomagającego leczenia

CBM skutkowało zmniejszeniem o połowę bólu i spastyczności. Ponadto

leczenie preparatem Sativex® wpłynęło istotnie na redukcję spastyczności u chorych z różnym stopniem jej nasilenia, a także zaawansowania i czasu trwania choroby.

Prowadziło także do zmniejszenia bólu.

Obok leku Sativex® oceniano także skuteczność innych CBM w leczeniu MS.

Jednym z nich była marihuana lecznicza, stosowana w postaci inhalacji lub palona

bezpośrednio. Corey-Bloom i wsp. [65] zbadali krótkoterminową skuteczność

stosowania marihuany leczniczej w leczeniu spastyczności w MS. Było to badanie

167

kontrolowane z placebo z zastosowaniem metodologii typu crossover. Uczestnicy byli losowo przydzielani do grupy leczniczej (marihuana lecznicza palona raz dziennie

przez okres trzech dni) albo kontrolnej (identyczny papieros zawierający placebo

palony raz dziennie przez okres trzech dni). Każdy z uczestników był oceniany co-

dziennie przed i po leczeniu, a po 11-dniowym okresie wash out przydzielany do

grupy przeciwnej. W badaniu tym określono kilka punktów końcowych: zmianę

w skali spastyczności, subiektywną ocenę bólu, szybkość chodu oraz zmianę funkcji poznawczych. Oceniono także wpływ na męczliwość. Ostatecznie do badania włączono 30 pacjentów, u których leczenie marihuaną leczniczą doprowadziło do redukcji spastyczności i bólu. Dystans chodu był podobny w grupie placebo i CBM. Chociaż

nie odnotowano żadnych poważnych działań niepożądanych, CBM miały istotny

wpływ na funkcje poznawcze.

Innymi CBM przebadanymi w tym wskazaniu były preparaty doustne. Wyniki

pierwszego badania zostały opublikowane przez Zajicek i wsp. [73]. Oceniano w nim ekstrakt z medycznej marihuany oraz lek zawierający 100% THC (dronabinol) i porównywano ich skuteczność w leczeniu spastyczności oraz innych objawów towarzy-

szących MS. Do badania włączono 630 osób ze stabilnym MS oraz współistniejącą

spastycznością, spośród których 211 było leczonych doustnym ekstraktem z Cannabis, 206 czystym doustnym THC, a 213 otrzymywało placebo. Badanie trwało 15 tygodni

i choć nie potwierdziło skuteczności leczenia w zmniejszaniu spastyczności (p = 0,40), dowiodło efektywności tej terapii w redukcji bólu.

W badaniu Vaney’a i wsp. [66] potwierdzono natomiast skuteczność działania

ekstraktu z medycznej marihuany na spastyczność w MS.

Obok spastyczności prowadzono również randomizowane badania kontrolowane

placebo, oceniające skuteczność i bezpieczeństwo terapii drżenia w MS. W tym celu zastosowano Cannador, który jest doustnym ekstraktem z medycznej marihuany. Do

badania włączono 14 pacjentów z MS i drżeniem kończyn górnych. Uczestnicy byli

losowo przydzielani do grupy leczniczej lub placebo. Dawki podwyższano stopniowo

co dwa tygodnie. Leczenie ekstraktem medycznej marihuany nie prowadziło jednak

do istotnej statystycznie poprawy w zakresie drżenia w porównaniu do placebo.

Wade i wsp. [74] oceniali natomiast skuteczność CBD w różnych objawach

towarzyszących MS, w tym spastyczności, zaburzeniach zwieraczowych, drżeniu

i bólu. W badaniu tym uczestniczyło 160 pacjentów rekrutowanych z trzech ośrodków.

Uczestnicy otrzymywali placebo lub Sativex® w dawkach podzielonych i mieli za zadanie ocenić poprawę w skali Visual Analogue Scale (VAS) w zakresie każdego objawu.

Choć zmniejszenie ogólnej punktacji skali VAS było nieco większe dla grupy leczonej CBM, jedynie dla spastyczności różnice te były istotne statystycznie na korzyść CBM.

Jedno badanie RCT Langforda i wsp. [75] oceniało także skuteczność CBM w leczeniu 168

centralnego bólu neuropatycznego, który jest częstym objawem towarzyszącym MS.

Również w tym przypadku zastosowano lek Sativex®. Do badania włączono pacjentów,

u których leczenie bólu przy pomocy standardowej terapii przeciwbólowej nie było

skuteczne. Składało się ono z następujących etapów: 14 tygodni części podwójnie zaślepionej oraz 18 tygodni części podwójnie zaślepionej ze stopniowym wycofywaniem leku (14 tygodni fazy otwartej oraz 4 tygodnie fazy randomizowanej) w celu zbadania, jak długo utrzymuje się efekt terapeutyczny. Spośród 339 chorych, którzy byli randomizowani do części pierwszej, 58 zostało włączonych do kolejnej fazy. Pierwotny punkt końcowy w analizie odpowiedzi na leczenie, definiowanej jako 30% redukcja

bólu, nie został osiągnięty, ponieważ 50% badanych w grupie otrzymującej CBM oraz 45% otrzymujących placebo osiągnęło taką redukcję (p = 0,234). Jednakże dodatkowa analiza przeprowadzona w 10 tygodniu leczenia pokazała, iż różnica ta była istotna statystycznie, na korzyść leczenia THC/CBD (p = 0,046). W drugiej części zaobserwowano, że CBM istotnie zmniejszały ból i poprawiały sen. Autorzy podsumowali,

iż obie fazy przyniosły sprzeczne wyniki, nie pozwalając jednoznacznie określić, czy CBM są skuteczne w leczeniu centralnego bólu neuropatycznego w MS.

Podsumowując, warto przytoczyć wspomniane uprzednio wytyczne Amery-

kańskiej Akademii Neurologii (AAN) [38, 61] oparte o systematyczny przegląd

literatury. W dokumencie tym, w części dotyczącej leczenia MS za pomocą me-

tod alternatywnych [61], stwierdzono, iż leczenie CBM ma najwyższy stopień reko-

mendacji (poziom A) i klinicyści powinni proponować leczenie doustnym ekstraktem

z medycznej marihuany chorym z MS i współistniejącą spastycznością oraz bólem

(z wyłączeniem centralnego bólu neuropatycznego). Leczenie czystym THC spastycz-

ności i bólu (z wyjątkiem centralnego bólu neuropatycznego) w MS otrzymało poziom rekomendacji B. Dodano jednak, iż lekarze powinni poinformować chorych, że leki

te najpewniej nie są efektywne w terapii krótkoterminowej spastyczności lub drżenia (poziom rekomendacji B), jednak prawdopodobnie mają dobry efekt długoterminowy

w spastyczności i bólu (poziom rekomendacji C).

W odniesieniu do leku Sativex® stwierdzono, że może on być stosowany w leczeniu

spastyczności, bólu oraz zaburzeń zwieraczowych (poziom rekomendacji B). Nie zale-cano stosowania CBM w terapii drżenia (poziom rekomendacji C). Wreszcie, autorzy

podkreślili, że użycie CBM powinno być ostrożne ze względu na możliwe działania

niepożądane. W tym samym roku AAN opublikowała wytyczne dotyczące leczenia

CBM w wybranych schorzeniach neurologicznych [38], a których rekomendacje

co do zastosowania w stwardnieniu rozsianym podsumowano następująco:

• w leczeniu spastyczności doustny ekstrakt z medycznej marihuany jest

skuteczny,

169

• nabiximole oraz THC najprawdopodobniej są skuteczne według skal oceniających spastyczność,

• jest prawdopodobne, że zarówno ekstrakt, jak i THC są skuteczne w redukcji

spastyczności ocenianej przez chorego, a także w sposób obiektywny przez

badacza (w tym przypadku odnoszono się jednak do spastyczności wtórnych

do różnych schorzeń, nie tylko wynikającej z MS).

W Polsce w leczeniu spastyczności jest obecnie zarejestrowany jeden z nabiximoli, Sativex®, zawierający mieszankę THC i CBD w stosunku 1:1. Według charakterystyki produktu leczniczego powinien być stosowany w leczeniu umiarkowanych

lub ciężkich objawów spastyczności u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym,

z brakiem odpowiedzi na inne leki, wykazujących klinicznie znamienną poprawę

w zakresie objawów na wstępnym etapie leczenia. Lek jest zatem zalecany u osób

dorosłych, u których wskazane jest uzupełnienie terapii innymi lekami o działa-

niu zmniejszającym napięcie mięśniowe. Co istotne, w tym przypadku ważne jest

ustalenie optymalnej dawki indywidualnej, co powinno trwać do 14 dni. Dawki

powinny być stopniowo zwiększane zgodnie ze schematem: pierwszego i drugiego

dnia – 1 rozpylenie wieczorem; trzeciego i czwartego dnia – 2 rozpylenia wieczorem; od piątego dnia dawkę zwiększać o 1 rozpylenie/d, do osiągnięcia optymalnego

złagodzenia objawów; maksymalnie 12 rozpyleń/d. Ponadto zaleca się podawanie

leku rano i wieczorem od piątego dnia (dawkę wieczorną podaje się między godz.

16 a snem, dawkę poranną – od przebudzenia do południa). Pomiędzy rozpyleniami

należy zachować odstępy przynajmniej 15 minut. Ostatecznie jednak określenie

dawki optymalnej zależy od indywidualnej tolerancji chorego. Zalecane jest oce-

nienie odpowiedzi na leczenie po okresie około czterech tygodni i w razie braku

skuteczności, definiowanej jako co najmniej 20% poprawa objawów spastyczności

według skali numerycznej 0–10, leczenie należy przerwać. Choć ogólna tolerancja

CBM w leczeniu spastyczności w MS na podstawie istniejących doniesień [60]

wydaje się dobra, należy nadal zachować szczególną ostrożność i, podobnie jak

w innych wskazaniach, stosować strategię start low, go slow. Nie jest też jasne,

jakie są długoterminowe efekty leczenia CBM w MS, w szczególności wpływ na

funkcje kognitywne, ryzyko objawów psychotycznych oraz interakcje z leczeniem

modyfikującym przebieg choroby.

Rekomendacje

Na podstawie istniejących doniesień z literatury można sformułować poniższe

zalecenia dotyczące stosowania CBM w leczeniu MS:

170

1. CBM, zwłaszcza nabiximole i doustne ekstrakty z medycznej marihuany, są skuteczne w leczeniu spastyczności lub bólu w MS [60], jednak powinny być

stosowane w przypadkach lekooporności na leki zmniejszające spastyczność.

2. Nie ma przesłanek do stosowania CBM w leczeniu innych objawów w MS

[60].

3. Ze względów rejestracyjnych, w warunkach polskich za najbardziej racjonalne

wydaje się zastosowanie leku Sativex® w schemacie opisanym w charaktery-

styce produktu leczniczego.

Inne wskazania

Istnieje szereg innych wskazań neurologicznych, w których CBM były stosowane,

jednak ich skuteczność na dziś jest niejasna. Ponieważ układ endokannabino-

idów reguluje szeroko pojętą percepcję bólową [76], postulowane było zasto-

sowanie CBM w leczeniu różnego pochodzenia bólów głowy [77, 78], jednak

dotychczasowe badania ograniczają się jedynie do badań otwartych. Chociaż

pokazują one, iż CBM mogą być skuteczne w leczeniu migreny czy bólów głowy

o innej etiologii, obserwacja ta może być wtórna do efektu placebo i innych ogra-

niczeń związanych z tą metodologią [79, 80]. Według najnowszego przeglądu

systematycznego dotyczącego zastosowania CBM w leczeniu migreny autorstwa

Okusanya i wsp. [81], medyczne konopie mogą mieć korzystny wpływ nie tylko

na redukcję bólu, ale także zmniejszać nudności i wymioty towarzyszące bólowi

głowy. Wydaje się także, że mogą mieć korzystny wpływ na redukcję liczby dni

z migreną w miesiącu. Z drugiej strony badania pokazują, iż użycie CBM może

wiązać się z częstszym występowaniem bólu głowy wynikającego z nadużycia

leków (ang. medication overuse headaches).

Innymi wskazaniami neurologicznymi, w których testowano CBM, były

zaburzenia kognitywne o różnym stopniu i różnej etiologii [82], szczególnie

u chorych pobudzonych. Niedawno opublikowano przegląd systematyczny

Cochrane [83], w którym wzięto pod uwagę wszystkie artykuły opubliko-

wane w następujących bazach: Cochrane Library, Medline, Embase, PsycINFO,

CINAHL, LILACS oraz ClinicalTrials.gov. Do analizy włączono ostatecznie

126 chorych pochodzących z czterech badań. Większość uczestników miała

chorobę Alzheimera, kilkoro otępienie naczyniopochodne albo otępienie mie-

szane. W badaniach tych użyto naturalnego THC (Namisol) i dwóch rodzajów

syntetycznych analogów THC (dronabinol i nabilon). W żadnym z nich nie

potwierdzono istotnego wpływu na poprawę funkcji kognitywnych, która miała

wynikać z właściwości neuroprotekcyjnych.

171

Piśmiennictwo

1. Szejko N. Neurology – to be or not to be of the cannabis-based medicine? Neurol Neurochir Pol. 2022;56(1):1-3.

2. Szejko N, Saramak K, Lombroso A, Müller-Vahl K. Cannabis-based medicine in treatment of patients with Gilles de la Tourette syndrome. Neurol Neurochir Pol. 2021.

3. Artukoglu BB, Bloch MH. The Potential of Cannabinoid-Based Treatments in Tourette Syndrome. CNS Drugs. 2019;33(5):417-30.

4. Diagnostic and statistical manual of mental disorders: DSM-5, 2022.

5. Jones KS, Saylam E, Ramphul K. Tourette Syndrome And Other Tic Disorders. StatPearls.

Treasure Island (FL): StatPearls Publishing Copyright © 2022, StatPearls Publishing LLC.; 2022.

6. Szejko N. Update and recent progress in the neurobiology of Tourette syndrome. International Review of Movement Disorders: Academic Press; 2021.

7. Müller-Vahl KR, Bindila L, Lutz B, Musshoff F, Skripuletz T, Baumgaertel C, et al. Cerebrospinal fluid endocannabinoid levels in Gilles de la Tourette syndrome. Neuropsychopharmacology. 2020;45(8):1323-9.

8. Müller-Vahl KR, Fremer C, Beals C, Ivkovic J, Loft H, Schindler C. Endocannabinoid Modulation Using Monoacylglycerol Lipase Inhibition in Tourette Syndrome: A Phase 1

Randomized, Placebo-Controlled Study. Pharmacopsychiatry. 2021.

9. Kanaan AS, Jakubovski E, Müller-Vahl K. Significant Tic Reduction in An Otherwise Treatment-Resistant Patient with Gilles de la Tourette Syndrome Following Treatment with Nabiximols. Brain Sci. 2017;7(5).

10. Müller-Vahl K, Fremer C, Beals C, Ivkovic J, Loft H, Schindler C. Endocannabinoid Modulation Using Monoacylglycerol Lipase Inhibition in Tourette Syndrome: A Phase 1

Randomized, Placebo-Controlled Study. Pharmacopsychiatry. 2021.

11. Müller-Vahl KR, Fremer C, Beals C, Ivkovic J, Loft H, Schindler C. Monoacylglycerol Lipase Inhibition in Tourette Syndrome: A 12-Week, Randomized, Controlled Study. Mov Disord. 2021;36(10):2413-8.

12. Abi-Jaoude E, Chen L, Cheung P, Bhikram T, Sandor P. Preliminary Evidence on Cannabis Effectiveness and Tolerability for Adults With Tourette Syndrome. J Neuropsychiatry Clin Neurosci. 2017;29(4):391-400.

13. Bloch MH, Landeros-Weisenberger A, Johnson JA, Leckman JF. A Phase-2 Pilot Study of a Therapeutic Combination of Δ(9)-Tetrahydracannabinol and Palmitoylethanolamide

for Adults With Tourette’s Syndrome. J Neuropsychiatry Clin Neurosci. 2021;33(4):328-36.

14. Jakubovski E, Müller-Vahl K. Speechlessness in Gilles de la Tourette Syndrome: Cannabis-Based Medicines Improve Severe Vocal Blocking Tics in Two Patients. Int J Mol Sci.

2017;18(8).

172

15. Jakubovski E, Pisarenko A, Fremer C, Haas M, May M, Schumacher C, et al. The CANNA-TICS Study Protocol: A Randomized Multi-Center Double-Blind Placebo Controlled Trial to Demonstrate the Efficacy and Safety of Nabiximols in the Treatment of Adults With Chronic Tic Disorders. Front Psychiatry. 2020;11:575826.

16. Milosev LM, Psathakis N, Szejko N, Jakubovski E, Müller-Vahl KR. Treatment of Gilles de la Tourette Syndrome with Cannabis-Based Medicine: Results from a Retrospective Analysis and Online Survey. Cannabis Cannabinoid Res. 2019;4(4):265-74.

17. Müller-Vahl K. Case in Context: Tourette Syndrome. Cannabis Cannabinoid Res.

2021;6(2):88-91.

18. Müller-Vahl K, Md U, Md H. Combined Treatment of Tourette Syndrome with Δ9-THC

and Dopamine Receptor Antagonists. Journal of Cannabis Therapeutics. 2002;2:145-54.

19. Trainor D, Evans L, Bird R. Severe motor and vocal tics controlled with Sativex®. Australas Psychiatry. 2016;24(6):541-4.

20. Thaler A, Arad S, Schleider LB, Knaani J, Taichman T, Giladi N, et al. Single center experience with medical cannabis in Gilles de la Tourette syndrome. Parkinsonism Relat Disord. 2019;61:211-3.

21. Szejko N, Jakubovski E, Fremer C, Müller-Vahl KR. Vaporized Cannabis Is Effective and Well-Tolerated in an Adolescent with Tourette Syndrome. Medical Cannabis and Cannabinoids. 2019;2(1):60-4.

22. Pichler EM, Kawohl W, Seifritz E, Roser P. Pure delta-9-tetrahydrocannabinol and its combination with cannabidiol in treatment-resistant Tourette syndrome: A case report.

Int J Psychiatry Med. 2019;54(2):150-6.

23. Martino D, Malaty I, Müller-Vahl K, Nosratmirshekarlou E, Pringsheim TM, Shprecher D, et al. Treatment failure in persistent tic disorders: an expert clinicians’ consensus-based definition. Eur Child Adolesc Psychiatry. 2021.

24. Szejko N, Müller-Vahl K. Cannabinoids: Possible role in the pathophysiology and therapy of Gilles de la Tourette syndrome. 2022.

25. Müller-Vahl KR, Schneider U, Koblenz A, Jöbges M, Kolbe H, Daldrup T, et al. Treatment of Tourette’s syndrome with Delta 9-tetrahydrocannabinol (THC): a randomized crossover trial. Pharmacopsychiatry. 2002;35(2):57-61.

26. Müller-Vahl KR, Schneider U, Prevedel H, Theloe K, Kolbe H, Daldrup T, et al. Delta 9-tetrahydrocannabinol (THC) is effective in the treatment of tics in Tourette syndrome: a 6-week randomized trial. J Clin Psychiatry. 2003;64(4):459-65.

27. Müller-Vahl KR, Kolbe H, Schneider U, Emrich HM. Cannabinoids: possible role in patho-physiology and therapy of Gilles de la Tourette syndrome. Acta Psychiatr Scand.

1998;98(6):502-6.

28. Anis S, Zalomek C, Korczyn AD, Rosenberg A, Giladi N, Gurevich T. Medical Cannabis for Gilles de la Tourette Syndrome: An Open-Label Prospective Study. Behav Neurol.

2022;2022:5141773.

173

29. Sandyk R, Awerbuch G. Marijuana and Tourette’s syndrome. J Clin Psychopharmacol.

1988;8(6):444-5.

30. Brunnauer A, Segmiller FM, Volkamer T, Laux G, Müller N, Dehning S. Cannabinoids improve driving ability in a Tourette’s patient. Psychiatry Res. 2011;190(2-3):382.

31. Hemming M, Yellowlees PM. Effective treatment of Tourette’s syndrome with marijuana.

J Psychopharmacol. 1993;7(4):389-91.

32. Szejko N, Jakubovski E, Fremer C, Kunert K, Müller-Vahl K. Delta-9-tetrahydrocannabinol for the treatment of a child with Tourette syndrome – case report. EJMCR. 2018;2:39-41.

33. Figura M, Koziorowski D, Sławek J. Cannabis in Parkinson’s Disease – the patient’s per-spective versus clinical trials: a systematic literature review. Neurol Neurochir Pol. 2022.

34. Erga AH, Maple-Grødem J, Alves G. Cannabis use in Parkinson’s disease-A nationwide online survey study. Acta Neurol Scand. 2022;145(6):692-7.

35. Yenilmez F, Fründt O, Hidding U, Buhmann C. Cannabis in Parkinson’s Disease: The Patients’ View. J Parkinsons Dis. 2021;11(1):309-21.

36. Lotan I, Treves TA, Roditi Y, Djaldetti R. Cannabis (medical marijuana) treatment for motor and non-motor symptoms of Parkinson disease: an open-label observational study.

Clin Neuropharmacol. 2014;37(2):41-4.

37. Thanabalasingam SJ, Ranjith B, Jackson R, Wijeratne DT. Cannabis and its derivatives for the use of motor symptoms in Parkinson’s disease: a systematic review and meta-analysis.

Ther Adv Neurol Disord. 2021;14:17562864211018561.

38. Koppel BS, Brust JC, Fife T, Bronstein J, Youssof S, Gronseth G, et al. Systematic review: efficacy and safety of medical marijuana in selected neurologic disorders: report of the Guideline Development Subcommit ee of the American Academy of Neurology. Neurology.

2014;82(17):1556-63.

39. Shohet A, Khlebtovsky A, Roizen N, Roditi Y, Djaldetti R. Effect of medical cannabis on thermal quantitative measurements of pain in patients with Parkinson’s disease. Eur J Pain.

2017;21(3):486-93.

40. Peball M, Krismer F, Knaus HG, Djamshidian A, Werkmann M, Carbone F, et al. Non-Motor Symptoms in Parkinson’s Disease are Reduced by Nabilone. Ann Neurol. 2020;88(4):712-22.

41. Balash Y, Bar-Lev Schleider L, Korczyn AD, Shabtai H, Knaani J, Rosenberg A, et al. Medical Cannabis in Parkinson Disease: Real-Life Patients’ Experience. Clin Neuropharmacol.

2017;40(6):268-72.

42. Holden SK, Domen CH, Sil au S, Liu Y, Leehey MA. Higher Risk, Higher Reward? Self-

-Reported Effects of Real-World Cannabis Use in Parkinson’s Disease. Mov Disord Clin Pract. 2022;9(3):340-50.

43. Chagas MH, Eckeli AL, Zuardi AW, Pena-Pereira MA, Sobreira-Neto MA, Sobreira ET, et al. Cannabidiol can improve complex sleep-related behaviours associated with rapid eye 174

movement sleep behaviour disorder in Parkinson’s disease patients: a case series. J Clin Pharm Ther. 2014;39(5):564-6.

44. Fox P, Bain PG, Glickman S, Carroll C, Zajicek J. The effect of cannabis on tremor in patients with multiple sclerosis. Neurology. 2004;62(7):1105-9.

45. Hounie AG, Almeida Vasques MA. Neurological Improvement with Medical Cannabis in a Progressive Supranuclear Palsy Patient: A Case Report. Med Cannabis Cannabinoids.

2019;2(2):65-8.

46. Szejko N, Burger F, Sidoroff V, Wenning G. Case Report: Secondary bilateral parkinsonism and dystonia treated with dronabinol (version 3; peer review: 2 approved). F1000Research.

2021;9(1162).

47. Müller-Vahl KR, Kolbe H, Schneider U, Emrich HM. Cannabis in movement disorders.

Forsch Komplementarmed. 1999;6 Suppl 3:23-7.

48. Pérez-Olives C, Rivas-Santisteban R, Lillo J, Navarro G, Franco R. Recent Advances in the Potential of Cannabinoids for Neuroprotection in Alzheimer’s, Parkinson’s, and Huntington’s Diseases. Adv Exp Med Biol. 2021;1264:81-92.

49. Oikonomou P, Jost WH. Randomized controlled trials on the use of cannabis-based medicines in movement disorders: a systematic review. J Neural Transm (Vienna). 2022.

50. Meinck HM, Schönle PW, Conrad B. Effect of cannabinoids on spasticity and ataxia in multiple sclerosis. J Neurol. 1989;236(2):120-2.

51. Zöllner JP, Noda AH, Rosenow F, Strzelczyk A. Improving post-hypoxic myoclonus using cannabidiol. Seizure. 2019;67:38-9.

52. Müller-Vahl KR, Szejko N, Verdellen C, Roessner V, Hoekstra PJ, Hartmann A, et al.

European clinical guidelines for Tourette syndrome and other tic disorders: summary statement. Eur Child Adolesc Psychiatry. 2021.

53. Roessner V, Eichele H, Stern JS, Skov L, Rizzo R, Debes NM, et al. European clinical guidelines for Tourette syndrome and other tic disorders-version 2.0. Part III: pharmacological treatment. Eur Child Adolesc Psychiatry. 2021.

54. Pringsheim T, Doja A, Gorman D, McKinlay D, Day L, Billinghurst L, et al. Canadian guidelines for the evidence-based treatment of tic disorders: pharmacotherapy. Can J

Psychiatry. 2012;57(3):133-43.

55. Pringsheim T, Okun MS, Müller-Vahl K, Martino D, Jankovic J, Cavanna AE, et al. Practice guideline recommendations summary: Treatment of tics in people with Tourette syndrome and chronic tic disorders. Neurology. 2019;92(19):896-906.

56. Santarossa TM, So R, Smyth DP, Gustavsen DS, Tsuyuki DRT. Medical cannabis use in Canadians with multiple sclerosis. Mult Scler Relat Disord. 2022;59:103638.

57. Carnero Contentti E, López PA, Criniti J, Pettinicchi JP, Tavolini D, Mainel a C, et al. Use of cannabis in patients with multiple sclerosis from Argentina. Mult Scler Relat Disord.

2021;51:102932.

175

58. Gustavsen S, Søndergaard Hb, Linnet K, Thomsen R, Rasmussen Bs, Sorensen Ps, et al.

Safety and efficacy of low-dose medical cannabis oils in multiple sclerosis. Mult Scler Relat Disord. 2021;48:102708.

59. Rice J, Hildebrand A, Spain R, Senders A, Silbermann E, Wooliscroft L, et al. A cross-sectional survey of cannabis use by people with MS in Oregon and Southwest Washington.

Mult Scler Relat Disord. 2021;55:103172.

60. Nielsen S, Germanos R, Weier M, Pol ard J, Degenhardt L, Hall W, et al. The Use of Cannabis and Cannabinoids in Treating Symptoms of Multiple Sclerosis: a Systematic Review of Reviews. Curr Neurol Neurosci Rep. 2018;18(2):8.

61. Yadav V, Bever C, Jr., Bowen J, Bowling A, Weinstock-Guttman B, Cameron M, et al. Summary of evidence-based guideline: complementary and alternative medicine in multiple sclerosis: report of the guideline development subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology. 2014;82(12):1083-92.

62. Maayah ZH, Takahara S, Ferdaoussi M, Dyck JRB. The anti-inflammatory and analgesic effects of formulated full-spectrum cannabis extract in the treatment of neuropathic pain associated with multiple sclerosis. Inflamm Res. 2020;69(6):549-58.

63. Haddad F, Dokmak G, Karaman R. The Efficacy of Cannabis on Multiple Sclerosis-Related Symptoms. Life (Basel). 2022;12(5).

64. Kim-Fine S, Greenfield J, Chaput KH, Robert M, Metz LM. Cannabinoids and bladder symptoms in multiple sclerosis. Mult Scler Relat Disord. 2021;54:103105.

65. Corey-Bloom J, Wolfson T, Gamst A, Jin S, Marcotte TD, Bentley H, et al. Smoked cannabis for spasticity in multiple sclerosis: a randomized, placebo-controlled trial. CMAJ.

2012;184(10):1143-50.

66. Vaney C, Heinzel-Gutenbrunner M, Jobin P, Tschopp F, Gattlen B, Hagen U, et al. Efficacy, safety and tolerability of an oral y administered cannabis extract in the treatment of spasticity in patients with multiple sclerosis: a randomized, double-blind, placebo-controlled, crossover study. Mult Scler. 2004;10(4):417-24.

67. Collin C, Davies P, Mutiboko IK, Ratcliffe S. Randomized controlled trial of cannabis-based medicine in spasticity caused by multiple sclerosis. Eur J Neurol. 2007;14(3):290-6.

68. Rog DJ, Nurmikko TJ, Friede T, Young CA. Randomized, controlled trial of cannabis-based medicine in central pain in multiple sclerosis. Neurology. 2005;65(6):812-9.

69. Markovà J, Essner U, Akmaz B, Marinelli M, Trompke C, Lentschat A, et al. Sativex (®) as add-on therapy vs. further optimized first-line ANTispastics (SAVANT) in resistant multiple sclerosis spasticity: a double-blind, placebo-controlled randomised clinical trial.

Int J Neurosci. 2019;129(2):119-28.

70. Notcutt W, Langford R, Davies P, Ratcliffe S, Potts R. A placebo-controlled, parallel-group, randomized withdrawal study of subjects with symptoms of spasticity due to multiple sclerosis who are receiving long-term Sativex® (nabiximols). Mult Scler. 2012;18(2):219-28.

176

71. Meuth SG, Henze T, Essner U, Trompke C, Vila Silván C. Tetrahydrocannabinol and cannabidiol oromucosal spray in resistant multiple sclerosis spasticity: consistency of response across subgroups from the SAVANT randomized clinical trial. Int J Neurosci.

2020;130(12):1199-205.

72. Novotna A, Mares J, Ratcliffe S, Novakova I, Vachova M, Zapletalova O, et al. A randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel-group, enriched-design study of nabiximols*

(Sativex (®) ), as add-on therapy, in subjects with refractory spasticity caused by multiple sclerosis. Eur J Neurol. 2011;18(9):1122-31.

73. Zajicek J, Fox P, Sanders H, Wright D, Vickery J, Nunn A, et al. Cannabinoids for treatment of spasticity and other symptoms related to multiple sclerosis (CAMS study): multicentre randomised placebo-controlled trial. Lancet. 2003;362(9395):1517-26.

74. Wade DT, Makela P, Robson P, House H, Bateman C. Do cannabis-based medicinal extracts have general or specific effects on symptoms in multiple sclerosis? A double-blind, randomized, placebo-controlled study on 160 patients. Mult Scler. 2004;10(4):434-41.

75. Langford RM, Mares J, Novotna A, Vachova M, Novakova I, Notcutt W, et al. A double-blind, randomized, placebo-controlled, parallel-group study of THC/CBD oromucosal spray in combination with the existing treatment regimen, in the relief of central neuropathic pain in patients with multiple sclerosis. J Neurol. 2013;260(4):984-97.

76. Woodhams SG, Sagar DR, Burston JJ, Chapman V. The role of the endocannabinoid system in pain. Handb Exp Pharmacol. 2015;227:119-43.

77. Poudel S, Quinonez J, Choudhari J, Au ZT, Paesani S, Thiess AK, et al. Medical Cannabis, Headaches, and Migraines: A Review of the Current Literature. Cureus. 2021;13(8):e17407.

78. Duarte RA, Dahmer S, Sanguinetti SY, Forde G, Duarte DP, Kobak LF. Medical Cannabis for Headache Pain: a Primer for Clinicians. Curr Pain Headache Rep. 2021;25(10):64.

79. Cuttler C, Spradlin A, Cleveland MJ, Craft RM. Short- and Long-Term Effects of Cannabis on Headache and Migraine. J Pain. 2020;21(5-6):722-30.

80. Stith SS, Diviant JP, Brockelman F, Keeling K, Hall B, Lucern S, et al. Alleviative effects of Cannabis flower on migraine and headache. J Integr Med. 2020;18(5):416-24.

81. Okusanya BO, Lott BE, Ehiri J, McClel and J, Rosales C. Medical Cannabis for the Treatment of Migraine in Adults: A Review of the Evidence. Front Neurol. 2022;13:871187.

82. Mueller A, Fixen DR. Use of Cannabis for Agitation in Patients With Dementia. Sr Care Pharm. 2020;35(7):312-7.

83. Bosnjak Kuharic D, Markovic D, Brkovic T, Jeric Kegalj M, Rubic Z, Vuica Vukaso-vic A, et al. Cannabinoids for the treatment of dementia. Cochrane Database Syst Rev.

2021;9(9):Cd012820.

8. Zastosowanie pochodnych kannabinoidów w leczeniu

padaczki – Natalia Szejko, Klinika Neurologii, Uniwersytet

w Calgary, Alberta, Kanada; Zakład Etyki Lekarskiej

i Medycyny Paliatywnej, Warszawski Uniwersytet

Medyczny

Jednym z najważniejszych zastosowań pochodnych kannabinoidów w neurologi są

zespoły padaczkowe [1]. Jest to szczególne istotne w przypadku padaczki lekoopor-

nej, w której inne metody lecznicze zawiodły. Ze względu na bardzo rozbudowane

doniesienia naukowe poświęcone tej tematyce, rozdział ten skupia się głównie

na badaniach o najwyższym poziomie wiarygodności naukowej, czyli poziomie

A (dane pochodzące z wielu randomizowanych prób klinicznych lub metaana-

liz) i poziomie B (dane pochodzące z jednej randomizowanej próby klinicznej).

W podsumowaniu odniesiono się także do najnowszych wytycznych towarzystw

naukowych takich jak Amerykańska Akademia Neurologii [2], American Epilepsy

Society [3], Międzynarodowy Panel Ekspertów Dotyczący Kannabinoidów [4],

National Institute for Health and Care (NICE) [5] oraz australijskie towarzystwa

naukowe [6].

Możliwe mechanizmy działania pochodnych kannabinoidów w pa-

daczce

W ostatnio opublikowanej pracy przeglądowej autorstwa Mazurkiewicz -Bełdzińskiej

i Zawadzkiej [7] podsumowano możliwe mechanizmy zaangażowania układu en-

dokannabinoidów oraz działania leków należących do pochodnych kannabinoidów

(CBM, ang. cannabis-based medicine) w leczeniu padaczki. Oprócz najbardziej

oczywistego dowodu, czyli skuteczności niektórych CBM w leczeniu napadów

padaczkowych, szereg innych zostaje przytoczony w tym i innych opracowaniach

[7–9]. Istotna na pewno jest podatność genetyczna w indywidualnej odpowiedzi na

179

CBM. Dodatkowo na poziomie genetycznym gen zaangażowany w regulację układu endokannabinoidowego, CNR1, został potwierdzony jako jeden z modyfikatorów

genetycznych rozwoju rzadkich zespołów padaczkowych takich jak zespół Dravet

[10]. Podobnie myszy pozbawione genu CNR1 rozwijają padaczkę [11]. Wydaje się

zatem, że już na poziomie genetycznym układ endokannabinoidów odgrywa istotną

rolę w regulacji czynności ośrodkowego układu nerwowego (OUN), a mutacje genu

CNR1 powodują padaczkę. Dodatkowo szereg badań pokazał, iż poziom różno-

rodnych metabolitów endokannabinoidów jest zmieniony u pacjentów z padaczką

[12–15], a sama transmisja w tym układzie także jest zaburzona [16]. W niedawnym

badaniu Rocha et al. [17] autorzy zbadali status receptora dla kannabinoidów CB1

w hipokampie i płatach czołowych u pacjentów z lekooporną padaczką czołową.

Udowodniono, iż pacjenci z tym typem padaczki charakteryzują się zwiększonym

poziomem białka G regulującego działanie CB1, a także zwiększonym poziomem

tkankowym anandamidu (AEA) i oleoylethanolamidy oraz obniżonym poziomem

innego endokannabinoidu, 2-arachidonyloglicerolu (2-AG). Autorzy podsumowali

zatem, iż u osób cierpiących na lekooporną padaczkę czołową stwierdzono zwięk-

szone stężenie wybranych endokannabinoidów w hipokampie oraz korze skro-

niowej. Zupełnie inna metodologia została zastosowana przez Romigi i wsp. [15].

Autorzy zbadali poziom AEA i 2-AG w płynie mózgowo-rdzeniowym pacjentów

z nowo rozpoznaną padaczką skroniową. Stwierdzono zmniejszony poziom AEA

u chorych z tym typem padaczki, jednak poziom 2-AG był porównywalny u pa-

cjentów i grupy kontrolnej. Autorzy podsumowali, iż endokannabinoidy mogą mieć

zatem potencjalne działanie kompensacyjne w padaczce, a dysfunkcja układu en-

dokannabinoidów może być zaangażowana w pojawienie się napadów. Doniesienia

z dziedziny neuroobrazowania także sugerują, iż w padaczce dochodzi do zaburzeń

w układzie endokannabinoidów [18, 19], jednak głównie są one ograniczone do

badań na zwierzętach. Oba badania zostały przeprowadzone przez zespół z Leuven

z Belgii. Pierwsze doniesienie pojawiło się już w 2008 r. [19]. Autorzy zbadali wpływ przewlekłego zastosowania wybranych leków przeciwpadaczkowych, w szczególności kwasu walproinowego (VPA) oraz lewetyracetamu (LEV), na rozkład receptorów

CB1 w OUN modelu zwierzęcego padaczki. W tym celu szczury otrzymywały leki

w dawkach 200 mg/kg (VPA) albo 50 mg/kg (LEV) dziennie przez okres dwóch

tygodni. Po tej interwencji zostało wykonane badanie pozytronowej tomografii

emisyjnej (PET) oceniające funkcjonowanie receptora CB1 w OUN. Potwierdzono,

iż zastosowanie VPA, ale nie LEV, było związane ze zwiększoną aktywnością re-

ceptora CB1, sugerując, iż VPA działa także na układ endokannabinoidów i być

może także w ten sposób wpływa na redukcję częstości napadów padaczkowych.

Te wyniki zostały potwierdzone w niedawno opublikowanej pracy tej samej grupy

180

badawczej [18]. Było to także badanie PET oceniające wiązanie z receptorem CB1

w modelu zwierzęcym, tym razem modelu małpim padaczki. Co ciekawe, autorzy

badali dynamikę zmian w wiązaniu receptora CB1, która pojawia się po sztucznym

wygenerowaniu napadu padaczkowego. Obszar epileptogenny charakteryzował

się zwiększonym wychwytem znaczników dla receptora CB1, a zmiany te ulegały

pogorszeniu w trakcie propagacji napadu padaczkowego. Podsumowano zatem, iż

obserwowane zmiany w aktywności receptora CB1 mogą stanowić odzwierciedlenie

mechanizmów ochronnych zapobiegających propagacji napadów.

Wydaje się zatem, że układ endokannabinoidowy odgrywa istotną rolę w regu-

lacji OUN, który w konsekwencji jest także odpowiedzialny za regulację procesów

związanych z padaczką [20]. Wydaje się, że endo- i egzokannabinoidy mogą działać

przeciwpadaczkowo m.in. poprzez działanie przeciwzapalne [21], a także wpływ

na białko G, kanały TRPV czy przewodnictwo adenozynowe [22].

Badania randomizowane oceniające skuteczność i bezpieczeństwo

leczenia zespołów padaczkowych kannabidiolem

Najważniejsze badania randomizowowane (RCT, ang. randomized controlled trial)

dotyczące zastosowania CBM w leczeniu padaczki dotyczą kanabidiolu (CBD). Choć

CBD był testowany w różnych rodzajach napadów i zespołów padaczkowych [23–25],

najważniejsze doniesienia dotyczyły zespołów padaczkowych charakteryzujących

się lekoopornością, takich jak zespół Lennoxa-Gastauta (LGS) [26, 27] oraz zespół

Dravet (DS) [28–30]. Na chwilę obecną nie ma RCT III fazy, w których potwier-

dzono skuteczność innych CBM w leczeniu zespołów padaczkowych.

Pierwsze badanie pokazujące skuteczność leczenia CBD w LGS zostało opubli-

kowane przez Thiele i wsp. [27]. Było to badanie, w którym brały udział 24 ośrodki z USA, Holandii i Polski, a CBD oceniono jako terapię dodaną w leczeniu LGS.

Co istotne, do badania włączono chorych charakteryzujących się lekoopornością

definiowaną jako brak odpowiedzi na leczenie dwoma lekami przeciwpadacz-

kowymi. Do badania włączono 171 pacjentów, z których 86 było włączonych do

grupy otrzymującej CBD, zaś 85 otrzymało placebo. Mediana redukcji częstości

napadów w grupie otrzymującej CBD wynosiła 43,9%, zaś w grupie otrzymującej

placebo 21,8% i różnica ta była istotna statystycznie. Działania niepożądane (AE) były stwierdzane u 74 chorych (86%) w grupie otrzymującej CBD oraz u 59 chorych (69%) w grupie placebo, jednak większość z nich była łagodna lub o średnim

nasileniu. Najczęstszymi AE były: biegunka, senność, zmniejszony apetyt, nudności i wymioty. Z powodu działań niepożądanych z badania wycofało się 12 pacjentów

(14%) w grupie CBD oraz 1 pacjent (1%) w grupie placebo. Wyniki te zostały

181

potwierdzone w badaniu Devinsky i wsp. [26]. W badaniu tym wzięło udział 30

ośrodków. Do badania włączono chorych z LGS (w wieku od 2 do 55 lat), którzy

mieli dwa lub więcej napadów tygodniowo. Chorzy byli włączeni do grupy CBD lub

placebo, w której leczono ich przez 28 dni, zaś dawka CBD wynosiła 20 mg/kg mc.

lub 10 mg/kg mc. Po ustaleniu odpowiedniej dawki CBD terapia była kontynuowana

przez 14 tygodni. Do badania włączono łącznie 225 chorych, z których 76 zostało

przydzielonych do grupy otrzymującej 20 mg CBD, 73 do grupy otrzymującej 10 mg

CBD oraz 76 do grupy otrzymującej placebo. Mediana redukcji częstości napadów

w grupie otrzymującej 20 mg CBD wynosiła 41,9%, w grupie otrzymującej 10 mg –

37,2%, zaś w grupie placebo – 17,2% (p = 0,005 dla grupy leczonej 20 mg CBD vs.

placebo, p = 0,002 dla grupy leczonej 10 mg CBD vs. placebo). Najczęstszymi AE

w grupach otrzymujących CBD była senność, zmniejszony apetyt, elewacja poziomu

enzymów wątrobowych oraz biegunka, jednak ich częstość była większa w grupie

otrzymującej wyższe dawki CBD.

W przypadku DS pierwsze badanie RCT zostało opublikowane przez Devin-

sky’ego i wsp. [29]. Do badania tego włączono 120 dzieci i młodych dorosłych

z DS. Pacjenci otrzymywali placebo lub CBD w dawce 20 mg/kg mc. jako leczenie

dodane do standardowych leków przeciwpadaczkowych. Pierwotnym punktem

końcowym była zmiana częstości napadów padaczkowych po 14 tygodniach le-

czenia w porównaniu z 4-tygodniowym okresem początkowym. Mediana częstości

napadów zmniejszyła się z 12,4 do 5,9 w grupie otrzymującej CBD w porównaniu

do redukcji z 14,9 do 14,1 w grupie placebo i różnica ta była istotna statystycznie.

Działania niepożądane częściej pojawiały się w grupie CBD i sprowadzały się

do: biegunki, wymiotów, zmęczenia, suchości w ustach, senności oraz podwyż-

szonych parametrów wątrobowych. Kilka lat później także Devinsky i wsp. [28]

opublikowali pracę, w której oceniono bezpieczeństwo i farmakokinetykę CBD

w leczeniu DS. Dzieci w wieku 4–10 lat były randomizowane w stosunku 4:1 do

grupy otrzymującej CBD (5, 10 albo 20 mg/kg/dobę) albo placebo dwa razy dzien-

nie. Część podwójnie zaślepiona składała się z czterech tygodni odpowiadających

fazie początkowej, trzech tygodni leczenia i czterech tygodni fazy follow-up, po

której pacjenci mogli zadecydować o kontynuowaniu leczenia w fazie otwartej.

W badaniu tym dodatkowo przeprowadzono ocenę farmakokinetyczną pierwszego

oraz ostatniego dnia leczenia, w której oceniono CBD oraz jego metabolity, a także leki przeciwpadaczkowe. W badaniu wzięło udział 34 chorych (10, 8 i 9 z nich było odpowiednio przydzielonych do grupy otrzymującej 5, 10 i 20mg/kg CBD na dobę,

a 7 osób było w grupie placebo). Leczenie CBD nie wpływało na poziom podawanych

jednocześnie leków przeciwpadaczkowych. Profil działań niepożądanych CBD był

podobny jak stwierdzony w poprzednich badaniach; odnotowano zatem najczęściej:

182

suchość w ustach, senność, zmniejszony apetyt, sedację, wymioty, ataksję oraz zaburzenia zachowania, a także podwyższony poziom enzymów wątrobowych, jednak

większość z nich miała łagodne nasilenie.

Kolejne badanie zostało opublikowane przez Millera i wsp. [30]. Do badania

włączono 199 chorych z USA, Hiszpanii, Polski, Holandii, Australii i Izraela. Byli to pacjenci w wieku 2–18 lat z potwierdzonym DS oraz co najmniej czterema napadami

podczas czterotygodniowej obserwacji, kiedy chorzy otrzymywali przynajmniej jeden lek przeciwpadaczkowy. Pacjenci otrzymywali CBD w dawce 10 albo 20 mg/kg mc.

albo placebo w dwóch dawkach podzielonych przez okres 14 tygodni. Częstość napa-

dów padaczkowych została zredukowana o 48,7% w grupie otrzymującej 10 mg CBD

oraz o 67% w grupie otrzymującej 20 mg CBD i różnice te były istotne statystycznie w stosunku do placebo. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi były: zmniejszony

apetyt, biegunka, senność, suchość w ustach, podwyższone parametry wątrobowe

i męczliwość. Wreszcie, w niedawno opublikowanej analizie uzupełniającej dwa RCT

[31] oceniono czas rozpoczęcia działania przeciwpadaczkowego CBD u chorych z DS.

Łącznie do badania włączono 124 osoby w grupie placebo oraz 194 w grupie CBD.

Stwierdzono, iż efekt terapeutyczny CBD zaczyna się zazwyczaj po dwóch tygodniach leczenia u większości chorych. Ponadto potwierdzono, iż AE utrzymywały się dla

CBD dłużej niż dla placebo, choć większość ustępowała po 14 tygodniach.

CBD był także badany w innych wskazaniach, m.in. stwardnieniu guzowatym

(TSC) [23]. W badaniu tym oceniono skuteczność i bezpieczeństwo CBD w dawkach

25 mg/kg/dobę (CBD25) oraz 50 mg/kg/dobę (CBD50). Badanie to zostało przepro-

wadzone w 46 ośrodkach w Australii, Polsce, Hiszpanii, Holandii, Wielkiej Brytanii oraz USA. Do badania włączono osoby dorosłe i dzieci w wieku od 1 roku życia do

65 lat z klinicznie potwierdzonym rozpoznaniem TSC i lekooporną padaczką, którzy

mieli co najmniej osiem napadów w czasie czterotygodniowego okresu obserwacji

i którzy przyjmowali co najmniej jeden lek przeciwpadaczkowy. Chorzy otrzymywali

CBD25 lub CBD50, lub placebo przez okres 16 tygodni. Stwierdzono, iż CBD istotnie statystycznie zmniejsza częstość napadów w TSC w porównaniu z placebo. CBD25

charakteryzował się lepszym profilem bezpieczeństwa niż CBD50.

W niedawno opublikowanej pracy O’Briena i wsp. [25] oceniono skuteczność,

bezpieczeństwo oraz tolerancję CBD podawanego w postaci transdermalnej u doro-

słych z lekooporną padaczką ogniskową [25]. W badaniu wzięło udział 14 ośrodków

z Australii i Nowej Zelandii. Chorzy byli randomizowani do grupy otrzymującej

195 mg albo 390 mg CBD transdermalnie lub placebo dwa razy dziennie przez

okres 12 tygodni, po którym mogli podjąć decyzję o włączeniu do fazy otwartej

trwającej do dwóch lat. Obie dawki transdermalnego CBD były dobrze tolerowane

i bezpieczne. Nie stwierdzono istotnych różnic w skuteczności między grupą CBD

183

i placebo podczas fazy RCT, jednak CBD był dobrze tolerowany zarówno w części RCT, jak i otwartej.

Metaanalizy badające skuteczność CBD w leczeniu padaczki

Wyniki dotychczasowych badań RCT, w których oceniono skuteczność i bez-

pieczeństwo CBD w padaczce, podsumowano w szeregu metaanaliz [32–35].

Do dwóch metaanaliz (Lattanzi i wsp. [34] oraz Devinsky i wsp. [33]) włączono

cztery badania z łącznie 550 pacjentami z rozpoznanym LGS oraz DS. Zmniej-

szenie częstości napadów o co najmniej 50% miało miejsce u 37,2% pacjentów

otrzymujących CBD w dawce 20 mg i 21,2% w grupie placebo (p = 0,025). Rezy-

gnacja z leku miała miejsce średnio u 11,1% chorych otrzymujących CBD oraz

2,6% uczestników będących w grupie placebo (p = 0,003). Uzupełnieniem tych

badań była metaanaliza Gunninga i wsp. [32], która została opublikowana nieco

później. Do badania tego włączono 396 pacjentów z LGS (49% otrzymywało

klobazam) oraz 318 z DS (64% otrzymujących klobazam). Leczenie CBD wpły-

wało na zmniejszenie częstości napadów w porównaniu z placebo. Skuteczność

w redukcji napadów była stwierdzona także w grupie otrzymującej klobazam.

W grupie leczonej CBD i klobazamem stwierdzono częstsze występowanie senno-

ści i sedacji, zaś podwyższone stężenie enzymów wątrobowych było odnotowane

zwłaszcza w grupie leczonej kwasem walproinowym oraz, w mniejszym stopniu,

klobazamem.

W innej metaanalizie Lattanzi i wsp. [36] przeanalizowali skuteczność i bez-

pieczeństwo CBD w leczeniu odmiennych zespołów padaczkowych niż DS lub

LGS. Do badania włączono 42 RCT zarówno dorosłych, jak i dzieci. W badaniach

tych CBD było stosowane w dawkach maksymalnych do 50 mg/kg/dzień. W RCT

ze stwardnieniem guzowatym stosowanie CBD było związane z istotną redukcją

częstości napadów w stosunku do grupy placebo. W tej metaanalizie wzięto pod

uwagę także badania otwarte, w których udowodniono skuteczność CBD w le-

czeniu niedoboru CDKL5, zespołu Aicardiego, zespołu Dup15q, zespołu Doose,

encefalopatii SYNGAP1 oraz padaczki mioklonicznej. Najczęstszymi AE były:

senność, zmniejszony apetyt, biegunka oraz podwyższone wartości enzymów

wątrobowych.

Wreszcie, w metaanalizie Trevesa i wsp. [35], autorzy ocenili skuteczność

i bezpieczeństwo różnorodnych CBM w leczeniu różnych schorzeń u dzieci. Do

metaanalizy włączono łącznie osiem badań typu RCT. W grupie przyjmującej

CBD stwierdzono 50% redukcję częstotliwości wystąpienia napadów u chorych

z DS w porównaniu z grupą placebo. Efekt ten nie został jednak potwierdzony dla

184

leków zawierających THC. Ponadto pokazano, iż zażywanie CBD było związane ze zmniejszeniem apetytu.

Biorąc pod uwagę wyniki dotychczasowych badań RCT oraz metaanaliz,

zastosowanie CBD w leczeniu lekoopornych napadów w przebiegu DS oraz LGS

jest skuteczniejsze, ale także związane z większym ryzykiem AE niż placebo.

Bezpieczeństwo stosowania CBD w padaczce

Jak wspomniano w poprzednich podrozdziałach, ogólna tolerancja CBD jest

dobra, a profil działań niepożądanych sprowadza się do łagodnych. W metaana-

lizie Chesneya i wsp. [37] oceniono częstość AE po leczeniu CBD, a do badania

tego włączono różne RCT o minimalnym okresie trwania powyżej siedmiu dni.

Łącznie poddano analizie dane z 12 RCT, do których włączono 803 uczestników.

W porównaniu z placebo, przyjmowanie CBD było związane ze zwiększonym

ryzykiem wycofania z badania ze względu na działania niepożądane albo nie-

prawidłowe wyniki badań. Do najczęstszych działań niepożądanych zaliczono:

nieprawidłowe wyniki enzymów wątrobowych, zmniejszony apetyt, biegunkę,

senność lub sedację. Część AE było stwierdzonych jedynie w badaniach na po-

pulacji dziecięcej, w szczególności dotyczyło to: nieprawidłowych parametrów

wątrobowych, senności, sedacji czy zapalenia płuc. W badaniach tych CBD był

stosowany zazwyczaj wspólnie z innymi lekami, takimi jak klobazam i/albo

kwas walproinowy. Po wykluczeniu badań na dzieciach jedynym AE, które było

stwierdzane częściej u osób leczonych CBD niż w grupie placebo, była biegunka.

Innym interesującym zagadnieniem związanym z profilem AE przy leczeniu

CBD jest ocena interakcji CBD z lekami przeciwpadaczkowymi, ponieważ w do-

tychczasowych badaniach lek ten był zazwyczaj stosowany jako terapia dodana

[24]. W badaniu Ben-Menachem i wsp. [24] oceniono wpływ CBD na farmakoki-

netykę stiripentolu lub kwasu walproinowego u chorych z padaczką. Z 35 chorych

włączonych do badania 14 kontynuowało badanie w grupie leczonej stiripentolem,

zaś 21 w grupie leczonej kwasem walproinowym. Po podaniu CBD stwierdzono

wzrost stężenia stiripentolu i z tego powodu zalecono nadzorowanie chorych

otrzymujących to połączenie leków. Terapia dodana CBD u chorych leczonych

kwasem walproinowym nie wpływała na farmakokinetykę tego ostatniego.

Wreszcie, bardzo ważna jest ocena długoterminowego efektu CBD, który

był głównie oceniany w fazie otwartej po zakończeniu fazy RCT. W uprzednio

wspomnianym RCT Devinsky i wsp. [38], w którym pacjenci otrzymywali CBD

w leczeniu DS, oceniono także bezpieczeństwo i tolerancję tego leczenia w fa-

zie otwartej. Mediana leczenia CBD wynosiła w tym przypadku 274 dni, przy

185

czym nawet po tak długim leczeniu tolerancja terapii była bardzo dobra, a efekt kliniczny nadal się utrzymywał. Warto jednak zwrócić uwagę, że działania niepożądane były bardzo częste i pojawiały się u 93,2% chorych, ale w większości

łagodne albo o średnim nasileniu. Scheffer i wsp. [39] przeprowadzili analizę

części otwartej RCT, w której oceniono skuteczność CBD w DS. Z 330 chorych,

którzy uczestniczyli w RCT, 315 wzięło udział w części otwartej. Mediana leczenia wynosiła 444 dni. Działania niepożądane zostały stwierdzone aż u 97% chorych

(łagodne u 23%, średniego stopnia u 50%, zaś ciężkie – u 25%). Najczęstszymi

AE były: biegunka, suchość w ustach, zmniejszony apetyt oraz senność, jednak

zaledwie 9% chorych zaprzestało leczenia z tego powodu. Na podstawie istnieją-

cych doniesień można zatem podsumować, iż ogólna tolerancja CBD w leczeniu

zespołów padaczkowych jest dobra. Wydaje się również, iż długoterminowe AE

nie są niebezpieczne, zwłaszcza iż leki te są stosowane głównie w przypadku

padaczki u dzieci.

Wytyczne towarzystw naukowych

W związku z szeregiem pozytywnych doniesień potwierdzających skuteczność

stosowania CBD, zwłaszcza w DS i LGS, towarzystwa naukowe odniosły się do

zastosowania CBD w tym wskazaniu. Przede wszystkim te pozytywne wyniki

doprowadziły do zaaprobowania CBD do leczenia padaczki w przebiegu LGS

i DS przez Agencję Żywności i Leków (FDA, ang. Food and Drug Administration).

Jednak FDA sugeruje, iż leczenie to powinno być stosowane dopiero jako lecze-

nie kolejnego wyboru, a w USA jest administrowane przez apteki o specjalnych

uprawnieniach. W wytycznych tych jednak podkreślono, iż chorzy muszą zwracać

szczególną uwagę na to, żeby CBD użyty w leczeniu pochodził ze sprawdzonych

źródeł i zawierał czysty CBD bez domieszek innych CBM.

Amerykańska Akademia Neurologii w swoich wytycznych dotyczących zasto-

sowania medycznej marihuany w chorobach neurologicznych [2] odnosi się także

do leczenia padaczki. W tych rekomendacjach wspomina się, iż nie ma w tym mo-

mencie wystarczających dowodów na zastosowanie doustnych CBM w padaczce.

Taka konkluzja może się wiązać z tym, że wytyczne te pochodzą z 2014 r., kiedy

większość RCT nie zostało jeszcze opublikowanych. Amerykańskie Stowarzyszenie

Epilepsji (ang. American Epilepsy Society) [3] opublikowało konsensus dotyczący

zastosowania CBM w leczeniu padaczki.

Podobnie Międzynarodowy Panel Ekspertów Dotyczący Kannabinoidów [4]

sugeruje, że CBD powinien być stosowany w DS oraz LGS. Wymienione w tym

opracowaniu praktyczne wskazówki dotyczące stosowania CBD są bardzo cenne.

186

Zaleconą strategią była strategia start low, go slow, według której dawkowanie w leczeniu CBD należy rozpocząć od bardzo niskich dawek. Sugerowaną dawką

jest 5 mg/kg/dobę w dwóch dawkach podzielonych. Dawkowanie to powinno

być zwiększone do 10 mg/kg/dobę w dwóch dawkach podzielonych po dwóch

tygodniach leczenia. Następnie należy uważnie obserwować odpowiedź indywi-

dualną oraz dostosować dalsze dawkowanie do stanu chorego. Jeśli leczenie jest

dobrze tolerowane, ale nie wykazuje dobrej skuteczności, wskazane jest powolne

zwiększenie dawkowania po 5 mg/kg/dobę, aż do osiągnięcia dawki maksymalnej

20–25 mg/kg/dobę. Szczególną uwagę należy zwracać na łączenie klobazamu

i CBD, ponieważ może to skutkować zwiększeniem stężenia metabolitów kloba-

zamu. To z kolei może się objawiać zatruciem benzodiazepinami, czyli sennością,

zmęczeniem, ataksją, ograniczonymi funkcjami poznawczymi oraz zaburzeniami

zachowania. Klinicznie objawy te są bardzo trudne do odróżnienia od objawów

niepożądanych CBD, zatem zalecane jest monitorowanie poziomu klobazamu

i jego metabolitów. Ponadto należy przeprowadzać ocenę wyjściowego poziomu

klobazamu podczas terapii CBD oraz odpowiednio po każdym zwiększeniu dawek.

W razie wzrostu poziomu benzodiazepin wskazana jest redukcja dawkowania

klobazamu i dostosowanie dawkowania do farmakokinetyki liniowej. Wysoką

rekomendowaną praktyką jest monitorowie poziomu wszystkich leków podczas

terapii CBD. Szczególnie odnosi się to do leków psychotropowych (stabilizatory

nastroju, leki przeciwdepresyjne oraz przeciwpsychotyczne). Testowanie far-

makogenetyczne CYP2C19 może być przeprowadzone w przypadku tzw. poor

metabolizers, które można podejrzewać w przypadku bardzo wysokich osoczo-

wych stężeń CBD, nieadekwatnych do dawkowania. Wreszcie, autorzy zwracają

uwagę na monitorowanie toksyczności CBD, w szczególności poziomu enzymów

wątrobowych przy stosowaniu CBD w połączeniu z kwasem walproinowym.

W badaniach kontrolowanych podwyższony poziom enzymów wątrobowych

doprowadził do wycofania CBD przy trzykrotnym przekroczeniu normy, ale

tylko jeśli towarzyszyły mu objawy kliniczne (gorączka, wysypka, wymioty, ból

brzucha, zażółcenie powłok) oraz ośmiokrotne podwyższenie poziomu enzymów

wątrobowych przy braku objawów klinicznych. W około połowie przypadków

poziom enzymów wątrobowych normalizował się samoistnie, w pozostałych

przypadkach – po wycofaniu CBD [26, 28] Wskazane jest zatem monitorowanie

niewielkiej elewacji enzymów wątrobowych, a w przypadku dalszego wzrostu

należy zmniejszyć lub wycofać dawkowanie CBD albo kwasu walproinowego.

Także National Institute for Health and Care (NICE) [5] podkreśla, że

jedynym CBM, który powinien być stosowany w leczeniu DS oraz LGS, jest

oczyszczony CBD. Dodatkowo autorzy podkreślają, iż obecnie zasadne jest

187

stosowanie CBD jedynie w LGS i DS; nie ma dowodów na stosowanie CBD

w innych rodzajach padaczki.

Bardzo przydatne klinicznie wskazówki zostały opublikowane w rekomen-

dacjach australijskich [6]. Autorzy sugerują, iż leczenie CBD powinno być roz-

ważane w przypadku ciężkiej, lekoopornej padaczki w przebiegu DS, LGS lub

stwardnienia guzowatego. Lekooporność definiowana jest w tym przypadku jako

poprzedzające leczenie czterema lekami przeciwpadaczkowymi o różnych mechani-

zmach działania lub wywiadem leczenia pozafarmakologicznego (dieta ketogenna,

leczenie operacyjne padaczki, neurostymulacja). W szczególności wśród leków

przeciwpadaczkowych w przeszłości powinny być zastosowane: w LGS – kwas wal-

proinowy, lamotrygina, klobazam, rufinamid, w DS – kwas walproinowy, topiramat,

klobazam, stiripentol, zaś wigabatryna w stwardnieniu guzowatym. W przypadku

osób z LGS sugerowane są następujące kryteria włączenia leczenia CBD:

• kliniczne rozpoznanie LGS,

• brak kontroli za pomocą standardowych leków przeciwpadaczkowych,

• wiek > 2 lat,

• zmiany typowe dla LGS w EEG,

• co najmniej dwa rodzaje napadów uogólnionych w ciągu ostatnich sześciu

miesięcy,

• obecność tzw. drop attacks („napady padania”).

W przypadku pacjentów z DS zalecane jest włączenie leczenia CBD w przypadku:

• potwierdzonej diagnozy DS oraz wywiadu nieskutecznej terapii lekami

przeciwpadaczkowymi,

• wieku > 2 lat,

• minimum czterech napadów padaczkowych w miesiącu w ciągu trzech

miesięcy obserwacji przed włączeniem CBD.

W przypadku stwardnienia guzowatego włączenie CBD jest rekomendowane

w przypadku spełnienia następujących kryteriów:

• klinicznie potwierdzona diagnoza stwardnienia guzowatego,

• wiek > 1 roku życia,

• minimalnie osiem napadów w miesiącu w ciągu trzech miesięcy obserwacji.

188

Dodatkowo w tych rekomendacjach podkreślono, iż leczenie CBD może być także wdrożone przez doświadczonego lekarza w wyjątkowych przypadkach,

jednak wymagana jest zgoda lokalnej Komisji Bioetycznej. Podkreślono także, iż

terapia CBD może być rozważona u chorych poniżej 2 roku życia w przypadku

ciężkiej padaczki powikłanej długimi i częstymi hospitalizacjami lub pobytem

na Oddziale Intensywnej Terapii czy napadami zagrażającymi życiu. CBD może

być także rozważony w przypadku zespołów padaczkowych, w których nie ma

innego leczenia, a istnieją dowody z literatury z serii przypadków klinicznych

(np. zagrażające życiu zespoły padaczkowe wieku dziecięcego, zespół Aicardi,

zespół padaczkowy zależny od infekcji przebiegającej z gorączką [FIRES, ang.

febrile infection‐related epilepsy syndrome], padaczka z napadami miokloniczno -

-astatycznymi). W opracowaniu tym zidentyfikowano także kryteria wyklucza-

jące leczenie CBD. Kryteria te zostały określone na podstawie doniesień z RCT

oraz konsensusu ekspertów. W konsekwencji określono następujące kryteria

wykluczające zastosowanie CBD:

1. Klinicznie istotna choroba w ciągu ostatnich czterech tygodni przed włą-

czeniem CBD.

2. Klinicznie istotne odchylenia w badaniach laboratoryjnych.

3. Nieprawidłowe wyniki badań wątrobowych, w szczególności: a) wyniki

aminotransferazy alaninowej (ALT) i aminotransferazy asparaginianowej

(AST) > pięciokrotnie przekraczające normę.

4. ALT albo AST > trzykrotnie przekraczające normę oraz poziom bilirubiny

całkowitej > dwukrotnie przekraczający normę, oraz współistniejące objawy

kliniczne, takie jak: zmęczenie, wymioty, nudności, ból w prawym górnym

kwadrancie brzucha, gorączka, wysypka oraz eozynofilia.

5. Klinicznie istotne odchylenia w EKG.

6. Historia nadużywania alkoholu albo substancji psychoaktywnych w ciągu

dwóch lat przed włączeniem leczenia.

7. Wywiad nadużywania marihuany rekreacyjnej.

8. Kobiety albo mężczyźni w wieku prokreacyjnym, z wyjątkiem sytuacji, w któ-

rych są w stanie zapewnić skuteczną antykoncepcję w czasie terapii oraz

trzy miesiące po zaprzestaniu leczenia. Za skuteczne uznaje się metody

antykoncepcyjne, które mają <1% nieskuteczności.

9. Kobiety ciężarne, karmiące albo planujące ciążę w ciągu leczenia oraz trzy

miesiące po zakończeniu leczenia CBD.

10. Pacjent brał udział w badaniu klinicznym przy użyciu innego leku w ciągu

ostatnich sześciu miesięcy przed rozpoczęciem leczenia CBD.

189

11. Chory przyjmował felbamat przez okres < 1 roku przed leczeniem.

12. Ryzyko interakcji lekowych pomiędzy CBD i innymi lekami jest zbyt wysokie.

Podsumowanie

Jedynym CBM, którego skuteczność została potwierdzona w leczeniu zespołów

padaczkowych, jest CBD.

Na podstawie istniejących doniesień zalecane jest zastosowanie CBD jako terapii dodanej do innych leków przeciwpadaczkowych w LGS, DS oraz stwardnieniu

guzowatym u chorych, u których dotychczasowe leczenie przeciwpadaczkowe

okazało się nieskuteczne. Dokładne kryteria włączenia i wyłączenia są zamiesz-

czone powyżej.

Terapię należy rozpoczynać wg zasady start low, go slow.

Sugerowaną dawką początkową jest 5 mg/kg/dobę w dwóch dawkach podzie-

lonych. Dawkowanie to powinno być zwiększone do 10 mg/kg/dobę w dwóch

dawkach podzielonych po dwóch tygodniach leczenia. Następnie należy uważnie

obserwować odpowiedź indywidualną oraz dostosować dalsze dawkowanie do

stanu chorego. Jeśli leczenie jest dobrze tolerowane, ale nie wykazuje dobrej

skuteczności, wskazane jest powolne zwiększenie dawkowania po 5 mg/kg/dobę,

aż do osiągnięcia dawki maksymalnej 20–25 mg/kg/dobę.

Podczas leczenia wskazane jest dokładne monitorowanie interakcji lekowych,

zwłaszcza z klobazamem.

Należy stale monitorować terapię pod kątem AE, w szczególności elewacji en-

zymów wątrobowych.

Piśmiennictwo

1. Gaston TE, Szaflarski JP. Cannabis for the Treatment of Epilepsy: an Update. Curr Neurol Neurosci Rep. 2018;18(11):73.

2. Koppel BS, Brust JC, Fife T, Bronstein J, Youssof S, Gronseth G, et al. Systematic review: efficacy and safety of medical marijuana in selected neurologic disorders: report of the Guideline Development Subcommit ee of the American Academy of Neurology. Neurology.

2014;82(17):1556-63.

3. Society AE. American Epilepsy Society Position on Cannabis as a Treatment for Epileptic Seizures 2022 (Available from: https://www.aesnet.org/about/about-aes/position-statements/

american-epilepsy-society-position-on-cannabis-as-a-treatment-for-epileptic-seizures).

4. Arzimanoglou A, Brandl U, Cross JH, Gil-Nagel A, Lagae L, Landmark CJ, et al. Epilepsy and cannabidiol: a guide to treatment. Epileptic Disord. 2020;22(1):1-14.

5. Care NIfHa. NICE Guideline – Cannabis-based medicinal products (Available from: https://www.nice.org.uk/guidance/ng144/chapter/Recommendations#severe-treatment-

-resistant-epilepsy).

6. Lawson J, O’Brien T, Graham M, Renaud E, Jones D, Freeman J, et al. Expert advice for prescribing cannabis medicines for patients with epilepsy—drawn from the Australian clinical experience. British Journal of Clinical Pharmacology. 2022;88(7):3101-13.

7. M. M-B, M. Z. Use of Cannabidiol in the Treatment of Epilepsy. In press.

8. Cheung KAK, Peiris H, Wal ace G, Hol and OJ, Mitchell MD. The Interplay between the Endocannabinoid System, Epilepsy and Cannabinoids. Int J Mol Sci. 2019;20(23).

9. Rosenberg EC, Patra PH, Whalley BJ. Therapeutic effects of cannabinoids in animal models of seizures, epilepsy, epileptogenesis, and epilepsy-related neuroprotection. Epilepsy Behav.

2017;70(Pt B):319-27.

10. Anderson LL, Doohan PT, Hawkins NA, Bahceci D, Garai S, Thakur GA, et al. The endocannabinoid system impacts seizures in a mouse model of Dravet syndrome. Neuropharmacology. 2022;205:108897.

11. Rowley S, Sun X, Lima IV, Tavenier A, de Oliveira ACP, Dey SK, et al. Cannabinoid receptor 1/2 double-knockout mice develop epilepsy. Epilepsia. 2017;58(12):e162-e6.

12. Colangeli R, Morena M, Pittman QJ, Hill MN, Teskey GC. Anandamide Signaling Augmentation Rescues Amygdala Synaptic Function and Comorbid Emotional Alterations in a Model of Epilepsy. J Neurosci. 2020;40(31):6068-81.

13. Khaksar S, Salimi M, Zeinoddini H, Naderi N. The Role of the Possible Receptors and Intracel ular Pathways in Protective Effect of Exogenous Anandamide in Kindling Model of Epilepsy. Neurochem Res. 2022;47(5):1226-42.

14. Colangeli R, Pierucci M, Benigno A, Campiani G, Butini S, Di Giovanni G. The FAAH

inhibitor URB597 suppresses hippocampal maximal dentate afterdischarges and

191

restores seizure-induced impairment of short and long-term synaptic plasticity. Sci Rep.

2017;7(1):11152.

15. Romigi A, Bari M, Placidi F, Marciani MG, Malaponti M, Torelli F, et al. Cerebrospinal fluid levels of the endocannabinoid anandamide are reduced in patients with untreated newly diagnosed temporal lobe epilepsy. Epilepsia. 2010;51(5):768-72.

16. Ji X, Zeng Y, Wu J. The CB(2) Receptor as a Novel Therapeutic Target for Epilepsy Treatment.

Int J Mol Sci. 2021;22(16).

17. Rocha L, Cinar R, Guevara-Guzmán R, Alonso-Vanegas M, San-Juan D, Martínez-Juárez I, et al. Endocannabinoid System and Cannabinoid 1 Receptors in Patients With Phar-macoresistant Temporal Lobe Epilepsy and Comorbid Mood Disorders. Front Behav

Neurosci. 2020;14:52.

18. Cleeren E, Casteels C, Goffin K, Koole M, Van Laere K, Janssen P, et al. Positron emission tomography imaging of cerebral glucose metabolism and type 1 cannabinoid receptor availability during temporal lobe epileptogenesis in the amygdala kindling model in rhesus monkeys. Epilepsia. 2018;59(5):959-70.

19. Goffin K, Bormans G, Casteels C, Bosier B, Lambert DM, Grachev ID, et al. An in vivo (18F) MK-9470 microPET study of type 1 cannabinoid receptor binding in Wistar rats after chronic administration of valproate and levetiracetam. Neuropharmacology. 2008;54(7):1103-6.

20. Cristino L, Bisogno T, Di Marzo V. Cannabinoids and the expanded endocannabinoid system in neurological disorders. Nat Rev Neurol. 2020;16(1):9-29.

21. Martínez-Aguirre C, Cinar R, Rocha L. Targeting Endocannabinoid System in Epilepsy: For Good or for Bad. Neuroscience. 2022;482:172-85.

22. Mazurkiewicz-Bełdzińska M, Zawadzka M. Use of cannabidiol in the treatment of epilepsy.

Neurol Neurochir Pol. 2022.

23. Thiele EA, Bebin EM, Bhathal H, Jansen FE, Kotulska K, Lawson JA, et al. Add-on Cannabidiol Treatment for Drug-Resistant Seizures in Tuberous Sclerosis Complex: A Placebo-

-Controlled Randomized Clinical Trial. JAMA Neurol. 2021;78(3):285-92.

24. Ben-Menachem E, Gunning B, Arenas Cabrera CM, VanLandingham K, Crockett J, Critchley D, et al. A Phase II Randomized Trial to Explore the Potential for Pharmacokinetic Drug-Drug Interactions with Stiripentol or Valproate when Combined with Cannabidiol in Patients with Epilepsy. CNS Drugs. 2020;34(6):661-72.

25. O’Brien TJ, Berkovic SF, French JA, Messenheimer JA, Sebree TB, Bonn-Miller MO, et al. Adjunctive Transdermal Cannabidiol for Adults With Focal Epilepsy: A Randomized Clinical Trial. JAMA Netw Open. 2022;5(7):e2220189.

26. Devinsky O, Patel AD, Cross JH, Vil anueva V, Wirrell EC, Privitera M, et al. Effect of Cannabidiol on Drop Seizures in the Lennox-Gastaut Syndrome. N Engl J Med. 2018;378(20):1888-97.

192

27. Thiele EA, Marsh ED, French JA, Mazurkiewicz-Beldzinska M, Benbadis SR, Joshi C, et al. Cannabidiol in patients with seizures associated with Lennox-Gastaut syndrome (GWPCARE4): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet.

2018;391(10125):1085-96.

28. Devinsky O, Patel AD, Thiele EA, Wong MH, Appleton R, Harden CL, et al. Randomized, do-se-ranging safety trial of cannabidiol in Dravet syndrome. Neurology. 2018;90(14):e1204-e11.

29. Devinsky O, Cross JH, Laux L, Marsh E, Miller I, Nabbout R, et al. Trial of Cannabidiol for Drug-Resistant Seizures in the Dravet Syndrome. N Engl J Med. 2017;376(21):2011-20.

30. Miller I, Scheffer IE, Gunning B, Sanchez-Carpintero R, Gil-Nagel A, Perry MS, et al. Do-se-Ranging Effect of Adjunctive Oral Cannabidiol vs Placebo on Convulsive Seizure Frequency in Dravet Syndrome: A Randomized Clinical Trial. JAMA Neurol. 2020;77(5):613-21.

31. Madan Cohen J, Checketts D, Dunayevich E, Gunning B, Hyslop A, Madhavan D, et al.

Time to onset of cannabidiol treatment effects in Dravet syndrome: Analysis from two randomized controlled trials. Epilepsia. 2021;62(9):2218-27.

32. Gunning B, Mazurkiewicz-Bełdzińska M, Chin RFM, Bhathal H, Nortvedt C, Dunayevich E, et al. Cannabidiol in conjunction with clobazam: analysis of four randomized controlled trials. Acta Neurol Scand. 2021;143(2):154-63.

33. Devinsky O, Thiele EA, Wright S, Checketts D, Morrison G, Dunayevich E, et al. Cannabidiol efficacy independent of clobazam: Meta-analysis of four randomized controlled trials.

Acta Neurol Scand. 2020;142(6):531-40.

34. Lattanzi S, Brigo F, Trinka E, Zaccara G, Cagnetti C, Del Giovane C, et al. Efficacy and Safety of Cannabidiol in Epilepsy: A Systematic Review and Meta-Analysis. Drugs.

2018;78(17):1791-804.

35. Treves N, Mor N, Allegaert K, Bassalov H, Berkovitch M, Stolar OE, et al. Efficacy and safety of medical cannabinoids in children: a systematic review and meta-analysis. Sci Rep. 2021;11(1):23462.

36. Lattanzi S, Trinka E, Striano P, Rocchi C, Salvemini S, Silvestrini M, et al. Highly Purified Cannabidiol for Epilepsy Treatment: A Systematic Review of Epileptic Conditions Beyond Dravet Syndrome and Lennox-Gastaut Syndrome. CNS Drugs. 2021;35(3):265-81.

37. Chesney E, Oliver D, Green A, Sovi S, Wilson J, Englund A, et al. Adverse effects of cannabidiol: a systematic review and meta-analysis of randomized clinical trials. Neuropsychopharmacology. 2020;45(11):1799-806.

38. Devinsky O, Nabbout R, Miller I, Laux L, Zolnowska M, Wright S, et al. Long-term cannabidiol treatment in patients with Dravet syndrome: An open-label extension trial. Epilepsia.

2019;60(2):294-302.

39. Scheffer IE, Halford JJ, Miller I, Nabbout R, Sanchez-Carpintero R, Shiloh-Malawsky Y, et al.

Add-on cannabidiol in patients with Dravet syndrome: Results of a long-term open-label extension trial. Epilepsia. 2021;62(10):2505-17.

9. Zastosowanie kannabinoidów w psychiatrii –

Anna Klimkiewicz, Katedra i Klinika Psychiatryczna

Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego, Andrzej

Jakubczyk, Katedra i Klinika Psychiatryczna Warszawskiego

Uniwersytetu Medycznego

Wprowadzenie

W literaturze opisywano niejednokrotnie związek funkcjonowania układu endo-

kannabinoidowego z patomechanizmem różnych zaburzeń psychicznych. Wiadomo

również, że istnieje zależność pomiędzy przewlekłym, rekreacyjnym używaniem

kannabinoidów a zwiększonym ryzykiem wystąpienia zaburzeń funkcji poznaw-

czych, zaburzeń psychotycznych, depresyjnych lub lękowych (szczególnie u osób

predysponowanych), a wreszcie również rozwojem uzależnienia (czemu poświę-

cono odrębny rozdział). Wydaje się, że znaczącą rolę odgrywa w takich przypad-

kach nieprawidłowe funkcjonowanie receptorów CB1, wynikające z przewlekłej

ekspozycji na egzogenne kannabinoidy.

Na podstawie danych dotyczących wpływu endogennego układu kannabino-

idowego na działanie mózgu podjęto badania mające na celu ocenę przydatności

związków kannabinoidowych w leczeniu niektórych zaburzeń psychicznych. Ana-

lizowano działanie zarówno THC oraz CBD, jak i antagonistów receptorów kanna-

binoidowych. W dotychczas przeprowadzonych badaniach oceniano skuteczność

w leczeniu zaburzeń psychicznych:

1. dronabinolu, nabilonu, medycznej marihuany i THC jako agonistów recepto-

rów kannabinoidowych CB1,

2. rimonabantu i drinabantu jako antagonistów receptorów kannabinoidowych

CB1,

3. kannabidiolu (CBD) jako modulatora kannabinoidowego.

195

Najwięcej uwagi w literaturze poświęcono ocenie skuteczności kannabinoidów w leczeniu:

• bezsenności,

• uzależnienia od opioidów,

• uzależnienia od THC,

• zaburzeń psychotycznych,

• fobii społecznej,

• zaburzenia stresowego pourazowego,

• jadłowstrętu psychicznego.

• zespołu nadpobudliwości psychoruchowej z deficytem uwagi (ADHD,

ang. attention-deficit hyperactivity disorder).

W 2021 r. w „Journal of Psychiatric Research” opublikowano pracę stanowiącą

przegląd systematyczny i metaanalizę randomizowanych badań klinicznych

(RCT), oceniającą użyteczność kannabinoidów w leczeniu zaburzeń psychicz-

nych [1].

Spośród 2397 zidentyfikowanych prac zaledwie 31 RCT spełniło kryteria

włączenia: 10 badań skoncentrowanych było na leczeniu zaburzeń związanych

z używaniem konopi indyjskich, 6 na schizofrenii, 5 na zaburzeniach związa-

nych z używaniem opioidów/tytoniu, 3 na zaburzeniach lękowych, 2 na zespole

Tourette’a (temat omówiono w odrębnym rozdziale poświęconym neurologii),

2 na jadłowstręcie psychicznym oraz po jednym badaniu w zespole nadpo-

budliwości psychoruchowej z deficytem uwagi, zespole stresu pourazowego

i zaburzeniu obsesyjno-kompulsyjnym. W cytowanym przeglądzie wskazano

ograniczone dowody na skuteczność leków kannabinoidowych w leczeniu wą-

skiego zakresu ostrych objawów zaburzeń psychicznych. Nie dowiedziono nato-

miast średnio- i długofalowej skuteczności jakiegokolwiek obecnie dostępnego

kannabinoidu w wymienionych wskazaniach. Ogółem jakość analizowanych

danych naukowych została oceniona jako niska do umiarkowanej. Co ważne,

żadne z badań omówionych w owym przeglądzie nie wspiera stosowania leków

kannabinoidowych jako metody leczenia jakiegokolwiek rozpoznanego zabu-

rzenia psychicznego. Autorzy konkludują, że przed sformułowaniem dalszych

zaleceń terapeutycznych niezbędne są znacznie szersze, oparte na hipotezach,

randomizowane, podwójnie zaślepione badania kliniczne [1].

196

Bezsenność

Dane wskazujące na skuteczność kannabinoidów w leczeniu bezsenności pochodzą

z prac, które w istocie, w większości przypadków, dotyczyły ich zastosowania w innych chorobach, takich jak stwardnienie rozsiane czy przewlekłe zespoły bólowe [2].

Inne doniesienia dotyczą naturalistycznych badań oceniających wpływ konopi na

ogólne samopoczucie psychiczne respondentów – w pracach tych poprawę jakości

snu wiązano przede wszystkim z anksjolitycznym działaniem kannabinoidów [3].

W badaniach, w których analizowano związek użycia kannabinoidów z subiektywną

jakością snu, dowodzono skuteczności nasennej wszystkich rodzajów preparatów,

przy czym działanie konopi o przewadze szczepu indica wiązało się z najsilniejszym, subiektywnym efektem nasennym, istotnie mocniejszym niż samego kannabidiolu

(CBD) i odmiany sativa [4]. W kolejnych latach pojawiały się następne doniesienia, w tym z licznych już badań kontrolowanych placebo. W wielu z nich wykazano

bezpieczeństwo i skuteczność stosowanych substancji (nabiximol, dronabinol,

nabilon, kannabidiol, medyczne konopie) [5–7].

Metaanaliza wyników większości z nich, opublikowana w sierpniu 2022 r.

w „BMC Medicine”, wykazała wyraźną poprawę parametrów snu u osób badanych

(p < 0,0001), a najlepsze efekty w porównaniu z placebo przynosiły nabilon i nabiximole [8]. Autorzy cytowanej metaanalizy, która ostatecznie objęła aż 46 badań, ocenili jednak siłę dowodów zdecydowanej większości z nich jako niską lub bardzo

niską [8]. Warto podkreślić, że większość przeprowadzonych badań miała w tym

przypadku charakter krótkoterminowy, stąd trudno wnioskować o długofalowej

skuteczności i bezpieczeństwie ocenianych w zaburzeniach snu kannabinoidów.

Choć wyniki dotychczasowych badań w tym obszarze są zachęcające, to

z uwagi na niską jakość dowodów są one niewystarczające, aby zarekomendo-

wać stosowanie kannabinoidów w leczeniu bezsenności [8].

Uzależnienie od opioidów

W zaledwie kilku badaniach oceniano przydatność kannabinoidów w leczeniu

pacjentów uzależnionych od opioidów. Analizowano w nich przede wszystkim

nasilenie opioidowych zespołów abstynencyjnych oraz czas abstynencji. Wyniki

prezentowane w tych publikacjach wskazują, że potencjalne korzyści z zastosowania dronabinolu, nabilonu, CBD i nabiximolu u osób uzależnionych od opioidów są

197

ograniczone [8, 9]. W nielicznych badaniach zaobserwowano pozytywny wpływ dronabinolu na nasilenie objawów abstynencyjnych, jednak w tej właśnie grupie

pacjentów obserwowano również szczególnie częste objawy niepożądane tego

preparatu. W innej pracy [10] opisywano złą tolerancję wyższych dawek dro-

nabinolu (tachykardia zatokowa przy dawce 20–40 mg) oraz brak klinicznego

efektu (brak różnic w porównaniu do placebo) przy dawce 10 mg. W pracach

dotyczących zastosowania czystego CBD u pozostających w abstynencji pacjentów

uzależnionych od heroiny uwidoczniono pozytywny wpływ CBD na redukcję lęku

oraz głodu w czasie ekspozycji na bodźce związane z heroiną. Z drugiej strony nie zaobserwowano redukcji ogólnego nasilenia głodu [7, 10]. Warto podkreślić, że

obecnie toczą się kolejne badania kliniczne dotyczące zastosowania CBD w terapii

uzależnienia od opioidów.

Choć dotychczasowe dane dotyczące podawania kannabinoidów w leczeniu

osób uzależnionych od opioidów nie są zachęcające, należy uwzględnić fakt

niewielkiej liczby przebadanych pacjentów oraz niską siłę uzyskiwanych

dowodów naukowych.

Uzależnienie od THC

Przebadano sumarycznie relatywnie dużą (choć wciąż niedostateczną) liczbę pa-

cjentów uzależnionych od THC. Podawanie nabiximolu lub dronabinolu w znacznej

większości badań klinicznych nie przyniosło korzyści pod postacią zwiększenia

liczby dni abstynencji lub redukcji użycia rekreacyjnych kannabinoidów. W kilku

pracach obserwowano natomiast zmniejszenie nasilenia objawów abstynencyj-

nych, co wydaje się mało przekonującym efektem, biorąc pod uwagę mechanizm

stosowanego leczenia. W dwóch badaniach opisano jednak zmniejszenie nasilenia

głodu THC [9, 10]. Spośród publikacji oceniających zastosowanie czystego CBD

u osób uzależnionych od THC jedna jest doniesieniem całkowicie negatywnym [11],

a w innej raportowano korzystny wpływ CBD na redukcję ilości spożywanego

THC oraz liczbę dni abstynencji [12] – choć wydaje się, że ze względu na małą siłę efektu korzyści te mogą być nieistotne klinicznie.

Analizowane badania nie pozwalają zatem na sformułowanie pozytywnych re-

komendacji wobec stosowania kannabinoidów w leczeniu uzależnienia od THC.

198

Uzależnienie od psychostymulantów

Choć badania przedkliniczne wskazują, że CBD może potencjalnie zmniejszać

głód substancji psychostymulujących i hamować rekonsolidację wspomnień

związanych z ich użyciem, przeprowadzono dotychczas tylko jedno badanie

dotyczące zastosowania CBD u osób uzależnionych od kokainy. W pracy tej [13]

nie obserwowano różnic pomiędzy CBD a placebo w kontekście raportowanego

głodu oraz ryzyka nawrotu u osób uzależnionych od kokainy.

Kwestia zastosowania kannabinoidów w terapii uzależnienia od psychosty-

mulantów wymaga dalszych badań.

Zaburzenia psychotyczne

Ze względu na udowodnione psychozotwórcze działanie THC substancje dzia-

łające agonistycznie na receptor CB1 nie są wskazane u pacjentów z objawami

wytwórczymi. Lekiem kannabinoidowym mającym potencjalne działanie prze-

ciwpsychotyczne jest natomiast CBD, który był obiektem większości badań doty-

czących terapii zaburzeń psychotycznych przy użyciu kannabinoidów. W jednej

z prac CBD okazał się nawet dorównywać skutecznością uznanemu leczeniu

przeciwpsychotycznemu (amisulpryd), przy nieporównywalnie korzystniejszym

profilu działań niepożądanych [14]. W innych analizach CBD poprawiał nato-

miast skuteczność standardowego leczenia przeciwpsychotycznego (neuroleptyk

+ CBD vs. neuroleptyk + placebo) i miał niewielki pozytywny (statystyczny trend,

bez istotności) wpływ na funkcje poznawcze pacjentów leczonych z powodu

psychozy [6]. Niestety w omawianych badaniach wzięły udział jedynie niewielkie

grupy pacjentów. Warto podkreślić, że istnieją również negatywne doniesienia,

w których opisywano brak efektu CBD jako augmentacji do standardowego

leczenia przeciwpsychotycznego [15]. Istnieje również szereg doniesień ocenia-

jących wpływ kannabinoidów na rozmaite współistniejące z psychozą objawy,

a także badających mechanizm tego działania [16–19], nie potwierdzając jednak

jednoznacznie ich skuteczności.

Oceniano również skuteczność substancji działających antagonistycznie na

receptor CB1 (rimonabant i drinabant), jednak nie wykazano pozytywnych

efektów ich działania w kontekście objawów psychotycznych. Ponadto z uwagi

na istotne działania niepożądane leki te zostały wycofane z rynku.

199

Mimo obiecujących wyników sugerujących wysokie bezpieczeństwo i skuteczność CBD w leczeniu psychozy konieczne są dalsze badania prowadzone na dużych grupach pacjentów. Wydaje się, że na dziś można mówić

jedynie o niejednoznacznych wynikach dotyczących skuteczności prze-

ciwpsychotycznej CBD [15] i braku podstaw naukowych do wnioskowania

o pozytywnym wpływie CBD na funkcje poznawcze osób cierpiących na

zaburzenia psychotyczne [8, 20].

Fobia społeczna

Skuteczność kannabidiolu oceniano u pacjentów z fobią społeczną, czasem

współistniejącą z innymi zaburzeniami, co komplikuje nieco interpretację wyni-

ków badań [8, 9, 21]. W jednym z nich osoby, które otrzymały pojedynczą dawkę

CBD, nie różniły się nasileniem lękowego wzbudzenia w czasie symulowanego

wystąpienia publicznego od zdrowych ochotników. Tymczasem w grupie, która

otrzymała placebo, obserwowano istotnie większe nasilenie lęku, zaburzenia

poznawcze oraz dyskomfort [21]. Badania fizjologiczne oceniające poziom stresu

dały porównywalne wyniki w grupie pacjentów otrzymujących CBD i w grupie

kontrolnej. Choć rezultaty te są niezwykle obiecujące, konieczne są niewątpliwie

dalsze badania, które wzmocnią siłę dowodów na skuteczność CBD w terapii

fobii społecznej. Warto podkreślić, że także badania neuroobrazowe potwierdzają

potencjalną efektywność CBD w tym zakresie. W badaniu przeprowadzonym

w grupie 10 osób z diagnozą fobii społecznej opisano w grupie CBD istotnie

większą redukcję lęku w porównaniu do grupy placebo [22]. Wyniki te powiązano

z modulacją przepływu krwi w ośrodkach układu limbicznego.

Oceniano także skuteczność długotrwałego podawania CBD w terapii fobii

społecznej. Masataka [23] raportował, że 300 mg CBD podawane codziennie

przez cztery tygodnie miało związek z istotnie większą redukcją nasilenia obja-

wów lękowych w porównaniu do placebo.

Choć wyniki badań skuteczności CBD w terapii fobii społecznej wydają się

obiecujące, konieczne jest prowadzenie dalszych badań na dużych grupach

pacjentów, aby sformułować jednoznaczne zalecenia w tym zakresie.

200

Zaburzenie stresowe pourazowe

Skuteczność nabilonu w leczeniu zaburzenia stresowego pourazowego oceniano

początkowo tylko na niewielkiej grupie żołnierzy, w ramach uzupełnienia oddziały-

wań psychoterapeutycznych. U pacjentów leczonych obserwowano poprawę samo-

poczucia w porównaniu do osób, które nie otrzymywały nabilonu. Widoczne było

również zmniejszenie nasilenia koszmarów sennych, choć jakość samego snu nie

ulegała poprawie [24]. Badanie przeprowadzono niestety w niewielkiej grupie, dla-

tego nie pozwala ono na sformułowanie jednoznacznych wniosków i rekomendacji.

Hipotezy dotyczące potencjalnego zastosowania kannabinoidów w PTSD opierają

się na razie przede wszystkim na wynikach badań przedklinicznych, wskazujących

na udział endogennych kannabinoidów w wygaszaniu wspomnień dotyczących

traumatycznych/stresujących wydarzeń z przeszłości [24]. Niewątpliwie te wstępne

wyniki wymagają dalszej oceny w dużych, poprawnych metodologicznie badaniach

klinicznych. Do wspomnianej we wstępie metaanalizy z 2021 r. włączono zaledwie

jedno badanie (Jetly i wsp.) [25], w którym zaobserwowanym efektem była redukcja

nasilenia koszmarów sennych u pacjentów z rozpoznaniem PTSD [1, 25].

Brakuje wystarczająco silnych dowodów mogących przemawiać za rekomen-

dowaniem kannabinoidów w leczeniu zaburzenia stresowego pourazowego.

Konieczne są dalsze badania w tym obszarze.

Zaburzenia afektywne

Skuteczność przeciwdepresyjną kannabinoidów oceniano już w dość licznych

badaniach [26–49], jednak – podobnie jak w przypadku bezsenności – zwykle

w kontekście innych zaburzeń, co jest jednym z powodów, dla których jakość

dowodów pozostaje niezadowalająca [1]. Metaanaliza badań w tym obszarze

dała natomiast zgodne wyniki [50]. We wszystkich podgrupach badanych ob-

serwowano brak zmian lub niewielką redukcję objawów depresyjnych. CBD

i nabilon nie modyfikowały objawów depresyjnych, a dronabinol i nabiximol

powodowały niewielką poprawę w porównaniu z placebo, jednak bez istotno-

ści statystycznej (odpowiednio p = 0,39 i p = 0,35). Dowody oceniono jednak

generalnie jako słabe, a status umiarkowanej siły dowodów otrzymały jedynie

badania nabiximoli [50]. Metaanaliza z 2021 r. nie uwzględniła natomiast żadnego

z dostępnych do tamtej pory badań, ze względu na ich jakość – niewystarczającą

wobec kryteriów włączenia.

201

Dotychczas nie przeprowadzono wystarczającej liczby randomizowanych badań klinicznych oceniających skuteczność kannabinoidów w leczeniu zaburzeń afektywnych dwubiegunowych i epizodów depresyjnych, które mogłyby

jednoznacznie świadczyć o ich skuteczności w tych wskazaniach.

Jadłowstręt psychiczny

Wciąż niewiele wiadomo na temat skuteczności kannabinoidów w leczeniu

anoreksji. Opublikowano doniesienie dotyczące nabilonu, wskazujące, że jego

stosowanie związane było z istotnie statystycznie wyższym niż placebo przy-

rostem masy ciała u osób z rozpoznaniem jadłowstrętu psychicznego podczas

jednoczesnego stosowania standardowych oddziaływań psychoterapeutycznych

(0,7–1,4 kg/4 tyg). Nie odnotowano natomiast różnicy między grupą nabilonu

a grupą placebo w zakresie wyników kwestionariusza Eating Disorder Inventory.

Analogiczne wyniki przyniosły badania dotyczące dronabinolu [51–53]. Meta-

analiza tych nielicznych badań wskazała, że dowody te są niewystarczające do

sformułowania rekomendacji [1]. Zupełnie odrębnym zagadnieniem pozostaje

poprawa łaknienia w wyniku podawania kannabinoidów pacjentom poddawanym

chemioterapii nowotworów. Temat ten został omówiony w odrębnym rozdziale

poświęconym leczeniu onkologicznemu i paliatywnemu.

Brak jest wystarczających danych klinicznych, aby rekomendować podawanie

kannabinoidów w leczeniu jadłowstrętu psychicznego [8].

Zaburzenie hiperkinetyczne z deficytem uwagi

Oceniano skuteczność THC i CBD w leczeniu ADHD na niewielkich grupach

dorosłych pacjentów. W ocenie uwzględniono wyniki poznawcze, poziom ak-

tywności oraz labilność emocjonalną. Pewną skuteczność leczenia obserwowano

jedynie w zakresie aktywności i kontroli zachowania, ale już nie w zakresie za-

burzeń uwagi czy niestabilności emocjonalnej [54, 55]. Publikowane dane nie

stanowią wystarczających przesłanek do stosowania kannabinoidów w leczeniu

ADHD u osób dorosłych, a tym bardziej dzieci i młodzieży.

202

Konieczne są dalsze badania, aby ocenić ewentualną skuteczność leczenia ADHD

z użyciem kannabinoidów.

Zaburzenia lękowe

Choć przeprowadzono dość liczne badania, w których oceniano efektywność przeciw-

lękową kannabinoidów, pozostają one niewystarczające zarówno w kwestii ich jakości, jak i wielkości grup badanych. Podobnie jak w przypadku objawów depresyjnych,

lęk był często oceniany jako jednostka towarzysząca innym zaburzeniom [57–65]

Metaanaliza obejmująca wszystkie typy owych badań wykazała, że kannabinoidy

łagodzą nasilenie lęku (p = 0,05) [50]. Jakość dowodów oceniono jednak jako niską lub bardzo niską.

Ostatecznie jakość dowodów stanowiących wynik metaanaliz badań skuteczno-

ści przeciwlękowej kannabinoidów nie pozwala na sformułowanie jednoznacz-

nych rekomendacji dla zastosowania tych substancji w leczeniu anksjolitycznym.

Podsumowanie

Pomimo stale rosnącego zastosowania konopi zarówno w celach medycznych, jak i re-

kreacyjnych, wiedza na temat krótkoterminowych i odległych skutków przyjmowania

kannabinoidów pozostaje niewystarczająca. Prowadzone badania dotyczyły niewielkich grup pacjentów lub budziły wątpliwości co do założeń metodologicznych. W przypadku zaburzeń, w których przeprowadzono więcej niż jedno badanie kliniczne, uzy-

skiwane wyniki były często niespójne. Ponadto analiza różnych zmiennych zależnych w różnych publikacjach uniemożliwia porównanie uzyskiwanych w poszczególnych

projektach wyników. Warto zauważyć, że choć w kilku badaniach opisywano złago-

dzenie objawów zaburzeń psychicznych pod wpływem przyjmowania kannabinoidów,

w żadnej z prac nie raportowano całkowitej remisji objawów zaburzenia. W celu uzyskania rozstrzygających dowodów w tym zakresie konieczne są dalsze badania oraz ich metodologiczna standaryzacja. Istotne jest staranne przygotowanie kolejnych projektów, co umożliwi uzyskanie precyzyjnych, adekwatnych i kompleksowych wyników w zakresie długoterminowego bezpieczeństwa i skuteczności stosowania kannabinoidów

w leczeniu zaburzeń psychicznych. Obecnie dostępna literatura przedmiotu jest niewystarczająca do przeprowadzenia rzetelnych i wiążących metaanaliz pozwalających

na sformułowanie jednoznacznych wniosków i rekomendacji.

203

Podstawowym wnioskiem wynikającym z analizy dotychczas przeprowadzonych badań w zakresie skuteczności kannabinoidów w leczeniu zaburzeń

i chorób psychicznych jest konkluzja, że konieczna jest ich kontynuacja na

znacznie większą skalę. Mimo obiecujących wyników publikowane dane doty-

czą zbyt małych grup pacjentów i nie mogą stanowić jednoznacznej podstawy

do rekomendacji stosowania leków kannabinoidowych w leczeniu zaburzeń

psychicznych. Ponadto metodologia prowadzonych dotychczas badań nie po-

zwala często na porównywanie ich wyników i wyciąganie wniosków. Wynika

to chociażby z różnego dawkowania kannabinoidów czy wyboru odmiennych

preparatów, co utrudnia wspólną analizę efektów leczniczych i działań niepo-

żądanych.

Piśmiennictwo

1. McKee KA, Hmidan A, Crocker CE, Lam RW, Meyer JH, Crockford D, Trépanier A, Aitchison KJ, Tibbo PG. Potential therapeutic benefits of cannabinoid products in adult psychiatric disorders: A systematic review and meta-analysis of randomised control ed trials. J Psychiatr Res. 2021 Aug;140:267-281.

2. Amini Lari M, Wang L, Neumark S, Adli T, Couban RJ, Giangregorio A, Carney CE, Busse JW. Medical cannabis and cannabinoids for impaired sleep: a systematic review and meta-

-analysis of randomized clinical trials. Sleep. 2022 Feb 14;45(2).

3. Stith SS, Vigil JM, Brockelman F, Keeling K, Hall B. Patient-reported symptom relief following medical cannabis consumption. Front Pharmacol. 2018; 9:916.

4. Kuhathasan N, Minuzzi L, MacKillop J, Frey BN. The Use of Cannabinoids for Insomnia in Daily Life: Naturalistic Study. J Med Internet Res. 2021 Oct 27;23(10): e25730.

5. Walsh JH, Maddison KJ, Rankin T, Murray K, McArdle N, Ree MJ, Hillman DR, Eastwood PR. Treating insomnia symptoms with medicinal cannabis: a randomized, crossover trial of the efficacy of a cannabinoid medicine compared with placebo. Sleep. 2021 Nov 12;44(11).

6. Kirkland AE, Fadus MC, Gruber SA, Gray KM, Wilens TE, Squeglia LM. A scoping review of the use of cannabidiol in psychiatric disorders. Psychiatry Res. 2022 Feb; 308:114347.

7. Gates PJ, Albertel a L, Copeland J. The effects of cannabinoid administration on sleep: a systematic review of human studies. Sleep Med Rev. 2014 Dec;18(6):477-87.

8. Bilbao A, Spanagel R. Medical cannabinoids: a pharmacology-based systematic review and meta-analysis for all relevant medical indications. BMC Med. 2022 Aug 19;20(1):259.

9. Hoch E, Niemann D, von Keller R, Schneider M, Friemel CM, Preuss UW, Hasan A, Pogarel O. How effective and safe is medical cannabis as a treatment of mental disorders? A systematic review. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci. 2019 Feb;269(1):87-105.

10. Hurd YL, Spriggs S, Alishayev J, Winkel G, Gurgov K, Kudrich C, Oprescu AM, Salsitz E, 2019. Cannabidiol for the reduction of cue-induced craving and anxiety in drug-abstinent individuals with heroin use disorder: a double-blind randomized placebo-controlled trial.

Am. J. Psychiatry 176 (11), 911–922.

11. Haney M, Malcolm RJ, Babalonis S, Nuzzo PA, Cooper ZD, Bedi G, Gray KM, McRae-Clark A, Lofwall MR, Sparenborg S, 2016. Oral cannabidiol does not alter the subjective, reinforcing or cardiovascular effects of smoked cannabis. Neuropsychopharmacology 41 (8), 1974–1982.

12. Freeman TP, Hindocha C, Baio G, Shaban ND, Thomas EM, Astbury D, Freeman AM, Lees R, Craft S, Morrison PD, 2020. Cannabidiol for the treatment of cannabis use disorder: a phase 2a, double-blind, placebo-controlled, randomised, adaptive Bayesian trial. Lancet Psychiatry 7 (10), 865–874.

205

13. Mongeau-Pérusse V, Brissette S, Bruneau J, Conrod P, Dubreucq S, Gazil G, Stip E, Jutras-As-wad D. Cannabidiol as a treatment for craving and relapse in individuals with cocaine use disorder: a randomized placebo-controlled trial. Addiction. 2021 Sep;116(9):2431-2442.

14. Khan R, Naveed S, Mian N, Fida A, Raafey MA, Aedma KK. The therapeutic role of Cannabidiol in mental health: a systematic review. J Cannabis Res. 2020 Jan 2;2(1):2.

15. Boggs DL, Surti T, Gupta A, Gupta S, Niciu M, Pit man B, Martin AMS, Thurnauer H, Davies A, D’Souza DC, 2018. The effects of cannabidiol (CBD) on cognition and symptoms in outpatients with chronic schizophrenia a randomized placebo-controlled trial. Psychopharmacol.

(Berl.) 235 (7), 1923–1932.

16. O’Neill A, Wilson R, Blest-Hopley G, Annibale L, Colizzi M, Brammer M, et al. Normaliza-tion of mediotemporal and prefrontal activity, and mediotemporal-striatal connectivity, may underlie antipsychotic effects of cannabidiol in psychosis. Psychol Med. 2021;51(4):596–606.

17. Boggs DL, Surti T, Gupta A, Gupta S, Niciu M, Pit man B, et al. The effects of cannabidiol (CBD) on cognition and symptoms in outpatients with chronic schizophrenia a randomized placebo-controlled trial. Psychopharmacology. 2018;235(7):1923–32.

18. Hal ak JEC, Machado-de-Sousa JP, Crippa JAS, Sanches RF, Trzesniak C, Chaves C, et al. Performance of schizophrenic patients in the Stroop Color Word Test and electrodermal responsiveness after acute administration of cannabidiol (CBD). Rev Bras Psiquiatr. 2010;32(1):56–61.

19. Leweke FM, Piomelli D, Pahlisch F, Muhl D, Gerth CW, Hoyer C, et al. Cannabidiol enhances anandamide signaling and alleviates psychotic symptoms of schizophrenia. Transl Psychiatry. 2012;2(3):e94.

20. McGuire P, Robson P, Cubala WJ, Vasile D, Morrison PD, Barron R, Taylor A, Wright S, 2018.

Cannabidiol (CBD) as an adjunctive therapy in schizophrenia: a multicenter randomized controlled trial. Am. J. Psychiatry 175 (3), 225–231.

21. Sarris J, Sinclair J, Karamacoska D, Davidson M, Firth J.Medicinal cannabis for psychiatric disorders: a clinical y-focused systematic review. BMC Psychiatry. 2020 Jan 16;20(1):24.

22. Crippa JA, Derenusson GN, Ferrari TB, Wichert-Ana L, Duran FL, Martin- Santos R, et al.

Neural basis of anxiolytic effects of cannabidiol (CBD) in generalized social anxiety disorder: a preliminary report. J Psychopharmacol (Oxford, UK). 2011;25(1):121–30.

23. Masataka, N., 2019. Anxiolytic effects of repeated cannabidiol treatment in teenagers with social anxiety disorders. Front. Psychol. 10, 2466.

24. Bitencourt, R.M., Takahashi, R.N., 2018. Cannabidiol as a therapeutic alternative for po-st-traumatic stress disorder: from bench research to confirmation in human trials. Front.

Neurosci. 12, 502.

25. Jetly R, Heber A, Fraser G, Boisvert D. The efficacy of nabilone, a synthetic cannabinoid, in the treatment of PTSD-associated nightmares: A preliminary randomized, double-blind, placebo-controlled cross-over design study. Psychoneuroendocrinology. 2015 Jan;51:585-8.

doi: 10.1016/j.psyneuen.2014.11.002. Epub 2014 Nov 8. PMID: 25467221.

206

26. Pini LA, Guerzoni S, Cainazzo MM, Ferrari A, Sarchielli P, Tiraferri I, et al. Nabilone for the treatment of medication overuse headache: results of a preliminary double-blind, active-controlled, randomized trial. J Headache Pain. 2012;13(8):677–84.

27. Aragona M, Onesti E, Tomassini V, Conte A, Gupta S, Gilio F, et al. Psychopathological and cognitive effects of therapeutic cannabinoid in multiple clerosis: a double-blind, placebo controlled, crossover study. Clin Neuropharmacol. 2009;32(1):41–7.

28. Freeman TP, Hindocha C, Baio G, Shaban NDC, Thomas EM, Astbury D, et al. Cannabidiol for the treatment of cannabis use disorder: a phase 2a, double-blind, placebo-controlled, randomised, adaptive Bayesian trial. Lancet Psychiatry. 2020;7(10):865–74.

29. Morgan CJA, Das RK, Joye A, Curran HV, Kamboj SK. Cannabidiol reduces cigarette consumption in tobacco smokers: preliminary findings. Addict Behav. 2013;38(9):2433–6.

30. Frank B, Serpel MG, Hughes J, Mat hews JNS, Kapur D. Comparison of analgesic effects and patient tolerability of nabilone and dihydrocodeine for chronic neuropathic pain: randomised, crossover, double blind study. BMJ. 2008;336(7637):199–201.

31. Peball M, Krismer F, Knaus H-G, Djamshidian A, Werkmann M, Carbone F, et al. Non-motor symptoms in Parkinson’s disease are reduced by nabilone. Ann Neurol. 2020;88(4):712–22.

32. Toth C, Mawani S, Brady S, Chan C, Liu C, Mehina E, et al. An enrichedenrolment, randomized withdrawal, flexible-dose, double-blind, placebo-controlled, parallel assignment efficacy study of nabilone as adjuvant in the treatment of diabetic peripheral neuropathic pain. Pain. 2012;153(10):2073–82.

33. Rog DJ, Nurmikko TJ, Friede T, Young CA. Randomized, controlled trial of cannabis-based medicine in central pain in multiple sclerosis. Neurology. 2005;65(6):812–9.

34. Wade DT, Makela P, Robson P, House H, Bateman C. Do cannabis-based medicinal extracts have general or specific effects on symptoms in multiple sclerosis? A double-blind, randomized, placebo-controlled study on 160 patients. Mult Scler. 2004;10(4):434–41.

35. Al sop DJ, Copeland J, Lintzeris N, Dunlop AJ, Montebello M, Sadler C, et al. Nabiximols as an agonist replacement therapy during cannabis withdrawal: a randomized clinical trial.

JAMA Psychiat. 2014;71(3):281–91.

36. Trigo JM, Lagzdins D, Rehm J, Selby P, Gamaleddin I, Fischer B, et al. Effects of fixed or self-titrated dosages of Sativex® on cannabis withdrawal and cravings. Drug Alcohol Depend.

2016;161:298–306.

37. Trigo JM, Soliman A, Quilty LC, Fischer B, Rehm J, Selby P, et al. Nabiximols combined with motivational enhancement/cognitive behavioral therapy for the treatment of cannabis dependence: a pilot randomized clinical trial. PLoS One. 2018;13(1):e0190768.

38. Lopez-Sendon Moreno JL, Garcia Caldentey J, Trigo Cubillo P, Ruiz Romero C, Garcia Ribas G, Alonso Arias MAA, et al. A double-blind, randomized, cross-over, placebo-controlled, pilot trial with Sativex® in Huntington’s disease. J Neurol. 2016;263(7):1390–400.

207

39. Vela J, Dreyer L, Petersen K, Lars A, Duch K, Kristensen S. Cannabidiol treatment in hand osteoarthritis and psoriatic arthritis: a randomized, double-blind placebo-controlled trial.

Pain. 2022;163(6):1206–14.

40. Jadoon KA, Ratcliffe SH, Barrett DA, Thomas EL, Stott C, Bell JD, et al. Efficacy and safety of cannabidiol and tetrahydrocannabivarin on glycemic and lipid parameters in patients with type 2 diabetes: a randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel group pilot study.

Diabetes Care. 2016;39(10):1777–86.

41. Ungerleider JT, Andrysiak T, Fairbanks L, Goodnight J, Sarna G, Jamison K. Cannabis and cancer chemotherapy: a comparison of oral delta-9- THC and prochlorperazine. Cancer.

1982;50(4):636–45.

42. Ball S, Vickery J, Hobart J, Wright D, Green C, Shearer J, et al. The Cannabinoid Use in Progressive Inflammatory brain Disease (CUPID) trial: a randomised double-blind placebo-controlled parallel-group multicentre trial and economic evaluation of cannabinoids to slow progression in multiple sclerosis. Health Technol Assess. 2015;19(12).

43. Zajicek J, Fox P, Sanders H, Wright D, Vickery J, Nunn A, et al. Cannabinoids for treatment of spasticity and other symptoms related to multiple sclerosis (CAMS study): multicentre randomised placebo-controlled trial. Lancet (London, England). 2003;362(9395):1517–26.

44. Malik Z, Bayman L, Valestin J, Rizvi-Toner A, Hashmi S, Schey R. Dronabinol increases pain threshold in patients with functional chest pain: a pilot double-blind placebo-controlled trial.

Dis esophagus Off J Int Soc Dis Esophagus. 2017;30(2):1–8.

45. Narang S, Gibson D, Wasan AD, Ross EL, Michna E, Nedeljkovic SS, et al. Efficacy of dronabinol as an adjuvant treatment for chronic pain patients on opioid therapy. J pain.

2008;9(3):254–64.

46. Meneses-Gaya C, Crippa JA, Hal ak JE, Miguel AQ, Laranjeira R, Bressan RA, et al. Cannabidiol for the treatment of crack-cocaine craving: an exploratory double-blind study. Rev Bras Psiquiatr. 2021;43(5):467–76.

47. Weber M, Goldman B, Truniger S. Tetrahydrocannabinol (THC) for cramps in amyotrophic lateral sclerosis: a randomised, double-blind crossover trial. J Neurol Neurosurg Psychiatry.

2010;81(10):1135–40.

48. Budney AJ, Vandrey RG, Hughes JR, Moore BA, Bahrenburg B. Oral delta-9-tetrahydrocannabinol suppresses cannabis withdrawal symptoms. Vol. 86, Drug and Alcohol Dependence.

Elsevier Science; 2007. p. 22–9.

49. Muller-Vahl KR, Koblenz A, Jobges M, Kolbe H, Emrich HM, Schneider U. Influence of treatment of Tourette syndrome with delta9-tetrahydrocannabinol (delta9-THC) on neu-ropsychological performance. Pharmacopsychiatry. 2001;34(1):19–24.

50. Bilbao A, Spanagel R. Medical cannabinoids: a pharmacology-based systematic review and meta-analysis for all relevant medical indications. BMC Med. 2022 Aug 19;20(1):259.

208

51. Andries A, Frystyk J, Flyvbjerg A, Støving RK (2014) Dronabinol in severe, enduring anorexia nervosa: a randomized controlled trial. Int J Eat Disord 47:18–23

52. Andries A, Gram B, Støving RK. Effect of dronabinol therapy on physical activity in anorexia nervosa: a randomised, controlled trial. Eat Weight Disord. 2015;20(1):13–21.

53. Gross H, Ebert MH, Faden VB, Goldberg SC, Kaye WH, Caine ED, et al. A double-blind trial of delta 9-tetrahydrocannabinol in primary anorexia nervosa. J Clin Psychopharmacol.

1983;3(3):165–71.

54. Cooper RE, Williams E, Seegobin S, Tye C, Kuntsi J, Asherson P. Cannabinoids in at ention-

-deficit/hyperactivity disorder: a randomized controlled trial. Eur Neuropsychopharmacol.

2017;27(8):795–808.

55. Khan R, Naveed S, Mian N, Fida A, Raafey MA, Aedma KK. The therapeutic role of Cannabidiol in mental health: a systematic review. J Cannabis Res. 2020 Jan 2;2(1):2.

56. de Faria SM, de Morais FD, Tumas V, Castro PC, Ponti MA, Hal ak JEC, et al. Effects of acute cannabidiol administration on anxiety and tremors induced by a Simulated Public Speaking Test in patients with Parkinson’s disease. J Psychopharmacol. 2020;34(2):189–96.

57. Bergamaschi MM, Queiroz RHC, Chagas MHN, de Oliveira DCG, De Martinis BS, Kap-czinski F, et al. Cannabidiol reduces the anxiety induced by simulated public speaking in treatment-naïve social phobia patients. Neuropsychopharmacology. 2011;36(6):1219–26.

58. Crippa JAS, Derenusson GN, Ferrari TB, Wichert-Ana L, Duran FLS, Martin-Santos R, et al.

Neural basis of anxiolytic effects of cannabidiol (CBD) in generalized social anxiety disorder: a preliminary report. J Psychopharmacol. 2011;25(1):121–30.

59. Hurd YL, Spriggs S, Alishayev J, Winkel G, Gurgov K, Kudrich C, et al. Cannabidiol for the reduction of cue-induced craving and anxiety in drug-abstinent individuals with heroin use disorder: a double-blind randomized placebo-controlled trial. Am J Psychiatry.

2019;176(11):911–22.

60. Masataka N. Anxiolytic effects of repeated cannabidiol treatment in teenagers with social anxiety disorders. Front Psychol. 2019;10:2466.

61. Meneses-Gaya C, Crippa JA, Hal ak JE, Miguel AQ, Laranjeira R, Bressan RA, et al. Cannabidiol for the treatment of crack-cocaine craving: an exploratory double-blind study. Rev Bras Psiquiatr. 2021;43(5):467–76.

62. Malik Z, Bayman L, Valestin J, Rizvi-Toner A, Hashmi S, Schey R. Dronabinol increases pain threshold in patients with functional chest pain: a pilot double-blind placebo-controlled trial.

Dis esophagus Off J Int Soc Dis Esophagus. 2017;30(2):1–8.

63. Morgan CJA, Das RK, Joye A, Curran HV, Kamboj SK. Cannabidiol reduces cigarette consumption in tobacco smokers: preliminary findings. Addict Behav. 2013;38(9):2433–6.

64. O’Neill A, Wilson R, Blest-Hopley G, Annibale L, Colizzi M, Brammer M, et al. Normaliza-tion of mediotemporal and prefrontal activity, and mediotemporal-striatal connectivity, may underlie antipsychotic effects of cannabidiol in psychosis. Psychol Med. 2021;51(4):596–606.

10. Kannabinoidy w gastroenterologii –

Edyta Zagórowicz, Klinika Gastroenterologii, Hepatologii

i Onkologii Klinicznej CMKP; Klinika Gastroenterologii

Onkologicznej, Państwowy Instytut Badawczy,

Narodowy Instytut Onkologii

Nieswoiste choroby zapalne jelit jako choroba cywilizacyjna

Nieswoiste choroby zapalne jelit (NChZJ) obejmują wrzodziejące zapalenie jelita

grubego (WZJG) oraz chorobę Leśniowskiego-Crohna (ChLC) i są zaliczane do

chorób cywilizacyjnych. Obecnie uważa się, że do rozwoju NChZJ, czyli zapalenia

i niszczenia błony śluzowej przewodu pokarmowego, dochodzi u osób predyspo-

nowanych genetycznie w następstwie nieprawidłowej reakcji immunologicznej

w odpowiedzi na antygeny bakteryjne obecne w jelitach. Objawy charakterystyczne

dla WZJG to przewlekła lub nawracająca biegunka z jawną lub utajoną obecnością

krwi w kale, natomiast w ChLC dominują bóle brzucha i biegunka. W obu posta-

ciach choroby mogą wystąpić objawy systemowe, takie jak chudnięcie, gorączka,

osłabienie i inne objawy wynikające z niedokrwistości, a także manifestacje poza-

jelitowe z różnych układów i narządów. Liczba osób z rozpoznaniem NChZJ na

świecie i w Polsce stale rośnie [1]. W Polsce populacja chorych zbliża się do 100 tys.

(0,25% populacji), z czego większość stanowią mężczyźni [2]. WZJG występuje

u nas kilkakrotnie częściej niż ChLC, ale w młodszych grupach wiekowych pro-

porcjonalnie wzrasta liczba zachorowań na ChLC. Szczyt zachorowań przypada

na drugą, trzecią i czwartą dekadę życia. W leczeniu zachowawczym WZJG sto-

suje się działające przeciwzapalnie 5-aminosalicylany, a w obu postaciach NChZJ

kortykosteroidy i leki immunosupresyjne (tiopuryny, cyklosporynę, metotreksat).

W chorobach o ciężkim przebiegu znajdują zastosowanie leki biologiczne o różnych

mechanizmach działania. W ostatnich latach zarejestrowano do terapii WZJG dwa

leki małocząsteczkowe o zupełnie nowych mechanizmach działania: tofacytinib,

211

który jest inhibitorem kinaz tyrozynowych, i ozanimod, modulator receptora fosforanu sfingozyny 1. Działania niepożądane leczenia immunosupresyjnego

i biologicznego to między innymi zakażenia oportunistyczne oraz wzrost ryzyka

zachorowania na niektóre nowotwory. Pomimo niewątpliwych postępów w farma-

koterapii duża część pacjentów wymaga leczenia operacyjnego z powodu powikłań

NChZJ, takich jak zwężenia i przetoki, krwotok, perforacja, a także z powodu braku odpowiedzi na leczenie farmakologiczne lub obecności zmian przedrakowych,

które nie kwalifikują się do leczenia endoskopowego. Odsetek pacjentów, którzy

są operowani w ciągu pierwszych 10 lat od rozpoznania, wynosi obecnie około

10% w WZJG oraz 25% w ChLC. Z wymienionych powodów zrozumiałe jest za-

interesowanie pacjentów nowymi, w tym niekonwencjonalnymi formami leczenia,

a pytania o przydatność marihuany i jej pochodnych pojawiają się w gabinetach

gastroenterologów regularnie.

Endogenny układ kannabinoidów w chorobach zapalnych jelit

Endogenny układ kannabinoidów (ECS, ang. endogenous cannabinoid system)

jest ważnym fizjologicznym regulatorem motoryki przewodu pokarmowego. Re-

ceptory kannabinoidowe 1 (CB1) zidentyfikowano w komórkach nabłonka krypt

jelita grubego, plazmocytach zlokalizowanych w blaszce właściwej błony śluzowej,

w mięśniach gładkich i podśluzówkowych splotach nerwowych ściany jelit, w tym

na czuciowych cholinergicznych neuronach aferentnych. Intensywna stymulacja

receptorów CB1 prowadzi do spowolnienia motoryki i wydzielania regulowanych

przez te neurony, co przekłada się na rozkurczowe, przeciwbiegunkowe i prze-

ciwbólowe działanie kannabinoidów. Z kolei receptory kannabinoidowe 2 (CB2)

znajdują się w komórkach absorpcyjnych i kubkowych nabłonka jelit, komórkach

Panetha oraz podnabłonkowych makrofagach i plazmocytach, a także – w niewiel-

kich ilościach – w pozostałych neuronach zlokalizowanych w nabłonku i ścianie

przewodu pokarmowego [3, 4]. W badaniach in vitro i na zwierzętach stymulacja

receptorów CB2 redukuje stan zapalny i hamuje aktywację komórek immunolo-

gicznych. Wydaje się więc, że ważną rolą układu ECS jest utrzymanie tolerancji

immunologicznej.

Wyniki badań poświęconych aktywności ECS u ludzi z NChZJ są niestety

niespójne. Raportowano zarówno wzrost, jak i spadek poziomu ekspresji recep-

torów CB1 i CB2 w odcinkach zmienionych zapalnie, a także różnice w ekspresji

między jelitem cienkim i jelitem grubym. Podobne kontrowersje dotyczą stężeń

endokannabinoidów. Rozbieżność wyników tych badań może wynikać między in-

nymi z doboru pacjentów, których tkanek użyto do analiz, różniących się lokalizacją, 212

zaawansowaniem i leczeniem NChZJ. Dodatkowo u pacjentów z NChZJ wykazano istnienie genetycznych polimorfizmów receptorów CB1 i CB2, które mogą sprzyjać

rozwojowi tych chorób [5].

Korzystny wpływ kannabinoidów na przebieg zapalenia jelit w ba-

daniach przedklinicznych

Dowody na korzystne działanie kannabinoidów w zapaleniach jelit pochodzą głów-

nie z badań przeprowadzonych u myszy [5]. Najpierw wykazano cięższy przebieg

zapalenia jelita grubego wywołanego kwasem dinitrobenzenosulfonowym (DNBS,

ang. dinitrobenzene sulfonic acid) oraz solą sodową siarczanu dekstranu (DSS, ang.

dextran sulphate sodium) u myszy CB1-/-, genetycznie pozbawionych receptora

CB1. Następnie badania z kwasem trinitrobenzenosulfonowym (TNBS, ang. trini-

trobenzene sulfonic acid) wykazały podobny wpływ braku receptora CB2 u myszy

CB2-/-. Wyniki badań u myszy knockout potwierdzono następnie przy pomocy

antagonisty receptora CB1, którego podanie nasila zapalenie jelit wywołane DNBS,

oraz jego agonistów, w tym ACEA (arachidonyl-2’-chloroethylamide), co z kolei

łagodzi chemiczne zapalenie wywołane DSS. Podobnie antagonisty receptora CB2

u myszy z chemicznym zapaleniem jelit nasilają, a agonisty (JWH133, HU308

oraz ALICB459) łagodzą aktywność choroby. Szlaki, za pośrednictwem których

kannabinoidy wpływają na aktywność procesu zapalnego, to m.in. apoptoza lim-

focytów T, hamowanie produkcji cytokin i chemokin oraz stymulacja produkcji

limfocytów T regulatorowych. Jednym z mechanizmów korzystnego wpływu

kannabinoidów na przebieg zapalenia jelit może być modulacja na szlaku MAPK.

Aktywacja obu receptorów kannabinoidowych CB1 i CB2 przy użyciu syntetycz-

nych nieselektywnych agonistów, takich jak WIN55,212, również łagodzi przebieg

chemicznego zapalenia jelit u myszy, przy czym uważa się, że w ich przypadku

ważną rolę pełni działanie ośrodkowe, a nie obwodowe.

W najnowszych badaniach oceniano wpływ endogennych agonistów receptorów

kannabinoidowych na przebieg chemicznego zapalenia jelit. Profilaktyczne dood-

bytnicze podanie 2-AG przez nanorurki węglowe przed wlewem DNBS, a następnie

po ośmiu dniach od wlewu, łagodziło przebieg zapalenia jelit u szczurów. Podobny

efekt uzyskano poprzez dootrzewnowe podanie anandamidu, endogennego agoni-

sty receptorów CB1 i CB2 (AEA). Dootrzewnowe podanie palmityloetanoloaminy

(PEA, ang. palmitoylethanolamine), jednego z bioaktywnych lipidów o właściwo-

ściach agonisty CB1/CB2, jest skuteczne zarówno w leczeniu, jak i zapobieganiu

chemicznego zapalenia jelit, prawdopodobnie poprzez hamowanie angiogenezy,

która mu towarzyszy.

213

Zapalenia jelit u myszy wywołane chemicznie istotnie różnią się od autoimmu-nologicznych zapaleń jelit u ludzi, dlatego badano wpływ agonisty CB2 JWH133

także u myszy knockout typu Il10-/-, u których dochodzi do rozwoju zapalenia

jelita w ciągu pierwszych 12 tygodni życia, i również wykazano ochronny wpływ

tej substancji.

Równolegle prowadzi się badania nad skutecznością hamowania enzymów

hydrolitycznych odpowiedzialnych za rozpad 2-AG oraz AEA w tym wskazaniu,

do których należy lipaza monoacyloglicerolowa (MAGL, ang. monoacylglycerol

lipase) oraz hydrolaza amidów kwasów tłuszczowych (FAAH, ang. fatty acid amide

hydrolase).

Badania kliniczne z zastosowaniem kannabinoidów w nieswoistych

chorobach zapalnych jelit

W systematycznych przeglądach Cochrane poświęconych bezpieczeństwu i sku-

teczności stosowania marihuany i jej pochodnych (naturalnych lub syntetycznych)

u pacjentów z ChLC (2018 r.) oraz WZJG (2019 r.) zidentyfikowano zaledwie po-

jedyncze opublikowane w całości badania z randomizacją i użyciem placebo jako

komparatora [6, 7]. Następnie, w 2021 r., opublikowano pełne rezultaty badania

z udziałem chorych z WZJG oraz największego jak dotąd badania z udziałem pa-

cjentów z ChLC. Charakterystykę i wyniki tych badań omówiono poniżej.

Choroba Leśniowskiego-Crohna

W 2013 r. autorzy izraelscy (Naftali i wsp.) przedstawili wyniki jednoośrodkowego podwójnie zaślepionego badania z randomizacją, w którym ocenili skuteczność

papierosów z marihuaną (115 mg THC) stosowanych dwa razy dziennie w porów-

naniu z papierosami placebo zawierającymi marihuanę, z której wyekstrahowano

THC, w indukcji remisji u pacjentów w wieku powyżej 20 lat z aktywną ChLC

(200–450 punktów w skali CDAI, ang. Crohn’s Disease Activity Index) [8]. Warun-

kiem włączenia chorego do badania było niepowodzenie wcześniejszego leczenia

kortykosteroidami, 5-aminosalicylanami, metotreksatem, tiopuryną lub prze-

ciwciałami przeciwko czynnikowi martwicy nowotworów (TNF-alfa, ang. tumour

necrosis factor). Leczenie trwało 8 tygodni, a wizyty kontrolne miały miejsce w 2, 8 i 10 tygodniu badania. Pierwotnym punktem końcowym było uzyskanie remisji

(CDAI < 150) po ośmiu tygodniach od rozpoczęcia leczenia. Do badania zrando-

mizowano 22 osoby, ale końcowa analiza objęła 21. Remisję kliniczną odnotowano

u 5/11 uczestników w grupie marihuany oraz u 1/10 w grupie placebo. Odpowiedź

214

kliniczna (spadek CDAI o 100 punktów lub więcej) nastąpiła u 10/11 w grupie leczonej w porównaniu z 4/10 w grupie placebo. W analizie drugoplanowych

punktów końcowych nie stwierdzono różnic redukcji stężenia CRP między grupami.

Jakość życia, oceniana w skali Short-Form 36 (SF-36), istotnie wzrosła w grupie

leczonej w porównaniu z placebo. U żadnego z uczestników badania nie wystąpiły

objawy odstawienia po zakończeniu leczenia. Chorzy leczeni marihuaną zgłaszali

zmniejszenie dolegliwości bólowych i poprawę apetytu. W badaniu nie przepro-

wadzono oceny endoskopowej ani nie podano informacji na temat poważnych

działań niepożądanych lub przerwania leczenia z powodu działań niepożądanych.

Następne badanie Naftali i wsp. opublikowane w 2017 r. było również jedno-

ośrodkowym badaniem z randomizacją i użyciem placebo z udziałem pacjentów

z aktywną ChLC [9]. Pacjenci otrzymywali podjęzykowo 2 ml oleju z konopi w stę-

żeniu 5 mg/ml dwa razy dziennie (czyli 20 mg dziennie) lub placebo zawierające

2 ml oliwy. Do badania włączono 21 pacjentów powyżej 20 roku życia z CDAI

200–450 punktów, u których przynajmniej jedna metoda farmakoterapii zastoso-

wana wcześniej była nieskuteczna. Wizyty odbywały się po 2, 8 i 10 tygodniach od

rozpoczęcia leczenia. Pierwotnym punktem końcowym była odpowiedź kliniczna

(redukcja CDAI o 70 lub więcej punktów). Działania niepożądane oceniano przy

pomocy kwestionariusza. Badanie ukończyło 19 chorych, po ośmiu tygodniach

odsetek remisji był podobny w grupie leczonej (4/10) i w grupie placebo (3/9).

W opisie wyników nie podano, u ilu chorych wystąpiła odpowiedź kliniczna oraz

istotny spadek stężenia CRP, który miał być drugorzędowym punktem końcowym.

Również i w tym badaniu nie przeprowadzono oceny endoskopowej.

Trzecie i ostatnie badanie Naftali i wsp. w ChLC, podobnie zaprojektowane

i opublikowane w 2021 r., objęło już znacznie większą grupę, bo 56 pacjentów

z CDAI, losowo przydzielonych do grupy otrzymującej olej z konopi zawierający

160 mg kannabidiolu (CBD) i 40 mg tetrahydrokannabinolu (THC) w 1 ml lub

placebo przez osiem tygodni [10]. Pacjenci stosowali olej podjęzykowo w kroplach

dwa razy dziennie w stopniowo rosnącej dawce, a maksymalna dawka pojedyncza

wynosiła 20 kropli, czyli 1 ml. W tym badaniu, oprócz CDAI i jakości życia, po

raz pierwszy oceniono odpowiedź endoskopową przy użyciu skali SES-CD (prosta

skala endoskopowa w ChLC, ang. simple endoscopic score for CD). W grupie bada-

nej znalazło się 30 chorych, a w grupie placebo 26. Redukcja CDAI była istotnie

większa w grupie leczonej niż w grupie placebo (odpowiednio 282 vs. 166 oraz 264

vs. 237, p < 0,05). Również jakość życia w skali punktowej poprawiła się bardziej w grupie leczonej marihuaną niż w grupie placebo (p = 0,004), ale poprawa była

mniejsza niż zakładano. Niestety nie stwierdzono różnic w endoskopowej aktyw-

ności choroby między grupami, a stężenie markerów zapalnych, takich jak CRP

215

i kalprotektyna, nie zmieniło się. Pacjenci w grupie leczonej podawali poprawę w zakresie ogólnego samopoczucia, wydajności snu, wzrostu apetytu, zmniejszenia nasilenia wzdęcia i bólów brzucha. Jedynym działaniem niepożądanym

częściej zgłaszanym w grupie leczonej były zaburzenia pamięci. Autorzy badania

sądzą, że czas leczenia mógł być zbyt krótki na ujawnienie się przeciwzapalnego

działania konopi oraz że zmiana składu oleju poprzez zwiększenie dawki CBD

o działaniu przeciwzapalnym i zmniejszenie dawki THC o działaniu przeciwbó-

lowym i psychotropowym mogłaby korzystnie wpłynąć na wyniki leczenia.

Wrzodziejące zapalenie jelita grubego

Opublikowana w 2018 r. praca Irvinga i wsp. była wieloośrodkowym, podwój-

nie zaślepionym badaniem z randomizacją, w którym porównano stosowanie

kannabidiolu w kapsułkach (zawierających do 4,7% THC) lub placebo przez 10

tygodni u pacjentów z łagodną lub umiarkowanie nasiloną aktywnością WZJG

przy niezmienianej od przynajmniej 2 tygodni dawce 5-aminosalicylanów [11].

Kannabidiol podawano dwa razy dziennie w dawce 50 mg, którą zwiększano

do 250 mg dwa razy dziennie. Pierwotnym punktem końcowym była remisja

kliniczna (wynik oceny w skali Mayo ≤ 2 bez wyników cząstkowych > 1) po 10

tygodniach leczenia. Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały m.in. stężenie

markerów zapalenia oraz zmianę jakości życia. Badanie nie wykazało różnic

w częstości remisji klinicznej między grupą leczoną i grupą placebo po 10 tygo-

dniach; wyniosła ona 24% (7/29) w grupie leczonej i 26% (8/31) w grupie placebo.

Podobnie nie stwierdzono różnicy w częstości odpowiedzi, stężeniach CRP ani

jakości życia między obydwoma grupami. W publikacji nie zamieszczono danych

o remisji/poprawie endoskopowej ani o efektach zakończenia leczenia marihuaną.

Podwójnie zaślepione badanie Naftali i wsp. z 2021 r. obejmowało randomiza-

cję 32 pacjentów z aktywnym WZJG opornym na konwencjonalne leczenie [12].

Przez osiem tygodni chorzy w grupie leczonej wypalali dwa papierosy z marihuaną

(11,5 mg THC, 23 mg THC dziennie), a chorzy w grupie placebo papierosy z ma-

rihuaną, z której wyekstrahowano THC. Pierwszorzędowym punktem końcowym

było zmniejszenie aktywności choroby w skali Lichtigera, które było wyraźnie

większe w grupie leczonej niż w grupie placebo (średnia redukcja z 10,9 do 5

punktów w porównaniu z 11 do 8 punktów, p między grupami = 0,001). W gru-

pie leczonej marihuaną uzyskano dodatkowo poprawę jakości życia, natomiast

w żadnej z grup nie odnotowano istotnej poprawy endoskopowej ani zmniejszenia

stężeń CRP i kalprotektyny.

216

Podsumowanie badań klinicznych w nieswoistych chorobach zapalnych jelit

W podsumowaniu obu przeglądów Cochrane autorzy piszą, że wpływ marihuany

i oleju z marihuany na przebieg zarówno ChLC, jak i WZJG jest niejasny [6, 7]. Nie można wyciągnąć jednoznacznych wniosków na temat ich skuteczności w okresie

aktywności NChZJ, natomiast u pacjentów w okresie remisji badań nie było. Przy-

szłe badania powinny objąć większe grupy chorych, a także różne dawki marihuany

i różne drogi jej podania. Także ostatnie badania kliniczne nie potwierdziły przeciwzapalnego efektu stymulacji układu ECS, który obserwowano u zwierząt [10, 12].

Obecne zastosowanie kannabinoidów w nieswoistych zapaleniach jelit

W kilku badaniach ankietowych pytano pacjentów z NChZJ o marihuanę; odsetek

tych, którzy potwierdzili jej stosowanie w chwili badania, wynosił od kilku do

kilkunastu procent i był wyższy wśród pacjentów po operacjach jelitowych oraz

leczonych przeciwbólowo [5]. W porównaniu z populacją ogólną osoby z NChZJ

sięgają po marihuanę w młodszym wieku, a główne przyczyny takiego postępowania

wymieniane przez chorych to ból brzucha, biegunka i brak apetytu. Powszechne

przekonanie jest takie, że marihuana jest bezpieczna, a jej niepożądane działania łagodne i niegroźne, dlatego zrozumiałe jest zainteresowanie jej użyciem w przewlekłych chorobach, którym towarzyszą dolegliwości bólowe.

Obecnie, na podstawie dotychczas przeprowadzonych badań, nie ma do-

wodów na lecznicze działanie agonistów receptorów ECS u ludzi i można

je stosować jedynie pomocniczo, w celu zwalczania niektórych objawów,

w uzupełnieniu do leczenia przeciwzapalnego o dowiedzionej skuteczności.

Zmniejszenie dolegliwości bólowych w wyniku stosowania kannabinoidów

przy braku skutecznego działania przeciwzapalnego może skutkować masko-

waniem niepowodzenia leczenia, a w ten sposób – nieplanowanym pogorsze-

niem przebiegu choroby [3, 13]. Potrzeba więcej danych klinicznych na temat

bezpieczeństwa stosowania marihuany w NChZJ, a dopóki ich nie będzie,

należy zachować szczególną ostrożność przy doradzaniu pacjentom jej użycia.

Nie należy przy tym zapominać o regularnej obiektywnej ocenie aktywności

choroby.

217

Piśmiennictwo

1. GBD 2017 Inflammatory Bowel Disease Col aborators. The global, regional, and national burden of inflammatory bowel disease in 195 countries and territories, 1990-2017: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2017. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2020 Jan;5(1):17-30.

2. Zagórowicz E, Walkiewicz D, Kucha P, Perwieniec J, Maluchnik M, Wieszczy P, Reguła J. Epidemiology of inflammatory bowel disease in Poland 2009-2020: nationwide data.

Pol Arch Intern Med. 2022 Jan 19.

3. Maselli DB, Camilleri M. Pharmacology, Clinical Effects, and Therapeutic Potential of Cannabinoids for Gastrointestinal and Liver Diseases. Clin Gastroenterol Hepatol.

2021 Sep;19(9):1748-1758.e2.

4. Kienzl M, Storr M, Schicho R. Cannabinoids and Opioids in the Treatment of Inflammatory Bowel Diseases. Clin Transl Gastroenterol. 2020 Jan;11(1):e00120.

5. Ambrose T, Simmons A. Cannabis, Cannabinoids, and the Endocannabinoid System-Is there Therapeutic Potential for Inflammatory Bowel Disease? J Crohns Colitis. 2019

Mar 30;13(4):525-535.

6. Kafil TS, Nguyen TM, MacDonald JK, Chande N. Cannabis for the treatment of Crohn’s disease. Cochrane Database Syst Rev. 2018 Nov 8;11(11):CD012853.

7. Kafil TS, Nguyen TM, MacDonald JK, Chande N. Cannabis for the treatment of ulcerative colitis. Cochrane Database Syst Rev. 2018 Nov 8;11(11):CD012954.

8. Naftali T, Bar-Lev Schleider L, Dotan I, Lansky EP, Sklerovsky Benjaminov F, Konikoff FM. Cannabis induces a clinical response in patients with Crohn’s disease: a prospective placebo-controlled study. Clin Gastroenterol Hepatol. 2013 Oct;11(10):1276-1280.e1.

9. Naftali T, Mechulam R, Mari A, Gabay G, Stein A, Bronshtain M, Laish I, Benjaminov F, Konikoff FM. Low-Dose Cannabidiol Is Safe but Not Effective in the Treatment for Crohn’s Disease, a Randomized Controlled Trial. Dig Dis Sci. 2017 Jun;62(6):1615-1620.

10. Naftali T, Bar-Lev Schleider L, Almog S, Meiri D, Konikoff FM. Oral CBD-rich Cannabis Induces Clinical but Not Endoscopic Response in Patients with Crohn’s Disease, a Randomised Controlled Trial. J Crohns Colitis. 2021 Nov 8;15(11):1799-1806.

11. Irving PM, Iqbal T, Nwokolo C, Subramanian S, Bloom S, Prasad N, Hart A, Murray C, Lindsay JO, Taylor A, Barron R, Wright S. A Randomized, Double-blind, Placebo-controlled, Parallel-group, Pilot Study of Cannabidiol-rich Botanical Extract in the Symptomatic Treatment of Ulcerative Colitis. Inflamm Bowel Dis. 2018 Mar

19;24(4):714-724.

12. Naftali T, Bar-Lev Schleider L, Scklerovsky Benjaminov F, Konikoff FM, Matalon ST, Ringel Y. Cannabis is associated with clinical but not endoscopic remission in ulce-rative colitis: A randomized controlled trial. PLoS One. 2021 Feb 11;16(2):e 0246871.

218

13. Nasser Y, Woo M, Andrews CN. Cannabis in Gastroenterology: Watch Your Head!

A Review of Use in Inflammatory Bowel Disease, Functional Gut Disorders, and

Gut-Related Adverse Effects. Curr Treat Options Gastroenterol. 2020;18(4):519-530.

11. Kannabinoidy w nowotworach ośrodkowego układu

nerwowego – Andrzej Podgórski, Klinika Neurochirurgii,

Wojskowy Instytut Medyczny w Warszawie

Stosowanie kannabinoidów w neurochirurgii ma wąskie wskazania i jest związane

głównie z leczeniem objawowym zaawansowanej choroby nowotworowej ośrodko-

wego układu nerwowego, analogicznie do nowotworów o innym umiejscowieniu.

Mogą one pełnić pomocniczą rolę w łagodzeniu dolegliwości bólowych, nudności

i wymiotów, lęku oraz zaburzeń nastroju.

Warto wspomnieć o trwających od wielu lat badaniach nad działaniem

przeciwnow otworowym kannabinoidów na komórki guzów wywodzących się

z gleju. W badaniach prowadzonych na mysich liniach komórkowych oraz na

komórkach glejaka wielopostaciowego uzyskanych od pacjentów stwierdzono

znaczny wpływ hamujący kannabinoidów na proliferację komórek nowotworowych.

Wykazano, że w komórkach guzów glejowych, zarówno łagodnych, jak gwiaździaki

i skąpodrzewiaki, jak i złośliwych występuje znaczna nadekspresja receptorów CB1

w porównaniu z prawidłowymi astrocytami [1], a liczba receptorów koreluje ze

stopniem złośliwości guza. W mniejszym stopniu obserwacje te dotyczyły również

receptora CB2 [2, 3]. W wyniku aktywacji tych receptorów przez THC uzyskiwano

znaczne spowolnienie wzrostu guza poprzez indukcję apoptozy w jego komórkach

oraz spowolnienie neoangiogenezy [4]. Należy zaznaczyć, że efekt przeciwnow-

otworowy THC obserwowano przy zastosowaniu stężeń przekraczających wie-

lokrotnie (ok. 1000 razy) stężenia wystarczające dla aktywacji receptorów CB1

i CB2, co sugeruje rolę innych, pozareceptorowych mechanizmów. Prowadzono

również badania na modelach zwierzęcych, uzyskując spowolnienie wzrostu lub

nawet regresję guzów [5]. Mimo tych obiecujących obserwacji, w przeprowadzo-

nym w 2006 r. badaniu klinicznym oceniającym zastosowanie THC w leczeniu

chorych ze wznową glejaka złośliwego, u których wyczerpano standardową ścieżkę

terapeutyczną (operacja oraz radio- i chemioterapia), wykazano obniżenie aktyw-

ności Ki-67 jedynie u dwóch z dziewięciu pacjentów po śródguzowym podaniu

221

preparatu [6]. Od 2013 r. prowadzonych było kilka badań oceniających przydatność kannabinoidów jako substancji pomocniczych przy leczeniu glejaka złośliwego

temozolomidem, jednak dotychczas nie opublikowano wniosków z tych badań.

W innych dziedzinach neurochirurgii, obejmujących leczenie wad wrodzonych

OUN, chorób naczyniowych lub wodogłowia, stosowanie kannabinoidów nie ma

uzasadnienia. Leczenie innych chorób lub dolegliwości ze strony układu nerwowego

(np. ból przewlekły, w tym neuropatyczny, neuralgia nerwu trójdzielnego, padaczka, drżenie samoistne lub zaburzenia nastroju) pozostaje domeną specjalistów neurologii, anestezjologii czy też psychiatrii.

Mc Bain i wsp. w metaanalizie przeprowadzonej w 2021 r. dotyczącej sku-

teczności różnych metod terapeutycznych u pacjentów z glejakiem wzięła pod

uwagę m.in. możliwość zastosowania kannabinoidów. Konkluzja publikacji jest

jednak taka, że leczenie glejaka kannabinoidami (w szczególności w połączeniu

z temozolomidem) pozostaje wciąż w sferze doświadczalnej i wymaga dalszych

badań [7]. Autorka nie rekomenduje leczenia pochodnymi konopi wobec braku

wystarczających dowodów skuteczności.

Podobnie w sierpniu 2022 r. opublikowano przegląd systematyczny dotyczący

zastosowania kannabinoidów w chorobach nowotworowych, w którym aż trzy

z pięciu badań klinicznych dotyczyło glejaka. W podsumowaniu pracy autorzy

wskazali jednak na konieczność prowadzenia dalszych badań, podkreślając, że

dotychczas zgromadzone dane pozostają niewystarczające [8].

Pomimo zachęcających wyników badań na zwierzętach oraz in vitro, brak

jest wystarczających dowodów przemawiających za zasadnością stosowania

kannabinoidów u pacjentów z glejakami. Niezbędne są dalsze badania w tej

dziedzinie.

Piśmiennictwo

1. Ciaglia E, Torelli G, Pisanti S, et al. Cannabinoid receptor CB1 regulates STAT3 activity and its expression dictates the responsiveness to SR141716 treatment in human glioma patients’ cel s. Oncotarget. 2015;6(17):15464–15481.

2. Cudaback E, Marrs W, Moeller T, Stel a N. The expression level of CB1 and CB2 receptors determines their efficacy at inducing apoptosis in astrocytomas. PLoS ONE.

2010;5(1):e8702.

3. Sánchez C, de Ceballos ML, Gomez del Pulgar T, et al. Inhibition of glioma growth in vivo by selective activation of the CB(2) cannabinoid receptor. Cancer Res.

2001;61(15):5784–5789.

4. Velasco G, Sanchez C, Guzman M. Anticancer mechanisms of cannabinoids. Curr

Oncol. 2016; 23:23–32.

5. Rocha FC, Dos Santos Júnior JG, Stefano SC, et al. Systematic review of the literature on clinical and experimental trials on the antitumor effects of cannabinoids in gliomas.

J Neurooncol. 2014;116(1):11–24.

6. Guzmán M, Duarte MJ, Blázquez C, et al. A pilot clinical study of Delta9-tetrahydrocannabinol in patients with recurrent glioblastoma multiforme. Br J Cancer.

2006;95(2):197–203.

7. McBain C, Lawrie TA, Rogozińska E, Kernohan A, Robinson T, Jefferies S. Treatment options for progression or recurrence of glioblastoma: a network meta-analysis. Cochrane Database Syst Rev. 2021 May 4;5(1):CD013579.

8. Hanganu B, Lazar DE, Manoilescu IS, Mocanu V, Butcovan D, Buhas CL, Szalontay AS, Ioan BG. Controversial Link between Cannabis and Anticancer Treatments-Where

Are We and Where Are We Going? A Systematic Review of the Literature. Cancers

(Basel). 2022 Aug 22;14(16):4057.

12. Kannabinoidy w okulistyce – Mateusz Tłustochowicz, Oddział Chirurgii Okulistycznej, Wojskowy Instytut

Medyczny w Warszawie, Szpital w Legionowie

Wskazania do zastosowania kannabinoidiolu (CBD) w chorobach oczu pozostają

niejednoznaczne.

Pierwszym wymagającym rozwiązania problemem jest sposób podania. Przy

stosowaniu doustnym CBD nie osiąga on stężeń terapeutycznych w oku z powodu

słabej biodostępności. Tak niska biodostępność wymaga podawania wysokich

doustnych dawek, co skutkuje zwiększeniem nasilenia działań niepożądanych [1]

obejmujących: zmęczenie, senność, suchość w ustach, zmniejszony apetyt, mdłości

i zaburzenia żołądkowo-jelitowe. Najpoważniejszym odnotowanym działaniem

niepożądanym są zaburzenia funkcji wątroby [2].

Główną przyczyną niskiej biodostępności w oku jest wysoki metabolizm pierw-

szego przejścia [3, 4], a kolejnym problemem – silna hydrofobowość cząsteczki

CBD, która ogranicza rozpuszczalność substancji w wodzie oraz jej przechodzenie

przez bariery wodne, co minimalizuje dyfuzję i wchłanianie [3, 4].

W związku z powyższymi właściwościami poszukiwany jest sposób miejsco-

wego podania CBD, co również jest trudne z powodu właściwości oraz mechani-

zmów obronnych wielowarstwowej rogówki i złożonego filmu łzowego. Hydrofilny

i lipofilny charakter rogówki powoduje, że do oka przenika mniej niż 5% podawa-

nych substancji [5–7].

W badaniach stosowano nieuwodnione nośniki dla CBD: oleje mineralne,

sezamowe, sojowe i zawiesiny olejowo-wodne, Tocrisolve [8–10].

Kolejnym problemem wymagającym nowych metod jest czas działania CBD

w oku. W badaniach [10] uzyskano krótki czas (jedną do dwóch godzin) wpływu

CBD na wahania ciśnienia wewnątrzgałkowego. Krótkie działanie wymaga częstego

podawania, aby utrzymać efekt terapeutyczny. Jednakże konieczność wielokrotnego

stosowania leku/kropli powoduje spadek efektywności leczenia, ponieważ chorzy

w takich sytuacjach często pomijają dawki [11].

225

Lecznicze właściwości kannabidiolu na tkanki oka

Udowodniono dotychczas działanie antyoksydacyjne, przeciwzapalne CBD oraz

jego właściwości neuroprotekcyjne.

Zapalenie rogówki i ból

W badaniu na myszach wykazano zmniejszenie dolegliwości bólowych w zapa-

leniu rogówki po zastosowaniu CBD. Ponadto rogówki leczone CBD wykazały

mniejszy naciek neutrofilów, co wskazuje na właściwości przeciwzapalne tej

substancji [8, 12]. Z uwagi na brak danych dotyczących ludzi w tym obszarze

konieczne są dalsze badania nad możliwym potencjałem terapeutycznym CBD

w leczeniu zapaleń rogówki.

Choroby zapalne siatkówki

W badaniach na zwierzętach [13–15] zaobserwowano zmniejszenie zapalnej od-

powiedzi komórkowej poprzez redukcję ekspresji TNF-alfa w siatkówce szczurów.

Takie wyniki sugerują dalszą potrzebę badań nad działaniem CBD w chorobach

zapalnych siatkówki.

Retinopatia cukrzycowa

Retinopatia cukrzycowa jest jedną z głównych przyczyn utraty wzroku. Przyczy-

nami progresji retinopatii są: stres oksydacyjny, niedotlenienie tkanek siatkówki, wzrost przepuszczalności naczyń i angiogeneza.

W badaniu uzyskano obniżenie wykładników stanu zapalnego w siatkówce.

Może to sugerować potencjalne działanie terapeutyczne CBD w neuropatii

cukrzycowej w mechanizmie przeciwzapalnym, neuroprotekcyjnym i poprzez

zwiększenie szczelności naczyń krwionośnych [16, 17].

Ciśnienie wewnątrzgałkowe

Jaskra jest kolejną i również jedną z głównych przyczyn nieodwracalnej utraty

wzroku. Ciśnienie wewnątrzgałkowe, choć nie zawsze podwyższone w jej prze-

biegu, jest jedyną modyfikowaną lekami przyczyną choroby.

THC ma udowodnione działanie obniżające ciśnienie wewnątrzgałkowe

(IOP) [18–20] jednak wpływ CBD na IOP nie jest jednoznaczny. Przeprowadzono

226

dotychczas dziewięć badań u ludzi – w czterech nie wykazano żadnego wpływu

[21–24], w trzech wykazano obniżenie IOP [25–27], a w dwóch wzrost IOP [7, 9].

W badaniu na myszach, u których stosowano CBD w kroplach, zaobserwowano

wzrost IOP w pierwszej i w czwartej godzinie po ich podaniu [9]. Podsumowując,

na podstawie dostępnego piśmiennictwa nie można rozstrzygnąć, czy CBD ma

jakikolwiek wpływ na zmiany ciśnienia wewnątrzgałkowego.

Neuroprotekcja w jaskrze

W badaniu [28, 29] zaobserwowano zmniejszenie apoptozy, stresu oksydacyjnego

i działanie neuroprotekcyjne CBD. Może to sugerować wpływ neuroprotekcyjny

CBD na przebieg chorób oczu takich jak jaskra.

Dalsze badania i obserwacje

Badania nad wpływem CBD na jaskrę, retinopatię cukrzycową i choroby rogówki

trwają. Biorąc pod uwagę możliwe działania antyoksydacyjne, przeciwzapalne

i neuroprotekcyjne, należy rozważyć w przyszłości leczniczy wpływ CBD na zapa-

lenia błony naczyniowej, AMD i innych chorób zapalnych oka. W obecnej chwili

nie wykazano jednoznacznie korzyści ze stosowania kannabidiolu w chorobach

oczu, a najczęstszym ocznym objawem (niepożądanym) stosowania marihuany

jest silne przekrwienie spojówek gałki ocznej – tzw. królicze oko.

Ponadto nie poznano dotychczas wszystkich działań, receptorów i pełnego

wpływu kannabinoidów na gałkę oczną [30].

227

Podsumowanie

W zaleceniach Amerykańskiej Akademii Okulistycznej (AAO, ang. American

Academy of Ophthalmology) marihuana nie jest zalecana w leczeniu jaskry ani innych chorób okulistycznych. Podkreśla się wręcz, że działanie CBD może

przyspieszyć proces uszkodzenia nerwu wzrokowego, powodując nieodwra-

calną ślepotę. Choć wykazano obniżające ciśnienie śródgałkowe działanie

THC, to jednak zastosowanie tak wysokich dawek wykluczyłoby pacjenta

z codziennego funkcjonowania, a dodatkowo koszt zakupu marihuany byłby

bardzo wysoki.

Stanowisko AAO o niestosowaniu marihuany medycznej w chorobach oczu

popierają także Amerykańskie Stowarzyszenie Jaskry (ang. American Gla-

ucoma Society) i Kanadyjskie Towarzystwo Okulistyczne (ang. Canadian Oph-

thalmological Society).

Na podstawie dostępnych badań i publikacji stosowanie marihuany w lecze-

niu chorób oczu nie ma uzasadnienia.

Piśmiennictwo

1. FDA: Epidiolex: Highlights of Prescribing Information, 2018. URL: https://www.

accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2018/210365lbl.pdf.

2. Chesney E, Oliver D, Green A, Sovi S, Wilson J, Englund A, Freeman TP, McGuire P: Adverse effects of cannabidiol: a systematic review and meta-analysis of randomized clinical trials. Neuropsychopharmacology 2020;45:1799-1806.

3. Gottschling S, Ayonrinde O, Bhaskar A, Blockman M, D’Agnone O, Schecter D,

Suarez Rodriguez LD, Yafai S, Cyr C: Safety Considerations in Cannabinoid-Based

Medicine. Int J Gen Med 2020; 13:1317-1333.

4. Britch SC, Babalonis S, Walsh SL: Cannabidiol: pharmacology and therapeutic

targets. Psychopharmacology (Berl) 2020; 238:9-28.

5. Souza JG, Dias K, Pereira TA, Bernardi DS, Lopez RF: Topical delivery of ocular therapeutics: carrier systems and physical methods. J Pharm Pharmacol 2014;

66:507-530.

6. Yellepeddi VK, Palakurthi S: Recent Advances in Topical Ocular Drug Delivery. J

Ocul Pharmacol Ther 2016; 32:67-82.

7. Tomida I, Pertwee RG, Azuara-Blanco A: Cannabinoids and glaucoma. Br J Oph-

thalmol 2004; 88:708-713.

8. Thapa D, Cairns EA, Szczesniak AM, Toguri JT, Caldwell MD, Kelly MEM: The

Cannabinoids Delta (8)THC, CBD, and HU-308 Act via Distinct Receptors to

Reduce Corneal Pain and Inflammation. Cannabis Cannabinoid Res 2018; 3:11-20.

9. Miller S, Daily L, Leishman E, Bradshaw H, Straiker A: Delta9-Tetrahydrocannabinol and Cannabidiol Differentially Regulate Intraocular Pressure. Invest Ophthalmol

Vis Sci 2018; 59:5904-5911.

10. Green K, Wynn H, Bowman KA: A comparison of topical cannabinoids on intra-

ocular pressure. Exp Eye Res 1978; 27:239-246.

11. Richter A, Anton SF, Koch P, Dennett SL: The impact of reducing dose frequency on health outcomes. Clin Ther 2003; 25:2307-2335; discussion 2306.

12. Belmonte C, Acosta MC, Merayo-Lloves J, Gallar J: What Causes Eye Pain? Curr Ophthalmol Rep 2015; 3:111-121.

13. Rashid K, Akhtar-Schaefer I, Langmann T: Microglia in Retinal Degeneration. Front Immunol 2019;10:1975.

14. Wang AL, Albert C, Lau LT, Lee C, Tso MO: Minocycline inhibits LPS-induced

retinal microglia activation. Neurochem Int 2005;47:152-158.

15. Hasko G, Pacher P, Vizi ES, Illes P: Adenosine receptor signaling in the brain immune system. Trends Pharmacol Sci 2005;26:511-516.

229

16. Li C, Miao X, Li F, Wang S, Liu Q, Wang Y, Sun J: Oxidative Stress-Related Mechanisms and Antioxidant Therapy in Diabetic Retinopathy. Oxid Med Cell Longev

2017;2017:9702820.

17. Aiello LP, Wong JS: Role of vascular endothelial growth factor in diabetic vascular complications. Kidney Int Suppl 2000;77:S113-119.

18. Miller S, Daily L, Leishman E, Bradshaw H, Straiker A: Delta9-Tetrahydrocannabinol and Cannabidiol Differentially Regulate Intraocular Pressure. Invest Ophthalmol

Vis Sci 2018;59:5904-5911.

19. Tomida I, Azuara-Blanco A, House H, Flint M, Pertwee RG, Robson PJ: Effect of sublingual application of cannabinoids on intraocular pressure: a pilot study. J

Glaucoma 2006; 15:349-353.

20. Crawford WJ, Merritt JC: Effects of tetrahydrocannabinol on arterial and intraocular hypertension. Int J Clin Pharmacol Biopharm 1979; 17:191-196.

21. Waller CW, Benigni DA, Harland E, Bedford JA, Murphy JC, ElSohly MA: Can-

nabinoids in Glaucoma III: The Effects of Different Cannabinoids on Intraocular

Pressure in the Monkey, in Agurell S, et al (eds): The Cannabinoids: Chemical,

Pharmacologic, and Therapeutic Aspects 1984, pp 871-880.

22. Liu JH, Dacus AC: Central nervous system and peripheral mechanisms in ocular hypotensive effect of cannabinoids. Arch Ophthalmol 1987; 105:245-248.

23. Green K, Symonds CM, Oliver NW, Elijah RD: Intraocular pressure following

systemic administration of cannabinoids. Curr Eye Res 1982; 2:247-253.

24. ElSohly MA, Harland EC, Benigni DA, Waller CW: Cannabinoids in glaucoma II:

the effect of different cannabinoids on intraocular pressure of the rabbit. Curr Eye Res 1984; 3:841-850.

25. Perez-reyes M, Wagner D, Wall ME, Davis KH: Intravenous administration of

cannabinoids and intraocular pressure, in: Braude, MC and Szara, S (eds): The

Pharmacology of Marihmana, Raven, New York, 1976, pp. 829-832.

26. Green K, Wynn H, Bowman KA: A comparison of topical cannabinoids on intra-

ocular pressure. Exp Eye Res 1978;27:239-246.

27. Colasanti BK, Brown RE, Craig CR: Ocular hypotension, ocular toxicity, and

neurotoxicity in response to marihuana extract and cannabidiol. Gen Pharmacol

1984;15:479-484.

28. Dreyer EB: A proposed role for excitotoxicity in glaucoma. J Glaucoma 1998;7:62-67.

29. Dreyer EB, Zurakowski D, Schumer RA, Podos SM, Lipton SA: Elevated glutamate levels in the vitreous body of humans and monkeys with glaucoma. Arch Ophthalmol 1996; 114:299-305.

230

30. Aebersold A, Duff M, Sloan L, Song ZH. Cannabidiol Signaling in the Eye and Its Potential as an Ocular Therapeutic Agent. Cell Physiol Biochem. 2021 May

14;55(S5):1-14.

13. Uzależnienie od kannabinoidów – Marcin Wojnar,

Katedra i Klinika Psychiatryczna, Warszawski

Uniwersytet Medyczny

Kannabinoidy należą do najczęściej używanych substancji psychoaktywnych. Sza-

cuje się, iż około 4% populacji w wieku 15–64 lat na świecie (około 200 milionów

ludzi) zażywało pochodne konopi indyjskich w ciągu ostatniego roku [1]. Populacja osób używających wzrosła w ciągu ostatniej dekady blisko o 1/5 (18%). W niektórych regionach sytuacja jest bardzo niepokojąca – w Stanach Zjednoczonych 42%

populacji osób powyżej 12 roku życia zażyło kannabinoidy co najmniej raz w ciągu

życia, 11,5% – w ciągu ostatniego roku, a 1,8% spełniało kryteria uzależnienia lub nadużywania kannabinoidów w okresie ostatniego roku [2, 3]. Przy narastającej

liczbie użytkowników konopi rośnie ryzyko rozwoju zaburzeń związanych z uży-

waniem kannabinoidów, w tym uzależnienia. Zgodnie z niedawnym badaniem

epidemiologicznym przeprowadzonym w USA ocenia się, iż zaburzenia związane

z używaniem kannabinoidów dotyczą ok. 6% populacji ogólnej [4]. Szacuje się,

iż około 9% wszystkich użytkowników konopi rozwija objawy uzależnienia od

kannabinoidów.

Uzależnienie od kannabinoidów wydaje się częściej rozwijać u osób przyjmu-

jących medyczne kannabinoidy (tzw. medyczną marihuanę) niż u użytkowników

rekreacyjnych. W niedawno opublikowanym badaniu epidemiologicznym na re-

prezentatywnej grupie populacji ogólnej w USA wykazano, iż codzienne używanie

kannabinoidów dotyczyło 60% osób zażywających preparaty medyczne konopi,

podczas gdy codzienne używanie potwierdzała jedynie 1/4 wśród osób palących

kannabinoidy rekreacyjnie. Aż 46,8% użytkowników preparatów medycznych

kannabinoidów zdradzało objawy zaburzenia używania kannabinoidów (w tym

uzależnienia), które występowały „jedynie” u 24,9% użytkowników rekreacyjnych.

Rozpowszechnienie ciężkich postaci zaburzenia używania kannabinoidów (czyli

uzależnienia od kannabinoidów) wynosiło 5,7% wśród użytkowników rekreacyj-

nych i 8,9% u osób przyjmujących preparaty medyczne kannabinoidów [5].

233

Do lat 80. XX w. kannabinoidy były uważane za stosunkowo bezpiecznie środki psychoaktywne, których używanie, nawet intensywne, nie prowadzi do rozwoju

uzależnienia [6]. Nie opisywano fizycznych objawów uzależnienia, w szczególno-

ści zespołu abstynencyjnego; badania na modelach zwierzęcych nie wskazywały

przekonująco na istnienie nagradzających i uzależniających właściwości kannabi-

noidów, a ich neurobiologia nie była dostatecznie poznana. Ponadto uważano, że

kannabinoidy nie prowadzą do poważnych szkód zdrowotnych, typowo powodowa-

nych przez alkohol, nikotynę czy heroinę. Opisy działań niepożądanych używania

kannabinoidów ograniczały się do opisu zespołu amotywacyjnego, który nigdy nie

był jednoznacznie oddzielony od efektów intoksykacji tymi środkami [7].

Pierwszy opis zespołu uzależnienia od kannabinoidów pojawił się w 1980 r. w kla-

syfikacji zaburzeń psychicznych Amerykańskiego Towarzystwa Psychiatrycznego

DSM-III [8]. Opisano zespół objawów powszechnie raportowany przez regularnych

użytkowników konopi indyjskich, obejmujący: nieskuteczne próby ograniczenia

lub odstawienia konopi, używanie konopi pomimo wiedzy o utrzymujących się

problemach fizycznych lub psychicznych, poświęcanie nadmiernych ilości czasu na

zdobywanie i używanie konopi lub powracanie do dobrego stanu po zażyciu środka

oraz utratę kontroli nad używaniem.

W najnowszej wersji międzynarodowej klasyfikacji chorób ICD-11 uzależnienie

od pochodnych konopi uznane jest za zaburzenie regulacji używania kannabi-

noidów, które wynika z powtarzanego lub długotrwałego przyjmowania konopi.

Do charakterystycznych objawów należy silna wewnętrzna potrzeba zażywania

kannabinoidów, utrata kontroli nad używaniem, wzrastający priorytet nadawany

używaniu konopi wobec innych aktywności oraz używanie konopi pomimo szko-

dliwych następstw i negatywnych konsekwencji. Tym przejawom uzależnienia

zazwyczaj towarzyszy subiektywne poczucie pragnienia lub głodu używania konopi.

Tym zmianom zachowania towarzyszą zazwyczaj objawy fizjologiczne wskazujące

na neuroadaptację do kannabinoidów, w tym tolerancja w stosunku do wpływu

pochodnych konopi, objawy abstynencyjne po odstawieniu lub zredukowaniu

używania konopi lub powtarzane używanie kannabinoidów czy przyjmowanie

podobnie działających substancji w celu zapobiegania lub złagodzenia objawów

abstynencyjnych. Objawy uzależnienia powinny być widoczne w okresie ostatnich

12 miesięcy, ale rozpoznanie uzależnienia od kannabinoidów według ICD-11 można

postawić już po 3 miesiącach ich ciągłego używania – codziennego lub prawie

codziennego [9].

W amerykańskiej klasyfikacji zaburzeń psychicznych DSM-5 nie wyróżnia się

uzależnienia od kannabinoidów, lecz uwzględnia się przypadki uzależnienia w szer-

szej kategorii diagnostycznej określanej jako zaburzenie używania kannabinoidów

234

(ang. Cannabis Use Disorder), obejmującej również szkodliwe używanie pochodnych konopi indyjskich.

Jeden z istotnych czynników warunkujących ryzyko używania kannabinoidów

i rozwoju zaburzeń związanych z ich używaniem stanowi predyspozycja wro-

dzona, która wynika z uwarunkowań genetycznych. Odziedziczalność używania

kannabinoidów, przede wszystkim pochodnych konopi indyjskich, oraz zaburzeń

związanych z używaniem waha się w różnych badaniach od 30 do 80% [10–12].

Liczne badania, zarówno na zwierzętach, jak i na ludziach, wykazały także, iż istotne znaczenie dla rozwoju i utrzymywania się uzależnienia od kannabinoidów mają

zmiany aktywności układu nerwowego w określonych obszarach mózgu i sieciach

neuronalnych [13].

Kluczowa substancja psychoaktywna zawarta w konopiach indyjskich – delta-

-9-tetrahydrokannabinol (THC) – była zidentyfikowana w 1965 r., ale dopiero

w latach 90. XX w. opisano pierwszy receptor kannabinoidowy CB1 i układ en-

dokannabinoidowy w ośrodkowym układzie nerwowym. Receptory CB1 zlokali-

zowane są w wielu obszarach mózgu i chociaż nie do końca poznana jest ich rola,

kannabinoidy zażywane przez człowieka i wprowadzane do organizmu wpływają

istotnie na ich funkcję [14].

Wielu badaczy i klinicystów podnosiło kwestię braku objawów fizjologicz-

nych w trakcie zespołu abstynencyjnego po zaprzestaniu intensywnego używania

kannabinoidów, jednak ostatnie badania na modelach zwierzęcych potwierdziły

liczne wegetatywne i somatyczne objawy abstynencyjne, takie jak: wzdryganie się,

potrząsanie głową, pocieranie twarzy, drżenie kończyn, ataksja, skulona postawa,

drżenie ciała, opadanie powiek, gęsia skórka, spowolnienie ruchowe, przeżuwanie,

lizanie, ocieranie się i drapanie [15]. Opracowanie antagonistów receptora CB1

pozwoliło na prowadzenie badań zespołu abstynencyjnego, co przyczyniło się do

szczegółowego poznania i opisania specyfiki kannabinoidergicznego zespołu abs-

tynencyjnego, który ma znaczenie kliniczne u człowieka [16]. Wykazano także, iż

zażywanie pochodnych konopi indyjskich sprzyja uwalnianiu dopaminy w jądrze

półleżącym, strukturze układu nagrody w mózgu, co potwierdziło właściwości

kannabinoidów kluczowe dla rozwoju uzależnienia [17].

W leczeniu uzależnienia od kannabinoidów stosuje się metody farmakolo-

giczne i psychoterapeutyczne. Nie wykazano szerokiej skuteczności jakiegokolwiek

środka farmakologicznego w leczeniu uzależnienia od kannabinoidów i nie ma

leków zatwierdzonych przez którąkolwiek agencję do stosowania w tym wska-

zaniu [18]. Aktualne badania kliniczne prowadzone są z wykorzystaniem trzech

głównych strategii: substytucji agonistycznej, stosowania antagonisty i modulacji innych układów neuroprzekaźnikowych. Stosowanie środków substytucyjnych,

235

oddziaływujących agonistycznie na receptory kannabinoidowe, ma na celu stłu-mienie objawów abstynencyjnych i głodu kannabinoidów. W tej strategii terapeu-

tycznej w randomizowanych badaniach klinicznych stosowano doustnie dronabinol

(10–50 mg dziennie) z obiecującym efektem pod kątem łagodzenia zespołu abs-

tynencyjnego i ograniczenia używania kannabinoidów, jednak środek ten nie

okazał się skuteczny w utrzymaniu abstynencji [19]. W innej strategii wykorzystuje się oddziaływanie na inne układy neuroprzekaźnikowe, aby osłabić nagradzający wpływ pochodnych konopi i głód kannabinoidów. Stosuje się leki zatwier-

dzone w odmiennych wskazaniach, w tym np. entakapon, który jest inhibitorem

COMT [20], N-acetylocysteinę, regulującą funkcję układu glutaminianergicznego

[21], atomoksetynę – selektywny inhibitor wychwytu zwrotnego noradrenaliny

[22], buspiron, będący agonistą receptora 5-HT1A i antagonistą receptora D2 [23].

Ponadto stosowano w próbach klinicznych ze zmiennymi efektami pochodne kwasu

walproinowego, nefazodon i bupropion [24].

W leczeniu uzależnienia od kannabinoidów znajduje zastosowanie przede

wszystkim psychoterapia. Wśród rozmaitych podejść psychoterapeutycznych należy

przede wszystkim wymienić terapię wzmacniania motywacji (MET, ang. motiva-

tional enhancement therapy), terapię poznawczo-behawioralną (CBT), zarządzanie

zachętami (ang. contingency management) oraz interwencje rodzinne i środo-

wiskowe. Skuteczność terapii MET potwierdzono pod względem ograniczenia

używania pochodnych konopi u osób uzależnionych od kannabinoidów, które

samodzielnie zgłosiły się w poszukiwaniu pomocy [25], oraz osób ze współwystę-

pującymi zaburzeniami psychicznymi [26]. Podobnie skuteczna okazała się terapia

poznawczo-behawioralna, szczególnie w połączeniu z innymi technikami terapeu-

tycznymi [27, 28]. W Europie w ostatnich dekadach stał się popularny program

terapeutyczny o udowodnionej skuteczności, CANDIS, który jest przeznaczony dla

osób doświadczających problemów związanych z używaniem konopi [29]. CANDIS

łączy elementy różnych form terapii szkodliwego używania kannabinoidów, z wyko-

rzystaniem w szczególności tych, które skutecznie pomagają osobom uzależnionym.

Najbardziej istotnym problemem w leczeniu uzależnienia od kannabinoidów

jest jego mała dostępność i wykorzystanie. Terapię podejmuje jedynie niewielki

odsetek osób uzależnionych. Niezależnie od podejścia psychoterapeutycznego czy

stosowanych środków farmakologicznych, długotrwałą abstynencję jest w stanie

utrzymać mniej niż 20% leczonych [30]. Alternatywą dla wielu osób nieakceptują-

cych całkowitego zaprzestania palenia staje się ograniczenie używania pochodnych

konopi, które może przyczynić się do zmniejszenia ryzyka konsekwencji wieloletniej ekspozycji na kannabinoidy.

Piśmiennictwo

1. United Nations Office on Drugs and Crime. World drug report 2021. Sales No. E.21.

XI.8. Vienna: United Nations Publication; 2021.

2. Substance Abuse and Mental Health Services Administration. Results from the 2010

National Survey on Drug Use and Health: summary of national findings, NSDUH

Series H-41, HHS Publication No. (SMA) 11-4658. Rockville (MD): Substance Abuse

and Mental Health Services Administration; 2011.

3. Degenhardt L, Chiu WT, Sampson N, et al. Toward a global view of alcohol, tobacco, cannabis, and cocaine use: findings from the WHO World Mental Health Surveys.

PLoS Med 2008;5: e141.

4. Hasin DS, Kerridge BT, Saha TD, Huang B, Pickering R, Smith SM et al. Prevalence and correlates of DSM-5 Cannabis use disorder, 2012–2013: findings from the National Epidemiologic Survey on alcohol and related conditions-III. Am J Psychiatry 2016; 173(6):588–599.

5. Rubin-Kahana DS, Hassan AN, Sanches M, Le Foll B. Medical Cannabis and Past-Year Cannabis Use Disorder Among Adult Recreational Users in the United States: Results From a National y Representative Sample. Front Psychiatry. 2022;13:836908.

6. Dennis M, Babor TF, Rebuck MC, et al. Changing the focus: the case for recognizing and treating cannabis use disorders. Addiction 2002;97(Suppl 1):4 –15.

7. McGlothlin WH, West LJ. The marihuana problem: an overview. Am J Psychiatry

1968;125:126–34.

8. American Psychiatric Association. Diagnostic and statistical manual of mental disorders. 3rd edition (DSM-III). Washington, DC: American Psychiatric Association; 1980.

9. World Health Organization. International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems (11th ed.). 2020; https://icd.who.int/

10. Agrawal A, Lynskey MT (2006) The genetic epidemiology of cannabis use, abuse and dependence. Addiction 101(6):801–812.

11. Mulligan MK. Genetic Factors in Cannabinoid Use and Dependence. Adv Exp Med

Biol. 2019;1162:129-150.

12. Thorpe HHA, Talhat MA, Khokhar JY. High genes: Genetic underpinnings of cannabis use phenotypes. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2021;106:110164.

13. Connor JP, Stjepanović D, Le Foll B, Hoch E, Budney AJ, Hall WD. Cannabis use cannabis use disorder. Nat Rev Dis Primers. 2021;7(1):16.

14. Cooper ZD, Haney M. Cannabis reinforcement and dependence: role of the cannabinoid CB1 receptor. Addict Biol 2008;13:188–95.

15. Maldonado R, Rodriguez de Fonseca F. Cannabinoid Addiction: Behavioral Models and Neural Correlates. Journal of Neuroscience, 2002, 22(9):3326–3331.

237

16. Budney AJ, Hughes JR, Moore BA, et al. Review of the validity and significance of cannabis withdrawal syndrome. Am J Psychiatry 2004;161:1967–77.

17. Tanda G, Loddo P, Di Chiara G. Dependence of mesolimbic dopamine transmission on delta9-tetrahydrocannabinol. Eur J Pharmacol 1999;376:23–6.

18. Nielsen, S., Gowing, L., Sabioni, P. & Le Fol , B. Pharmacotherapies for cannabis dependence. Cochrane Database Syst. Rev. 1, CD008940 (2019).

19. Levin FR, Mariani JJ, Brooks DJ, et al. Dronabinol for the treatment of cannabis dependence: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Drug Alcohol Depend

2011;116:142–50.

20. Shafa R. COMT-inhibitors may be a promising tool in treatment of marijuana addiction.

Am J Addict 2009;18(AAAP 19th Annual Meeting Poster Abstracts):322.

21. Gray KM, Watson NL, Carpenter MJ, et al. N-acetylcysteine (NAC) in young marijuana users: an open-label pilot study. Am J Addict 2010;19:187–9.

22. McRae-Clark AL, Carter RE, Killeen TK, et al. A placebo-controlled trial of atomoxetine in marijuana-dependent individuals with attention deficit hyperactivity disorder. Am J Addict 2010;19:481–9.

23. McRae-Clark AL, Carter RE, Kil een TK, et al. A placebo-control ed trial of buspirone for the treatment of marijuana dependence. Drug Alcohol Depend 2009;105:132–8.

24. Carpenter KM, McDowell D, Brooks DJ, et al. A preliminary trial: double-blind comparison of nefazodone, bupropion-SR, and placebo in the treatment of cannabis de-

pendence. Am J Addict 2009; 18:53–64.

25. Babor TF. Brief treatments for cannabis dependence: findings from a randomized multisite trial. J Consult Clin Psychol 2004; 72:455–66.

26. Baker A, Turner A, Kay-Lambkin FJ, et al. The long and the short of treatments for alcohol or cannabis misuse among people with severe mental disorders. Addict Behav 2009; 34:852–8.

27. Stephens RS, Roffman RA, Copeland J, et al. Cognitive-behavioral and motivational enhancement treatments for cannabis dependence. In: Roffman R, Stephens R, editors.

Cannabis dependence: its nature, consequences and treatment. Cambridge: Cambridge University Press; 2006. p. 131–53.

28. Budney AJ, Higgins ST, Radonovich KJ, et al. Adding voucher-based incentives to coping skil s and motivational enhancement improves outcomes during treatment for marijuana dependence. J Consult Clin Psychol 2000; 68:1051–61.

29. Hoch E, Bühringer G, Pixa A, Dittmer K, Henker J, Seifert A, Wittchen HU. CANDIS

treatment program for cannabis use disorders: findings from a randomized multi-site translational trial. Drug Alcohol Depend. 2014; 134:185-193.

30. Stephens R, Roffman A. The nature, consequences and treatment of cannabis dependence: implications for future research and policy. In: Roffman A, Stephens R, editors.

238

Cannabis dependence: its nature, consequences and treatment. Cambridge: Cambridge University Press; 2006. p. 343–56.

14. Receptura apteczna medycznej marihuany –

Małgorzata Sznitowska, Katedra i Zakład Farmacji

Stosowanej, Gdański Uniwersytet Medyczny

Dopuszczenie medycznej marihuany jako surowca do receptury ap-

tecznej

Medyczna marihuana została w Polsce dopuszczona do obrotu na podstawie Ustawy

z dn. 7 lipca 2017 r. o zmianie dwóch ustaw: Ustawy o przeciwdziałaniu narkomanii

[1] oraz Ustawy o refundacji leków, środków spożywczych specjalnego przezna-

czenia żywieniowego oraz wyrobów medycznych [2]. Poniżej przedstawiono naj-

istotniejsze informacje zawarte w odpowiednich paragrafach tej pierwszej ustawy.

Art. 33a.

1. Ziele konopi innych niż włókniste oraz wyciągi, nalewki farmaceutyczne,

a także wszystkie inne wyciągi z konopi innych niż włókniste oraz żywica

konopi innych niż włókniste, (…) mogą stanowić surowiec farmaceutyczny (…)

przeznaczony do sporządzania leków recepturowych, po uzyskaniu pozwolenia

na dopuszczenie do obrotu (…).

3. Pozwolenie (…) wydaje się na okres 5 lat.

Art. 33b.

1. Wniosek o wydanie (…) pozwolenia (…) podmiot odpowiedzialny składa do

Prezesa Urzędu Rejestracji (…).

4. Leki recepturowe (…) otrzymują kategorię dostępności RPw. Recepta na lek

recepturowy (…) nie może być wystawiona przez lekarza weterynarii.

241

Art. 33c.

3. Minister właściwy do spraw zdrowia określi, w drodze rozporządzenia,

wzór wniosku oraz szczegółowy zakres danych i wykaz dokumentów

objętych wnioskiem o dopuszczenie do obrotu surowca farmaceutycznego

do sporządzania leków recepturowych (…), mając na względzie specjalne

wymagania dotyczące właściwego stosowania, bezpieczeństwa pacjenta oraz

konieczność zapewnienia ochrony zdrowia publicznego.

Art. 33d.

1. Wytwarzanie substancji czynnej przeznaczonej do wytwarzania surowca

farmaceutycznego w postaci ziela konopi innych niż włókniste oraz wyciągów,

nalewek farmaceutycznych, a także wszystkich innych wyciągów z konopi

(…) obejmuje rozdrabnianie wysuszonych części roślin oraz wykonywanie

operacji fizykochemicznych prowadzących do powstania tej substancji, w tym

ekstrakcji, oraz pakowanie w opakowania zbiorcze i podlega wymaganiom

Dobrej Praktyki Wytwarzania substancji czynnych.

3. Wytwarzanie surowca farmaceutycznego, o którym mowa w ust. 1, obejmuje

przepakowanie substancji czynnej z opakowań zbiorczych w opakowania,

w których surowiec będzie dostarczany do aptek, i podlega wymaganiom

Dobrej Praktyki Wytwarzania produktów leczniczych.

Chociaż powszechna jest wiedza, że można na podstawie tych zapisów stosować

w lecznictwie preparaty dotychczas niedostępne dla pacjentów, to jednak najczęściej błędne jest rozumienie powyższych zapisów.

Dopuszczona do obrotu może być tylko substancja (kwiatostan konopi – Can-

nabis flos lub jego przetwory), która stanowi surowiec do sporządzania leku recepturowego. Oznacza to, że farmaceuta musi taki surowiec przetworzyć i może go wydać

na podstawie recepty na lek recepturowy, wypisanej dla indywidualnego pacjenta.

Sednem zapisu w ustawie było wskazanie dla podmiotów z przemysłu farma-

ceutycznego możliwości składania wniosków na dopuszczenie części rośliny lub

jej przetworów jako surowca do receptury aptecznej. Faktycznie ustawa dotyczyła

przede wszystkim działań w Urzędzie Rejestracji (URPL – Urząd Rejestracji Pro-

duktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych). Zostały

w efekcie przygotowane specjalne wnioski o „rejestrację” i wskazano zakres do-

kumentacji obowiązującej do składania z wnioskiem. Po pozytywnej ewaluacji

242

dokumentacji podmiot odpowiedzialny otrzymuje pozwolenie na dopuszczenie do obrotu i może wprowadzać do aptek zarejestrowany surowiec. Farmaceuta

może wykonać z użyciem tego surowca lek recepturowy na podstawie recepty

przepisanej przez lekarza.

Według ustawy surowcem do receptury aptecznej może być ziele konopi (innych

niż włókniste) oraz przetwory – wyciągi, nalewki farmaceutyczne, inne wyciągi

oraz żywica. Niestety już to zdanie stwarza niejasności. W farmacji rozróżnia się jako różne części ziele i kwiatostan. Tymczasem w ustawie jest mowa tylko o zielu, a faktycznie w przypadku konopi surowcem stosowanym w celach leczniczych

są kwiatostany (kwiaty osobników żeńskich) i szczyty pędów. Nie jest też jasne,

jaka jest różnica pomiędzy wyciągiem a innym wyciągiem albo dlaczego nalewka

nazwana jest „farmaceutyczną”. Na podstawie tego zapisu zostały dopuszczone do

receptury aptecznej wysuszone kwiatostany różnych odmian konopi (tzw. susz)

o różnej zawartości kannabinoidów [3]. Surowce aktualnie dopuszczone do ob-

rotu są przedstawione w Tabeli 1. Podmioty odpowiedzialne uzyskały stosowne

pozwolenie na 5 lat, co oznacza, że już w 2023 lub 2024 r. niektóre pozwolenia

muszą być odnowione.

Dopiero w 2022 r. wydane zostały pierwsze pozwolenia na wprowadzenie do

aptek surowca w postaci wyciągów (ekstraktów) (Tabela 1.). W przeciwieństwie

do „suszu” dają one o wiele większe możliwości wykonania różnych postaci leków

recepturowych. Wysuszony kwiatostan stosowany jest w Polsce niemal wyłącznie

do waporyzacji, a więc podanie będzie inhalacyjne. Wyciągi mogą być składnikami

płynów doustnych, kropli doustnych i do stosowania zewnętrznego (w tym do oka),

kapsułek doustnych, maści oraz czopków lub globulek. Farmaceuci wykonują takie

postacie leku jako preparaty recepturowe.

Wykonanie leku w aptece odbywa się według zasad opisanych w Farmakopei

Polskiej [4], a farmaceuta musi zagwarantować powtarzalnie wysoką jakość prepa-

ratu, tak by był bezpieczny i skuteczny. Jest to jakość fizyczna, chemiczna i mikro-biologiczna. Jednocześnie farmaceuta zobowiązany jest do wskazania terminu

przydatności leku do użycia przez pacjenta i warunków przechowywania. Ważne

jest, by opakowanie wydawanego leku było do tych celów odpowiednie. Wymaga

się również, by farmaceuta przeprowadził analizę ryzyka – obejmującą zarówno

jakość preparatu oraz warunki jego sporządzania, jak i również uwzględniającą

celowość sporządzania leku jako leku recepturowego.

Osoba odbierająca lek recepturowy, np. pacjent, opiekun pacjenta lub pielę-

gniarka, powinna być poinformowana o prawidłowym użyciu, warunkach przecho-

wywania leku i sposobie rozpoznawania niewłaściwych zmian podczas stosowania.

Niestety w przypadku recept na preparaty z konopi farmaceuci bardzo często nie

243

posiadają odpowiedniej wiedzy na temat zamierzonego sposobu aplikacji, dawkowania i działań niepożądanych, a jedynie dysponują informacją zawartą na recepcie, często zbyt skąpą i niejasną.

Niewątpliwie dużą nieprawidłowością w polskich aptekach jest wydawanie

pacjentom opakowania z suszem, bez jakiegokolwiek przetwarzania (np. przepa-

kowania, rozdozowania, rozdrabniania) i bez dodatkowych informacji. Nie można

takiego postępowania traktować jako wykonywania leku recepturowego.

W dalszej części rozdziału będą przedstawione farmaceutyczne aspekty stoso-

wania leków z kannabinoidami na świecie oraz problemy związane z użyciem tego

surowca farmaceutycznego w Polsce.

244

Tabela 1. Medyczna marihuana i ekstrakty – dopuszczone w Polsce jako surowce do receptury aptecznej (według rejestru URPL na dzień 15.11.2022) oraz dostępne w lecznictwie w Holandii (przykładowe ekstrakty – na podstawie oferty Transvaal Apotheek) [3, 5, 6].

POLSKA

HOLANDIA

Podmiot odpo-

Zawartość THC i CBD

Nazwa

Zawartość

wiedzialny

THC i CBD

Cannabis Flos (wysuszony kwiatostan) 5 g, 10 g lub 15 g

Bedrolite® (granu-

THC < 1%,

lowany)

CBD 9%

THC 1%, CBD 12%

Aurora

THC 8%, CBD 8%

Bediol® (granulo-

THC 6,3%,

Deutschland

THC 20%, CBD 1%

wany)

CBD 8%

THC 22%, CBD 1%

Bedrobinol®

THC 13,5%,

CBD < 1%

Bedica® (granulow- THC 14%,

any)

CBD < 1%

THC 8%, CBD 7%

Bedrocan®

THC 22%,

THC 10%, CBD 7%

CBD < 1%

Canopy Growth

THC 20 %, CBD ≤ 0,5 %

Cannabis sativa L. Red No 2

THC 19%, CBD ≤ 1%

S-LAB

THC 18%, CBD ≤ 1%

Tilray

THC 18%, CBD 1%

Polfarmex

THC 18%, CBD ≤1%

245

Cannabis (floris) extractum normatum (standaryzowany ekstrakt w oleju) –

5 g, 10 g

THC 1,3%,

Panaxia Malta

THC 2,5%

CBD 2%

THC 2,8%,

Bediol®

THC 10%, CBD < 1%

CBD 4%

PharmaCann

THC 5%, CBD < 1%

THC 0,65%,

CBD 1%

Przedsiębiorstwo

THC 2%

Farmaceutyczne

THC 10%, CBD < 1%

Bedica®

THC 5%,

Okoniewscy „Vetos-

-Farma”

THC 10%,

THC 2%,

THC 5%,

CanPoland

THC 2%, CBD ≤1%

Bedrocan®

THC 10%

THC 10%,

CBD 5%

Substancja roślinna – konopie inne niż włókniste

Znaczenie lecznicze mają dwie odmiany konopi: Cannabis sativa (konopie siewne)

i Cannabis indica (konopie indyjskie). We wszystkich aktualnych źródłach pod-

kreśla się, że Cannabis sativa i Cannabis indica to nie są odrębne odmiany, ale

tzw. morfotypy, a obecnie dostępne surowce to faktycznie hybrydy – mieszanki

obu odmian [7, 8]. Konopie wykorzystywane jako surowiec leczniczy muszą być

wytwarzane zgodnie z zasadami nie tylko dobrej praktyki rolniczej (ang. Good

Agricultural Practices), ale także zgodnie z zasadami GMP (ang. Good Manufacturing Practice – Dobra Praktyka Wytwarzania) obowiązującymi w całym przemyśle farmaceutycznym [9], co zostało podkreślone w ustawodawstwie polskim (Art. 33d.

powyżej). Stanowi to duże ograniczenie w pozyskiwaniu tego surowca, gdyż tylko

246

kilku producentów w Europie ma odpowiednie certyfikaty GMP w odniesieniu do wytwarzania medycznej marihuany.

Surowcem farmaceutycznym są wysuszone kwiatostany żeńskie konopi, pozba-

wione liści i pędów. Są częścią rośliny najbogatszą w substancje biologicznie czynne.

Wykryto w nich ponad 100 różnych kannabinoidów, ponad 120 terpenów i różne

flawonoidy [5, 7, 8, 10]. Kannabinoidy i terpeny zlokalizowane są przede wszystkim w trichomach – włoskach gruczołowych obecnych w kwiatach. Oleożywica występu-jąca w kwiatostanach żeńskich i kwitnących szczytach roślin nazywa się haszyszem.

Najważniejsze kannabinoidy to delta-9-tetrahydrokanabinol (Δ-9-THC, często

zapisywany jako THC), kannabidiol (CBD), kwas kannabidiolowy (CBDA), kannabinol

(CBN) oraz kannabigerol (CBG). Strukturę THC i CBD przedstawia Ryc. 1.

Aktywność biologiczna terpenów jest różnokierunkowa. Działają one synergi-

stycznie z kannabinoidami, dlatego ich obecność w produkcie leczniczym jest ważna.

Synergistyczne działanie wielu związków sprawia, że surowiec roślinny lub wyciągi są w wielu schorzeniach skuteczniejsze od wyizolowanych pojedynczych kannabinoidów. Pojedyncze kannabinoidy (syntetyczne) znajdują się w produktach takich jak

Dronabinol (Marinol), które według klasyfikacji farmaceutycznej nie należą do grupy roślinnych produktów leczniczych.

Ryc. 1

KWASY

PO DEKARBOKSYLACJI

OH O

HOH

H

OH

H

H

O

O

THCA

THC

H OH

O

H OH

H

OH

H

HO

HO

CBDA

CBD

Ryc. 1. Struktura chemiczna fitokannabinoidów w formie kwasów (THCA i CBDA) oraz formie alkoholi (THC i CBD).

247

Najważniejsze fitokannabinoidy, naturalnie występujące w konopiach, należą do kwasów organicznych z powodu obecności grupy karboksylowej (Ryc. 1). W lecznictwie stosuje się je w formie zredukowanej – po dekarboksylacji, którą prowadzi się w podwyższonej temperaturze, np. podczas waporyzacji. Spalanie surowca

w formie papierosów odbywa się w zbyt wysokiej temperaturze i prowadzi do

całkowitego rozkładu większości kannabinoidów oraz wytworzenia różnych kan-

cerogennych substancji. Dlatego nie jest to w lecznictwie dopuszczalna metoda

użycia surowca [5, 7].

Kwiatostany konopi są stosowane do inhalacji po waporyzacji lub mogą być

przyjmowane doustnie, po rozdrobnieniu i umieszczeniu w kapsułkach. Ponadto

służą do przetwarzania – przede wszystkim do otrzymywania wyciągów, które

następnie wchodzą w skład różnych produktów leczniczych. Między innymi takie

wyciągi są składnikiem aerozolu Sativex® do stosowania w jamie ustnej.

Różne odmiany konopi charakteryzowane są przede wszystkim stosunkiem

THC/CBD i na podstawie tej wartości dobiera się odpowiednią odmianę do określo-

nego medycznego zastosowania. W Tabeli 1. przedstawiono przykładowe surowce

dopuszczone do obrotu w Polsce i w Europie. W Holandii surowiec jest również

dostępny w postaci zgranulowanej (poprzedzonej proszkowaniem), co ułatwia

dozowanie.

Medyczna marihuana musi być odpowiedniej jakości, którą udowadnia pro-

ducent na podstawie analizy serii produkcyjnej. Przed wydaniem pozwolenia

na dopuszczenie do obrotu ocenia się specyfikację, w której podane są metody

analizy i ustalone limity substancji aktywnych oraz zanieczyszczeń, w tym mikro-

biologicznych. W odniesieniu do konopi nie ma jeszcze odpowiedniej monografii

w Farmakopei Europejskiej, która ustalałaby jakość surowca stosowanego w całej

Unii Europejskiej. Taka monografia istnieje w Farmakopei Niemieckiej i najpraw-

dopodobniej zostanie również wprowadzona do Farmakopei Europejskiej w roku

2023. Aktualnie jednak każdy kraj ma odrębne przepisy określające jakość surowca.

W Polsce jest to zagwarantowane procedurą rejestracyjną.

Aby osiągnąć niski poziom zanieczyszczenia mikrobiologicznego, szczególnie

ważnego przy stosowaniu inhalacyjnym, producenci poddają surowiec sterylizacji

promieniowaniem radiacyjnym gamma. Surowiec w postaci „suszu” musi być od-

powiednio przechowywany, by nie dopuścić do rozkładu i ulatniania się substancji

czynnych. Chroni się go w szczelnych opakowaniach przed światłem, powietrzem

i wilgocią [8, 9].

Pacjenci muszą być ostrzegani, że surowiec obecny w obrocie pozaaptecznym

nie jest standaryzowany i często jest zanieczyszczony metalami ciężkimi, pestycy-

dami oraz mikroorganizmami [9, 11].

248

Dekarboksylacja i waporyzacja

Przy inhalacyjnej aplikacji medycznej marihuany oraz przy sporządzaniu przetwo-

rów bardzo ważne jest stosowanie podwyższonej temperatury, która prowadzi do

transformacji fitokannabinoidów do aktywnych kannabinoli [10, 12].

Jak wspomniano powyżej, w świeżym surowcu roślinnym kannabinoidy wy-

stępują w formie kwasów – grupa karboksylowa jest przyłączona do pierście-

nia fenolowego (Ryc. 1). Pod wpływem ogrzewania lub długiego składowania te

kwasy ulegają dekarboksylacji – ugrupowanie COOH zostaje usunięte i kwas Δ-9-

-tetrahydrokannabinolowy (THC-A) jest przekształcany do Δ-9-tetrahydrokanna-

binolu (THC), a kwas kannabidiolowy (CBD-A) do kannabidiolu (CBD). W suszu

występują obok siebie formy kwasowe i alkoholowe.

Wraz ze wzrostem temperatury rośnie wydajność procesu dekarboksylacji, a jego

czas ulega skróceniu [12]. W temperaturze ok. 100°C w ciągu ekstrakcji przez kilka-dziesiąt minut tylko ok. 10–30% związków ulega dekarboksylacji. Potrzebne są więc wyższe temperatury, by w krótszym czasie uzyskać bardziej wydajną dekarboksylację. Na przykład podczas ogrzewania wyciągów etanolowych z olejem wystarczy

30 minut w temperaturze ok. 145°C (Ryc. 2). A w czasie waporyzacji, gdy temperatura w komorze z suszem wynosi ok. 200°C, proces ten odbywa się niemal natychmiast.

Waporyzatory (parowniki) to urządzenia podgrzewające powietrze do tempe-

ratury ok. 185–225°C (czasami podaje się węższy zakres 190–210°C). Takie gorące

powietrze przepływa przez komorę, w której umieszczony jest surowiec – odpo-

wiednio rozdrobniony kwiatostan konopi. W tej temperaturze nie tylko dochodzi do

szybkiej dekarboksylacji kwasów THCA i CBDA do aktywnych kannabinoli (THC,

CBD), ale także do odparowania tych ostatnich, ponieważ temperatura wrzenia

THC to 157°C, a CBD – 160–180°C [13]. Powstała mieszanina powietrza z parami

wyekstrahowanych związków jest wdychana, lecz wcześniej musi być ochłodzona –

w balonie o dużej powierzchni kontaktu z otoczeniem (np. waporyzator Volcano®)

lub w module chłodzącym (waporyzatory przenośne, np. Mighty Medic®).

W komorze waporyzatora zazwyczaj umieszcza się 50–100 mg kwiatostanu. Po-

nieważ lekarz przepisuje odpowiednią dawkę, należy tę ilość wcześniej odmierzyć,

a nie kierować się tylko pojemnością specjalnej komory-kapsułki, w której umieszcza się „susz”.

Im bardziej będzie rozdrobniony surowiec, tym skuteczniejsza i szybsza będzie

„ekstrakcja”, dlatego jako akcesoria do waporyzatorów oferowane są specjalne młynki.

Nie zaleca się jednak bardzo silnego proszkowania, ponieważ w czasie takiej operacji dochodzi też do przedwczesnego ulatniania się lotnych związków. Prawdą jest jednak, że nawet pył odsiewany w młynkach może być użyty do waporyzacji.

249

Po jednokrotnej waporyzacji nie zawsze trzeba usuwać surowiec z komory, ponieważ nie wszystkie związki są z niego odparowane. Waporyzację można prowadzić jeszcze nawet kilkakrotnie, ale nie będzie to już inhalacja powtarzalna

[5]. Wskazówką, czy można jeszcze wykorzystać surowiec, jest jego kolor – nie

powinien być brunatny.

Do waporyzacji można również użyć wyciągów – olejowych, etanolowych lub

nawet wodnych, ale wyłącznie, gdy dopuszcza się taką możliwość w instrukcji

przygotowanej przez producenta urządzenia. Do dozowania płynnego produktu

służą podkładki absorpcyjne wykonane z włókna stalowego – po aplikacji 2–10

kropli wyciągu umieszczane są w komorze.

Dekarboksylacja zachodzi nie tylko w czasie waporyzacji, ale również prowadzi

się ją, przygotowując surowiec do ekstrakcji lub po ekstrakcji. Sposób dekarboksylacji po ekstrakcji opisano w punkcie „Standaryzowane wyciągi w olejach”. Przed

ekstrakcją wodą lub przed sporządzaniem nalewki można ogrzewać kwiatostany

przez 15–20 minut w temp. 130–140°C lub przez 1–2 h w temp. 100–110°C. Wyższa

temperatura (powyżej 150°C), przekraczająca temperaturę wrzenia kannabinoidów,

spowoduje ich ulatnianie. Taki surowiec po obróbce cieplnej zaleca się nawet po-

dawać doustnie, bez ekstrakcji – umieszcza się go po sproszkowaniu w kapsułkach

żelatynowych (np. po 50 mg).

Jak wiadomo, dla efektu leczniczego ważne są również terpeny, ale są to związki

lotne i w trakcie ogrzewania surowca łatwo się ulatniają. Na przykład 50% terpenów ulega utracie podczas ogrzewania kwiatostanów z wodą we wrzeniu przez pięć

minut. Jednak przy waporyzacji terpeny są wdychane i nie są tracone.

Wyciągi

Jak już wcześniej zaznaczono, wysuszony kwiatostan służy do waporyzacji, a wy-

ciągi mogą być stosowane w różnych postaciach leku, służących do podawania

różnymi drogami.

Wyciągi sporządza się na wiele sposobów. Do ekstrakcji stosuje się wysuszony

kwiatostan odpowiednio rozdrobniony. Zasadą jest, że nie proszkuje się surowca

przed ekstrakcją, ponieważ wytrawianie jest wtedy nieselektywne (za dużo komórek

roślinnych zostaje uszkodzonych, a do ekstraktu przechodzą substancje balastowe).

Wyciągi wodne (odwary)

Zalewając suchy surowiec gorącą wodą (tak jak parzenie herbaty), uzyska się bardzo małą moc wyciągu, ponieważ substancje czynne w konopiach są nierozpuszczalne

250

w wodzie, więc ich stężenie będzie małe. Poza tym będą to w dużym stopniu formy kwasów, a nie kannabinoli. Zwiększamy stopień wytrawienia i dekarboksylacji

poprzez utrzymanie zalanego surowca prawie we wrzeniu, pod przykryciem, przez

15–30 minut. Co ważne, dawka wysuszonego surowca jest w tym sposobie ekstrak-

cji dużo mniejsza niż w typowych herbatkach z innych ziół – ma to być 100 mg

w 100 ml wody (tzn. 1:1000, gdy dla innych ziół taka proporcja może wynosić nawet 1:10). Dopuszcza się też stosunek 1:100 [14, 15]. Mimo tak małego stosunku surowca i wody ekstrakcja substancji czynnych (podobnie jak i dekarboksylacja) jest nie-kompletna – ustalono, że w ten sposób ekstrahuje się tylko około 18% THC i 14%

THC-A. Aby uzyskać większe rozpuszczenie kannabinoidów w ekstrakcie, poleca

się dodawanie do ogrzewanej mieszaniny niewielkiej ilości masła, oleju, śmietany

lub mleka. Tak sporządzony wyciąg po ochłodzeniu służy do podania doustnego.

Uzyskanego wyciągu wodnego nie powinno się przechowywać lub należy ogra-

niczyć czas przechowywania do 24 godzin (w lodówce) – już po 3 dniach zawartość

THC spada poniżej 65% w stosunku do oznaczanej w świeżym odwarze [14, 16].

Nalewki

Nalewki są wymienione w znowelizowanej Ustawie o przeciwdziałaniu narkomanii

jako forma przetworu z konopi. Są to niezagęszczone etanolowe wyciągi. Zawar-

tość kannabinoidów w nalewce będzie większa niż w odwarze wodnym, ponieważ

związki te lepiej rozpuszczają się w etanolu. Mimo tego będą to nadal preparaty

znacznie rozcieńczone i wymagające podawania w większej dawce niż roztwory

olejowe zagęszczonych wyciągów, omówione poniżej. Nalewki się nie ogrzewa,

dlatego zapewnia się w niej maksymalną obecność THC i CBD poprzez ekstrakcję

surowca poddanego dekarboksylacji przez ogrzewanie. Nalewki pacjent przyjmuje

doustnie; może to być też podanie podjęzykowe. Handlowe preparaty w postaci

nalewek nie są dostępne.

Wyciągi gęste

Kannabinoidy to związki lipofilowe, co oznacza, że dobrze rozpuszczają się w eta-

nolu i w olejach. Jako ekstrahent stosowany jest przede wszystkim etanol, ale

może być to też heptan, ciekły butan lub propan; rośnie też użycie do ekstrakcji

dwutlenku węgla w stanie nadkrytycznym [8, 17]. Ta ostatnia metoda prowadzi

zawsze do uzyskania suchego ekstraktu – ekstrakcję prowadzi się pod wysokim

ciśnieniem, ponieważ wtedy dwutlenek węgla staje się cieczą, ale po doprowadzeniu ekstraktu do ciśnienia atmosferycznego dwutlenek węgla natychmiast się ulatnia.

251

Inne rozpuszczalniki muszą być odparowane przez destylację – zazwyczaj w temperaturze około 30°C. Nie poleca się użycia nafty (lub eteru naftowego), której

ciężkie frakcje są trudne do usunięcia podczas destylacji, a pozostałości mogą być toksyczne [17].

Ponieważ ekstrakt po odparowaniu ekstrahentów ma konsystencję oleistą lub

woskowatą, może być błędnie nazywany olejem lub woskiem. W fachowej termi-

nologii najczęściej używa się nazwy „wyciąg gęsty”, ale faktycznie jest to „wyciąg suchy”, gdyż nie zawiera już pozostałości rozpuszczalnika. Wyciągi suche mają

postać proszku, więc ze względu na konsystencję półstałą przyjmuje się w odnie-

sieniu do ekstraktu z konopi nazwę „wyciąg gęsty” jako bardziej adekwatną, nawet

jeśli nie jest to do końca prawidłowe.

Wyciąg z kwiatostanu konopi otrzymany powyższymi metodami można pod-

dawać oczyszczeniu poprzez usuwanie substancji balastowych – po rozpuszczeniu

w etanolu na gorąco cały ekstrakt się rozpuszcza, a po ochłodzeniu wytrącają się

substancje lipidowe – lipidy i woski. Po przesączeniu czysty roztwór etanolowy po-nownie poddaje się destylacji i uzyskuje się ekstrakt (nadal o konsystencji oleistej) pozbawiony nieaktywnych substancji balastowych.

W ekstraktach wytworzonych w opisanych powyżej procesach kannabinoidy

nadal występują przede wszystkim w formie kwasów. W celu otrzymania produktu

zawierającego aktywne kannabinole należy przeprowadzić reakcję dekarboksylacji

(Ryc. 2).

Ponadto ekstrakt gęsty nie jest w lecznictwie stosowany bez wcześniejszego

rozcieńczenia i standaryzacji, polegającej na doprowadzeniu do odpowiedniego

stężenia THC i CBD.

252

Ryc. 2

etanol

ogrzewanie

olej (np. z oliwek)

temp. 100–160OC

EKSTRAKCJA

DAKARBOKSYLACJA

DESTYLACJA

THCA, CBDA

(30OC)

perkolator

załadowany

surowcem

ekstrakt w oleju

THC, CBD

ekstrakt

suchy (gęsty)

STANDARYZACJA

etanolowy

ekstrakt

THCA, CBDA

kannabinoidy

Ryc. 2. Przykładowy proces otrzymywania ekstraktu z marihuany leczniczej w postaci olejowego preparatu poddawanego standaryzacji jako Cannabis extractum

normatum.

Standaryzowane wyciągi w olejach – Cannabis extracta normata

Takie wyciągi są aktualnie dopuszczone do stosowania w lecznictwie, obok surowca

jako „suszu”. Monografia Cannabis extractum normatum została zamieszczona w Far-

makopei Niemieckiej [18]. W Tabeli 1. przedstawiono przykłady produktów tego typu.

Charakteryzują się różnym stosunkiem THC/CBD i służą do stosowania doustnego,

rzadziej do waporyzacji lub do sporządzania innych postaci leku.

Na Ryc. 2 przedstawiono przykładowy proces ich otrzymywania – po etapie

ekstrakcji i po usunięciu ekstrahentu powstały ekstrakt suchy (gęsty) rozpuszcza się w oleju, a roztwór poddaje się ogrzewaniu (temperatura powyżej do 160 °C) w celu

dekarboksylacji kannabinoidów. Dalsze rozcieńczanie olejem lub mieszanie różnych

partii produktu prowadzi do otrzymania standaryzowanego ekstraktu (łac. extractum normatum, ang. standardized extract) o deklarowanym stężeniu THC i CBD.

253

Olej z oliwek to olej najczęściej używany w tym celu. Niestety istnieją doniesienia o pacjentach uczulonych na rozpuszczone w nim ekstrakty i dlatego stosowane

są też inne oleje (w Farmakopei Niemieckiej wymienione są przykładowo: olej

z pestek winogron i olej półsyntetyczny MCT), szczególnie wtedy, gdy ekstrakcję

opisaną powyżej prowadzi się w aptece, a nie przemysłowo.

Można zadać pytanie, dlaczego by nie przygotować ekstraktu olejowego w jed-

nym etapie, ogrzewając surowiec w oleju w wysokiej temperaturze. Chociaż kannabi-

noidy będą w ten sposób szybko wyekstrahowane (jako rozpuszczalne w tłuszczach),

a także ulegną dekarboksylacji, to nie odbędzie się etap zagęszczania – i ostatecznie stężenie kannabinoidów będzie niskie, co wymaga przyjmowania przez pacjenta

kilkakrotnie większych objętości olejowego ekstraktu. Dlatego łączy się z olejem

ekstrakt gęsty – skoncentrowany przez odparowanie etanolu. Można również na

tym etapie dobierać odpowiednią ilość oleju i w ten sposób standaryzować, tzn.

regulować, całkowitą zawartość kannabinoidów w produkcie.

Wyciągi gęste mieszane z olejami dostępne są w różnym stosunku THC/CBD,

lecz ilość oleju nie wpływa na ten stosunek, który wynika tylko z różnej zawartości tych frakcji w surowcu użytym do ekstrakcji. Warunkiem uzyskania powtarzalnej

zawartości kannabinoidów jest powtarzalny materiał i procedura. Według Farmako-

pei Niemieckiej standaryzowane wyciągi powinny być przechowywane w lodówce.

Oleje z konopi

Nomenklatura przetworów z konopi jest zawiła, co w szczególności wynika z używa-

nia nazwy „olej” w odniesieniu do różnych produktów. Na Ryc. 3 zostały przedsta-

wione różne przetwory, które mogą być nazywane żargonowo olejami lub olejkami.

Jako surowiec do receptury aptecznej może być stosowany tylko opisany powyżej

olejowy standaryzowany roztwór wyciągu z konopi (extractum normatum). W ap-

tekach, korzystając z surowca („suszu”) dopuszczonego do przetwarzania, można

sporządzić ekstrakt olejowy, który, jak wyjaśniono powyżej, będzie miał niższe

stężenie kannabinoidów.

W tym celu można zastosować następującą procedurę: rozdrobniony i rozło-

żony w cienkiej warstwie kwiatostan ogrzewać w suchym gorącym powietrzu (np.

z użyciem sterylizatora powietrznego) w 140°C przez 30 minut; zalać olejem

(np. z oliwek) w stosunku 1:10 i ogrzewać w temperaturze 100°C przez ok. 120

minut. W ten sposób uzyskiwano wyższą wydajność ekstrakcji niż przy zastoso-

waniu wody: ekstrahowano z surowca około 62% THC i 62% THC-A [14, 19].

Obok olejowych produktów zawierających THC, przeznaczonych do zastoso-

wań medycznych, dostępny jest jako suplement diety, a więc bez ograniczeń, olej

254

kannabidiolowy (olej CBD) o zawartości THC poniżej 0,2%. Pozyskuje się go poprzez ekstrakcję kwiatów konopi bogatych w kanabidiol i rozpuszczanie ekstraktu

w oleju, tak jak opisano powyżej. Z kolei ekstrakt zagęszczony, niepoddawany roz-

cieńczaniu i standaryzacji, o bardzo wysokim stężeniu THC jest nazywany olejem

haszyszowym (woskowata lub półstała konsystencja) i jest produktem nielegalnym.

Sprawę terminologii komplikuje fakt, że „prawdziwy” olej z konopi można

uzyskać przez tłoczenie nasion konopi. Taki olej ma zastosowanie przede wszystkim w kosmetykach. Poprzez destylację z parą wodną kwiatostanów lub liści konopi

przemysłowych można uzyskać również aromatyczny olejek eteryczny, który wy-

kazuje silne działanie przeciwbakteryjne.

Z powodu licznych niejasności stanowisko w sprawie terminologii opublikowała

w roku 2021 Europejska Agencja Leków (EMA) [20].

Ryc. 3

olej z nasion konopi

(„prawdziwy”

kannabidiol

olej – złożony

z triglicerydów nienasyconych

rozpuszczony w oleju –

kwasów tłószczowych),

olej CBD ( nie należy do

mała zawartość

roślinnych produktów

kannabinoidów bez znaczenia

leczniczych)

w lecznictwie

PRZETWORY Z KONOPI

Extractum normatum

nazywane olejami

(surowiec do receptury

aptecznej)

ekstrakt rozpuszczony

w oleju (np. z oliwek)*,

ekstrakt olejowy

ekstrakt np. etanolowy

poddany ogrzewaniu –

surowca roślinnego

odparowany

po dekarboksylacji zawiera

poddanego wcześniej

(zagęszczony) – mazista

aktywne kannabinole

działaniu temperatury

„olejowa” substancja

(mniejsze stężenie

o wysokim stężeniu

*olej rozcieńcza ekstrakt;

kannabinoli niż

kannabinoidów

ilością oleju standaryzuje się

w Extractum normatum)

(w dużej mierze jako

produkt – doprowadza

kwasy)

zawartość kannabinoidów do

określonego stężenia

Ryc. 3. Różne przetwory z konopi nazywane olejami.

255

Postacie leków z kannabinoidami

Podstawowe drogi podania kannabinoidów to inhalacja i droga doustna.

Wysuszone i praktycznie nieprzetworzone (tylko rozdrobnione) kwiatostany

konopi mogą być stosowane do:

• waporyzacji,

• sporządzania odwarów do picia,

• sporządzania nalewki do podania doustnego,

• rozdozowania do kapsułek żelatynowych – do połykania.

W przypadku podania doustnego zalecane powinno być użycie surowca podda-

nego dekarboksylacji kannabinoidów przez ogrzewanie. Dotyczy to szczególnie

dozowania do kapsułek żelatynowych do podania doustnego lub sporządzania

nalewki, którą wykonuje się zawsze na zimno.

Surowiec w postaci „suszu” może być poddany przez farmaceutę ekstrakcji

olejem, jak opisano powyżej. Również w tym wypadku lepiej, by był to surowiec

wcześniej ogrzewany w celu dekarboksylacji. Taki olej może służyć do stosowania

zewnętrznego, np. na skórę, jeżeli lekarz zaleci taką drogę podania na zmiany

miejscowe. Podanie doustne tego oleju będzie nieprzyjemne smakowo, dlatego

w publikacjach proponuje się sporządzanie emulsji [21]. Niestety ekstrakt ole-

jowy musi być wtedy dodatkowo rozcieńczony, co powoduje, że stężenie kan-

nabinoidów jest bardzo małe i pacjent musi przyjmować stosunkowo dużą ilość

preparatu, by uzyskać dawkę terapeutyczną.

Farmaceuta może wykonać samodzielnie w warunkach aptecznych ekstrakt

zagęszczony (poprzez odparowanie rozpuszczalnika – etanolu) i rozcieńczać go

olejem. Na etapie przed ekstrakcją lub po rozcieńczeniu olejem preparat należy

poddać ogrzewaniu w celu dekarboksylacji kwasów kannabinoidowych. Otrzy-

mywanie takiego ekstraktu musi obejmować również standaryzację – należy

wykonać analizę zawartości kannabinoidów. W ramach receptury aptecznej jest

to działanie akceptowalne tylko wtedy, gdy nie ma odpowiedniego ekstraktu

dopuszczonego do obrotu, produkowanego w warunkach przemysłowych.

Standaryzowany zagęszczony ekstrakt w oleju (Extractum cannabis norma-

tum) – będący przetworem dopuszczonym do obrotu lub wykonywany w aptece –

może być podawany [19]:

• doustnie – w postaci kropli (pod język lub doustnych),

• inhalacyjnie w trakcie waporyzacji – rzadsza forma,

256

albo jest wykorzystany do sporządzania leku recepturowego:

• doustnych kapsułek,

• aerozoli do stosowania w jamie ustnej,

• płynów, maści, kremów lub żeli do stosowania zewnętrznego,

• czopków lub globulek,

a także (rzadko):

• kropli lub maści do oczu,

• pastylek do ssania,

• emulsji doustnych,

• maści transdermalnych (na specjalnych podłożach ułatwiających

przenikanie przez skórę).

Przy dalszym rozcieńczaniu olejowego preparatu należy użyć olejów lub parafiny

płynnej albo dodać emulgatorów, gdyż ekstrakt gęsty, sam lub w nośniku ole-

jowym, nie będzie mieszał się z wodą. W celu uzyskania preparatu do aplikacji

w postaci aerozolu należy zastosować rozcieńczanie w etanolu, gdyż nierozcień-

czony preparat będzie się trudno dozować z pojemnika z pompką rozpylającą.

Wyciąg w postaci olejowego preparatu trudno jest umieszczać w twardych

(dwuczęściowych) kapsułkach żelatynowych, ponieważ może z nich wyciekać

ze względu na zbyt małą lepkość. Opracowano sposób „żelowania” oleju przez

dodatek krzemionki koloidalnej (5–20 mg na 100–400 µl olejowego ekstraktu

w kapsułce) [22]. Przy preparatach podawanych doustnie lub do jamy ustnej

wskazane jest użycie substancji smakowych i aromatyzujących.

Suszone kwiatostany konopi muszą być przechowywane w szczelnych, bar-

dzo dobrze zamkniętych opakowaniach, by nie były tracone lotne terpeny i nie

dochodziło do kontaktu ze światłem, powietrzem i wilgocią. Płynne preparaty

również powinny być przechowywane w szczelnych opakowaniach. Najlepsze są

opakowania szklane, ponieważ lipofilowe kannabinoidy łatwo ulegają absorpcji

do tworzyw sztucznych – może to prowadzić do zmniejszenia ich stężenia albo

też do zmiany właściwości tworzywa.

Termin przydatności leku recepturowego w formie bezwodnej nie powinien

być dłuższy niż 30 dni, chyba że przeprowadzono dodatkowe badania – ale

również w takim wypadku zaleca się termin ważności nie dłuższy niż 3 miesiące.

O małej trwałości wyciągów wodnych (z reguły do 24 godzin) wspomniano już

wcześniej.

257

Różne drogi podania i rodzaj preparatu determinują różną skuteczność wchłaniania kannabinoidów [23–25]. Podaje się, że droga inhalacyjna skutkuje dostęp-

nością biologiczną na poziomie 10–35%, co oznacza, że tylko tak niski procent

kannabinoidów obecnych we wdychanej parze wchłania się do krwiobiegu. Niestety

po podaniu doustnym dostępność biologiczna jest jeszcze mniejsza (10–20%), co

przede wszystkim wiąże się faktem, że kannabinoidy podlegają efektowi pierwszego

przejścia w wątrobie. Ponieważ po podaniu doodbytniczym efekt metabolizmu

wątrobowego jest znacznie ograniczony, to poziomy leku we krwi mogą być wyższe

niż po podaniu doustnym. Preferowane jest też podanie ekstraktów podjęzykowo

lub w postaci pastylek – wchłanianie przez błonę śluzową jamy ustnej zachodzi

również z ominięciem efektu pierwszego przejścia, a wchłanianie po aplikacji

podjęzykowej jest bardzo szybkie.

Po inhalacji z waporyzatora kannabinoidy wykazują aktywność farmakolo-

giczną w CUN już po kilku minutach; działanie utrzymuje się przez 2–4 godz. Po

podaniu doustnym działanie jest odczuwalne po 0,5–1 godz., a czasami nawet

dopiero po 2 godz., natomiast jest bardziej długotrwałe, bo do 8 godz. Czasami

wyrażany jest pogląd, że zaletą podania doustnego jest większa powtarzalność

farmakokinetyki, ale nie zostało to potwierdzone i raczej należy tylko wskazać na dłuższe działanie i bardziej stabilny poziom substancji czynnych we krwi.

Wysoka lipofilność kannabinoidów sprzyja przenikaniu przez skórę, stąd też

pojawiają się próby podawania kannabinoidów nawet w postaci plastrów trans-

dermalnych [23, 24, 26].

Medyczna marihuana – przetwarzanie w aptekach na świecie

Wydano na świecie bardzo dużo pozycji książkowych i powstało wiele filmów

instruktażowych poświęconych przetwarzaniu marihuany. Są one zwykle skiero-

wane nie do profesjonalistów farmaceutów, ale do osób wykonujących te ekstrakty

w celach handlowych lub w warunkach domowych. Jednak nie ulega wątpliwości,

że dla profesjonalisty krytycznie oceniającego zasób podawanej wiedzy są one czę-

sto cennym źródłem informacji o ekstrakcji. Mimo tego przede wszystkim należy

opierać się na doświadczeniach innych farmaceutów i przemysłu farmaceutycznego

oraz na źródłach naukowych.

W wielu krajach zostały powołane oficjalnie instytuty lub agencje zajmujące

się standardami leczenia i jakością produktów z konopi, działające pod auspicjami ministerstwa zdrowia lub ściśle współpracujące z nim. Wydaje się, że światowymi

liderami w zakresie odpowiednio przygotowanych wytycznych są Kanada, Holandia,

Izrael, Niemcy oraz Włochy. Niestety w Polsce nie ma takiej rządowej inicjatywy.

258

Holandia

Jeżeli chodzi o praktykę wykorzystania substancji roślinnej lub jej przetworów,

chyba najwięcej informacji dostarczają źródła holenderskie. W holenderskim

ministerstwie zdrowia (Ministerie van Volksgezondheid, Welzijn en Sport) zo-

stała powołana sekcja ds. medycznych konopi (OMC, ang. Office of Medicinal

Cannabis). Prowadzona strona internetowa (english.cannabisbureau.nl) zawiera

informacje dla lekarzy, farmaceutów i dla pacjentów [5].

W Tabeli 1. podano produkty dostępne w Holandii. Lekarze mają do dyspo-

zycji pięć preparatów w postaci suszonych kwiatostanów, w tym trzy są w postaci

granulowanej. Cena ustalona jest na ok. 28 euro/5 g. OMC nadzoruje produkcję

tych produktów i zajmuje się dystrybucją do aptek. Opracowana została mo-

nografia zawierająca wymagania jakościowe i metody analizy. Na stronie OMC

udostępnione są certyfikaty analityczne wszystkich serii dopuszczonych produk-

tów w postaci suszonych kwiatostanów i są one dostępne do trzech miesięcy po

upływie terminu ważności danej serii.

Z tych surowców wytwarzane są przez farmaceutów ekstrakty standaryzo-

wane o różnym stosunku THC/CBD. Przetwarzaniem medycznej marihuany

zajmuje się kilka wyspecjalizowanych aptek (m.in. Transvaal Apotheek oraz

Clinical Cannabis Care).

Farmaceuta wydaje pacjentowi odpowiedni „susz” lub ekstrakt standary-

zowany na podstawie recepty lekarskiej. Receptę mogą przepisywać również

lekarze weterynarii. Z użyciem ekstraktów mogą być sporządzane różne postacie

leku, jak opisano powyżej, lecz rzadko jest to praktykowane i niemal całkowicie

suchy surowiec przeznaczony jest do waporyzacji lub do sporządzania odwaru,

a olejowe ekstrakty standaryzowane – do podania doustnego kroplami (zwy-

kle podjęzykowo). Żadnych preparatów nie wolno eksportować, ale pojawiły

się pewne oferty oficjalnego dostarczania ekstraktów dla pacjentów z Wielkiej

Brytanii i Irlandii (np. z pozwoleniem irlandzkiego ministerstwa zdrowia) [6].

Na stronie internetowej OMC podawane są wskazówki pomocne dla pacjenta,

z których może skorzystać również farmaceuta i lekarz. Na przykład radzi się, że

odwar (wyciąg wodny) zachowa lepiej stężenie wyekstrahowanych kannabino-

idów, jeżeli do jeszcze gorącego odwaru doda się śmietankę w proszku (łyżeczka/

litr), co zapobiega wytrącaniu i adhezji substancji czynnych do ścianek naczynia

(np. termosu), w którym przez dwa–trzy dni można przechowywać odwar. Smak

odwaru można poprawić, dodając cukier, syrop smakowy lub miód.

259

Niemcy

W Farmakopei Europejskiej dopiero ukaże się monografia kwiatu konopi, która

ma obowiązywać w całej Europie jako standard jakości surowca; trudno powie-

dzieć, kiedy zostanie opracowana taka monografia dla ekstraktów. Tymczasem

w Farmakopei Niemieckiej (DAB, niem. Deutsches Arzneibuch) wprowadzono już

takie monografie – w 2018 r. Cannabis flos [18], a w 2020 r. Cannabis extractum

normatum i tylko produkty odpowiadające opisanej jakości mogą być stosowane

w celach medycznych.

W niemieckiej agencji ds. rejestracji leków (BfArM, niem. Bundesinstitut für

Arzneimittel und Medizinprodukte) powstała sekcja Cannabis Agency. Dopuszczono

trzy firmy (Aphria RX, Aurora Produktions, Demecan), które mogą produkować

medyczną marihuanę, stosując oczywiście zasady GMP i zasady dobrej praktyki

dystrybucji (GDP). Określono również wielkość produkcji na 2600 kg rocznie, a cena 1 g wysuszonego kwiatostanu ma wynosić 4,30 euro za 1 gram [27]. Wypisywane

recepty podlegają regulacjom stosowanym wobec narkotyków (BtMG).

W DAC/NRF (German Drug Codex / National Drug Formulary) wymienione

są cztery rodzaje produktów – kwiatostanów konopi – do użycia w aptekach [28]:

kwiatów do waporyzacji (Cannabis flowers for inhalation after vaporization), kwiatów do waporyzacji dozowanych po 10–100 mg (Cannabis flowers in single doses for

inhalation after vaporization), kwiatów do sporządzania odwaru (Cannabis flowers for tea preparation) oraz kwiatów do odwarów dozowanych po 250, 500, 750 i 1000 mg

(Cannabis flowers in single doses for tea preparation). Dodatkowo wskazany jest

ekstrakt standaryzowany (Oily cannabis oil resin solution 25 mg/mL Dronabinol).

W aptece ekstrakt jest przetwarzany w standardową farmaceutyczną postać

dawkowania, taką jak kapsułki lub roztwór w kroplach [29].

Warto również dodać, że w Niemczech powstała instytucja badawczo -edukacyjna

Deutsches Institut für Medizinalcannabis (DIFMC), której celem jest ułatwienie

dostępu do wyników badań naukowych w dziedzinie konopi medycznych i ich

praktycznego zastosowania. Oprócz oceny badań DIFMC inicjuje własne projekty

badawcze, a także prowadzi szkolenia zawodowe na temat konopi medycznych za-

równo dla lekarzy i farmaceutów, jak i pacjentów. Co ciekawe, informacja na temat tej działalności jest również podana w języku polskim.

Włochy

Włoskie ministerstwo zdrowia wydało rekomendacje dla lekarzy wystawiających

recepty na medyczną marihuanę [22].

260

We Włoszech dopuszczona jest uprawa medycznych konopi jako odmiany FM2

o zawartości THC 5–8% a CBD 7,5–12% oraz odmiany FM1 zawierającej THC

13–20% a CBD poniżej 1% (producent Military Chemical Pharmacological Facility

we Florencji). Jednak większość surowca jest importowana z Holandii – w skali

roku ponad 700 kg [21, 30].

Podanie doustne zalecane jest jako podstawowy sposób aplikacji, a dopiero

w drugiej kolejności inhalacja z waporyzatora. Preferowane są wyciągi wodne –

odwary o łagodniejszym działaniu jako bezpieczniejsza forma terapii [22].

Na rynku nie ma dostępnych olejów z ekstraktami; ekstrakty wykonywane są

w aptekach przez farmaceutów [30]. Lekarz wskazuje na recepcie odpowiedni suro-

wiec, rozpuszczalnik i stężenie kannabinoidów. Recepty mogą być też wystawiane

przez lekarzy dentystów i weterynarzy.

Istnieją apteki we Włoszech, które sporządzają ekstrakty standaryzowane: Be-

drocan oil oraz Bediol oil, z odpowiednich gatunków wysuszonych kwiatostanów

pochodzących z Holandii (Tabela 1.). Używane oleje to olej z oliwek, z orzeszków

ziemnych oraz półsyntetyczny farmakopealny olej MCT (ang. Medium Chain Trigly-

cerides). Wykonywane są też nalewki w stosunku 1:10 (zawartość THC 0,4% i CBD

0,8%). Farmaceuci zajmują się również rozdrabnianiem suchego surowca – do

waporyzatorów lub do odwarów. Tę czynność, jako obarczoną ryzykiem pylenia,

należy wykonywać pod wyciągiem, w przeznaczonym do tego celu miejscu

w aptece [30].

W leczeniu jaskry (ang. glaucoma) stosuje się medyczną marihuanę w po-

staci preparatów doustnych oraz miejscowo – jako recepturowe krople do oczu

[23, 31]. Ponieważ ekstrakt nie rozpuszcza się w wodzie, farmaceuta stosuje

jako rozpuszczalnik parafinę, ale podejmowane są także próby zwiększania

rozpuszczalności kannabinoidów w wodzie dzięki dodatkowi cyklodekstryn.

Prawo wymaga, by sporządzony w aptece ekstrakt był standaryzowany,

a więc musi być dokonana analiza chemiczna zawartości kannabinoidów (ap-

teka posiada aparat HPLC lub zleca analizę we współpracującym laboratorium,

np. uniwersyteckim). Zawartość kannabinoidów musi mieścić się w granicach

±10% deklarowanej zwartości.

Powstało kilka publikacji naukowych na temat procedur ekstrakcji, łącznie

z badaniami trwałości – ekstrakty w oleju z oliwek były trwałe przez 180 dni.

Jako regułę przyjmuje się jednak, że termin ważności preparatów recepturowych

nie powinien być dłuższy niż 90 dni [21].

Ponieważ olejowe ekstrakty są nieprzyjemne w smaku, opublikowano rów-

nież sposób sporządzania kapsułek wypełnionych olejowym ekstraktem, któ-

rego lepkość zwiększono poprzez dodanie krzemionki koloidalnej (składnik

261

występujący w wielu innych lekach), a także podjęto próbę opracowania recepturowej formy emulsji o/w stabilizowanej poloksamerem [21, 22].

Australia

W aptekach australijskich farmaceuci na podstawie recepty lekarskiej wydają z ap-

tek „susz” lub ekstrakty wytwarzane przemysłowo i dopuszczone do obrotu [32,

33]. Pharmacy Board of Australia zaznacza, że sporządzanie leków recepturowych

z THC powinno odbywać się tylko wyjątkowo – gdy nie ma odpowiedniego pro-

duktu na rynku, np. o specyficznym stosunku THC/CBD, lub gdy pacjent jest

uczulony na olej użyty w produktach gotowych. Preparaty muszą być wykonywane

na indywidualną receptę dla pacjenta, nigdy na zapas. Istnieją producenci różnych olejowych ekstraktów, którzy szczególnie poddają krytyce próby wytwarzania ekstraktów w aptekach, w ramach receptury aptecznej [34]. Argumentem jest m.in.

brak odpowiedniej analizy ilościowej takiego leku.

Wśród postaci leku sporządzanych w aptece wymienia się maści lub kremy,

a także pastylki do ssania dla dzieci (ang. lozenges). Na rynku dostępne są czopki i globulki zawierające 10 mg THC [35, 36]. W tej formie występują również

ekstrakty z THC na rynku kanadyjskim, ale nie są traktowane jako produkty

lecznicze i nie mogą zawierać deklaracji zdrowotnych [37].

Receptura apteczna marihuany leczniczej w Polsce

Zarejestrowane w Polsce gotowe leki zawierające kannabinoidy to Epidyolex® –

roztwór doustny – i Sativex® – aerozol do stosowania w jamie ustnej [38]. Ten

pierwszy to olejowy roztwór wyizolowanego związku – kannabidiolu, a Sativex®

to roztwór etanolowy wyciągu gęstego z kwiatu i liści Cannabis sativa o stosunku

THC/CBD ok. 1:1. O wiele większe możliwości terapeutyczne dają preparaty

recepturowe.

Według ustawy Prawo farmaceutyczne (Art. 95) pacjent musi otrzymać lek

recepturowy w każdej aptece: „Jeżeli w aptece ogólnodostępnej brak poszuki-

wanego produktu leczniczego, w tym również leku recepturowego, farmaceuta

powinien zapewnić jego nabycie w tej aptece w terminie uzgodnionym z pacjen-

tem”. Oznacza to, że każda apteka musi wydać pacjentowi również medyczną

marihuanę. W praktyce oczywiście jest inaczej, co jest niezgodne z aktualnym

prawem. Tylko niektóre apteki mają w ofercie Cannabis flos, a jeszcze mniej

zapewni pacjentowi ekstrakt. Niestety prawdopodobnie nie więcej niż kilka

aptek będzie w stanie wykonać lek recepturowy (np. kapsułki lub krople do

262

oczu), korzystając z ekstraktu, ale też prawdą jest, że lekarze raczej nie przepisują pacjentom innych form podania niż surowiec do waporyzacji lub ekstrakt jako

krople doustne.

Aktualnie prawdopodobnie tylko jedna apteka wykonuje z surowca ekstrakt

na podstawie standardowej procedury i analizuje każdą partię metodą HPLC.

Oczywiście sytuacja zmienia się dynamicznie i wprowadzenie w 2022 r. ekstraktów

wytwarzanych w warunkach przemysłowych uniezależnia recepturę apteczną od

takich działań, chociaż może zaistnieć konieczność uzyskania ekstraktu w innym

stosunku THC/CBD niż dostępny w formie surowca do receptury aptecznej (Ta-

bela 1.).

Należy zaznaczyć, że nie dopuszcza się wykonywania leków z marihuaną me-

dyczną „na zapas” – byłby to lek apteczny, a w Ustawie [1] mowa tylko o leku

recepturowym – nie tylko wydawanym, ale też sporządzanym na podstawie indy-

widualnej recepty lekarskiej.

Według monografii Farmakopei Polskiej („Leki sporządzane w aptece”) na-

stępujące czynności uznaje się za sporządzanie preparatów farmaceutycznych [4]:

a. sporządzanie leków z użyciem substancji do celów farmaceutycznych;

b. odtwarzanie lub przetwarzanie leków gotowych, co może wymagać dodania

jednego lub kilku składników;

c. rozdozowywanie lub przepakowanie leków gotowych, produktów pośrednich

lub substancji, a także oznakowanie / zmiana oznakowania pojemników leków;

d. sporządzanie leków z przeznaczeniem do badań naukowych oraz do ekspe-

rymentów medycznych, jeżeli dopuszczone jest ich sporządzanie w aptece;

e. przygotowywanie do użycia wyrobów umożliwiających stosowanie leków (np.

zakraplacze, aplikatory, dozowniki).

Sporządzanie preparatu farmaceutycznego obejmuje przede wszystkim następujące

etapy: przygotowanie materiałów, mieszanie i łączenie składników, pakowanie i oznakowanie, a także związane z tym czynności kontrolne oraz dokumentowanie [4].

Z powyższego wynika, że wydawanie pojemnika z „suszem”, zakupionym przez

aptekę jako surowiec do receptury aptecznej, nie stanowi czynności kwalifikowanej jako sporządzanie leku recepturowego. Powinno przynajmniej nastąpić przepakowanie lub rozdozowanie, chociaż w odniesieniu do wyłącznie przepakowania

inspekcja farmaceutyczna wyrażała już wątpliwości [38].

Farmaceuta, wydając suszony kwiatostan, musi też potwierdzić jego jakość

poprzez ocenę wizualną i na podstawie zapachu. Należy ocenić, czy produkt nie

wykazuje cech sfałszowania, a to wymaga otwierania wydawanego opakowania.

263

Wysuszony kwiatostan, rozdrabniany lub nie, musi być wydawany w opakowaniach niedopuszczających wilgoci, światła i ulatniania się olejków. Nie są więc odpowiednie torebki papierowe. Aktualnie dostępne są w hurtowniach słoiczki

z tworzywa sztucznego z nakrętką z zabezpieczającą aluminiową membraną (mi-

nimalna pojemność to nawet 1–2 g) albo, do surowca dozowanego – saszetki alu-

miniowe do zgrzewania [38]. Oczywiście bardzo ważne jest właściwe oznakowanie

preparatu po przepakowaniu. Przed wydaniem go pacjentowi należy sprawdzić

poprawność informacji na dołączonej etykiecie.

Etykieta powinna być czytelna; zalecana jest etykieta drukowana. Należy podać

skład preparatu, a w przypadku przepakowanego lub rozdozowanego kwiatostanu –

pełną nazwę surowca do receptury aptecznej, ze wskazaniem zawartość THC i CBD.

Ponadto, zgodnie z zapisami Farmakopei Polskiej, etykieta powinna zawierać:

a. nazwę i adres apteki;

b. imię i nazwisko osoby, dla której lek jest przeznaczony;

c. imię i nazwisko osoby wystawiającej receptę;

d. sposób dawkowania oraz sposób stosowania;

e. datę wykonania leku (przepakowania);

f. numer kontrolny leku;

g. datę przydatności do użycia;

h. dane o warunkach przechowywania leku.

W aptece musi pozostać protokół z wykonania leku (również przepakowania) ze

wskazaniem pełnych danych dotyczących użytego surowca, w tym numeru serii.

W Farmakopei Polskiej [4] podane są zasady określania okresu przydatności do

użycia leków sporządzanych w aptece. Przydatny jest zapis: „W przypadku, gdy spo-

rządzanie preparatów polega na przepakowaniu leku gotowego, należy zastosować

jako maksymalny okres przydatności czas stanowiący 25% okresu pozostającego

do upływu terminu ważności leku gotowego lub okres ważności po otwarciu po-

jemnika, jeżeli taki jest podany przez producenta”. Jednocześnie nie należy jednak przekraczać okresu przewidywanej terapii z użyciem wydawanej ilości preparatu.

Nie jest właściwe odsyłanie pacjenta do internetu, by wybrał jakiś waporyzator

z bogatej oferty takich urządzeń w dystrybucji pozaaptecznej. Obecnie wapory-

zatory są już dostepne w niektórych aptekach, ale zarówno pacjentom, jak i far-

maceutom lub lekarzom nie jest łatwo zorientować się, które są dopuszczone do

obrotu jako wyroby medyczne. Producenci powinni wyraźnie zaznaczać ten fakt,

najlepiej podając klasę wyrobu medycznego. Sam znak CE lub stosowane terminy

264

(np. „waporyzator medyczny” lub „urządzenie medyczne”) nie oznaczają, że jest to produkt zarejestrowany jako wyrób medyczny.

Aby farmaceuci byli bardziej zaangażowani w recepturę medycznej marihuany

i edukację pacjenta, konieczna jest ścislejsza współpraca z lekarzami i opracowanie receptariusza oraz standardów dla farmaceutów. Dużo wątpliwości powstaje przy

niewystandaryzowanym zapisie na recepcie. Nie jest właściwe zapisywanie w re-

cepcie tylko ilości suszonego surowca i wskazania dawkowania, np. 0,2 g 3 razy

dziennie. Należy wskazać koniecznie drogę i sposób aplikacji.

Nie jest jasne, czy farmaceuta powinien przygotować kwiatostan w formie roz-

drobnionej i w jakiego typu kapsułkach może wydawać surowiec do waporyzacji.

Jeżeli lekarz zaleci sporządzanie z wysuszonego kwiatostanu herbatki (odwaru),

farmaceuta mógłby przygotowywać porcje do zaparzania, umieszczając je w saszet-

kach z perforowanego materiału. Filtry do parzenia odmierzonej dozy są aktualnie

oferowane przez jednego z dostawców opakowań farmaceutycznych do aptek.

Ponieważ wprowadzono już do obrotu standaryzowane ekstrakty z marihuany

leczniczej (Tabela 1.), łatwiej będzie można wykonywać czopki, globulki i maści.

Niestety farmaceuci potrzebują odpowiednich procedur i wytycznych odnoszących

się do kontroli jakości.

Zdecydowanie brakuje więc w Polsce nie tylko standardów klinicznych terapii

marihuaną leczniczą, ale również receptariusza z przykładami prawidłowo wypisa-

nych recept, a dla farmaceutów – z procedurami wykonania leków recepturowych

z tym surowcem. Pozostaje szereg watpliwości, m.in.:

• W jakiej formie ma być wydawany z apteki surowiec do receptury aptecznej,

jeżeli nie został przetworzony?

• Jak farmaceuta może przetwarzać surowiec w celu sporządzania leku

recepturowego?

• Jakie warunki muszą być spełnione w celu właściwego wykorzystania

surowca farmaceutycznego?

Piśmiennictwo

(strony internetowe – dostęp: 20.08.2022)

1. Ustawa o przeciwdziałaniu narkomanii.

2. Ustawa o refundacji leków środków spożywczych specjalnego przeznaczenia ży-

wieniowego oraz wyrobów medycznych.

3. Rejestry medyczne. Lista surowców farmaceutycznych. https://rejestrymedyczne.

ezdrowie.gov.pl/rpl/lsf

4. Farmakopea Polska wyd. XII, Urząd Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów

Medycznych i Produktów Biobójczych, Warszawa 2020.

5. Office of Medicinal Cannabis, Ministerie van Volksgezondheid Welzijn en Sport.

https://english.cannabisbureau.nl/

6. Transvaalapotheek Bereidingsapotheek. https://www.transvaalapotheek.nl/

7. Kaczmarczyk-Sedlak I. Lecznicze właściwości konopi i możliwości ich zastosowania w medycynie. Apothecarius 47, 29-37 (2017).

8. Lazarjani MP, Young O, Kebede L, Seyfoddin A: Processing and extraction meth-

ods of medicinal cannabis: a narrative review. J. Cannabis Res. 3, nr 1 (2021), doi: 10.1186/s42238-021-00087-9.

9. Veit M. Quality requirements for medicinal cannabis and respective products in the European Union – Status quo. Planta Med. (2022), doi: 10.1055/a-1808-9708.

10. Reason DA, Grainger MN, Lane JR. Optimization of the decarboxylation of can-

nabis for commercial applications. Ind. Eng. Chem. Res. 61, 23, 7823–7832 (2022).

11. Eichler M, Spinedi L, Unfer-Grauwiler S, Bodmer M, Surber C, Luedi M, Drewe J.

Heat exposure of cannabis sativa extracts affects the pharmacokinetic and metabolic profile in healthy male subjects. Planta Med. 78, 7, 686 – 691 (2012).

12. Casiraghi A. et al. Extraction method and analysis of cannabinoids in cannabis olive oil preparations. Planta Med. 84, 4, 242–249 (2018).

13. Technical Data on Cannabinoids. 710Spirits. https://www.nwsci.com/customer/

docs/SKUDocs/RMR/Technical%20Data_Extractions_03.28.18.pdf

14. Brunetti P, Pichini S, Pacifici R, Busardò FP, del Rio A. Herbal preparations of medical cannabis: A vademecum for prescribing doctors. Medicina (Lithuania)

56, 5. (2020).

15. Baratta F, Simiele M, Pignata I, Ravetto Enri L, Torta R, De Luca A, Collino M, D’Avolio A, Brusa P. Development of standard operating protocols for the optimization of cannabis-based formulations for medical purposes. Front. Pharmacol.

10, 701 (2019).

16. Pacifici R, Marchei E, Salvatore F, Guandalini L, Busardo FP, Pichini S. Evaluation of cannabinoids concentration and stability in standardized preparations of cannabis 266

tea and cannabis oil by ultra-high performance liquid chromatography tandem mass spectrometry. Clin. Chem. Lab. Med. 55, 10, 1555 – 1563 (2017).

17. Romano LL, Hazekamp A. Cannabis oil: chemical evaluation of an upcoming can-

nabis-based medicine. Cannabinoids 1 (1), 1-11 (2013).

18. Bekanntmachung zum Deutschen Arzneibuch 2018; Cannabisblüten; 24.04.2018;

BAnz AT 24. Apr.2018B5; S1–9 https://www.bundesanzeiger.de/pub/publica-

tion/6POHRTfUESwGvNh3Uh6/content/6POHRTfUESwGvNh3Uh6/BAnz%20

at%2024.04.2018%20B5.pdf?inline

19. Stella B, Baratta F, Della Pepa C, Arpicco S, Gastaldi D, Dosio F. Cannabinoid formulations and delivery systems: Current and future options to treat pain. Drugs 81, 1513–1557 (2021), https://doi.org/10.1007/s40265-021-01579-x

20. European Medicines Agency. Compilation of terms and definitions for Cannabis-derived medicinal products. (2021) EMA/HMPC/161753/2020.

21. Baratta F, Peira E, Maza C, Gallarate M, Brusa P. Cannabis-based oral emulsion for medical purposes to meet the needs of patients: Formulation, quality and stability.

Pharmaceutics, 14, 3 (2022).

22. Baratta F. et al.: Cannabis‐based oral formulations for medical purposes: Preparation, quality and stability. Pharmaceuticals, 14, 2, 1–16 (2021), doi: 10.3390/ph14020171.

23. Grotenhermen F.: Pharmacokinetics and pharmacodynamics of cannabinoids. Clin.

Pharmacokinet. 42, 4, 327-60 (2003).

24. Lucas CJ, Galettis P, Schneider J. The pharmacokinetics and the pharmacodynamics of cannabinoids. Br. J. Clin. Pharmacol. 84, 2477–2482 (2018).

25. Busardò FP, Pérez-Acevedo AP, Pacifici R, Mannocchi G, Gottardi M, Papaseit E, Pérez-Mañá C, Martin S, Poyatos L, Pichini S, et al.: Disposition of phytocannabinoids, their acidic precursors and their metabolites in biological matrices of healthy individuals treated with vaporized medical cannabis. Pharmaceuticals, 14, 59 (2021).

26. Mahmoudinoodezh H, Telukutla SR, Bhangu SK, Bachari A, Cavalieri F, Mantri N.

The transdermal delivery of therapeutic cannabinoids. Pharmaceutics, 14, 2 (2022).

27. ECA Academy. https://www.gmp-compliance.org/gmp-news/bfarm-starts-sale-of-

medical-cannabis-made-in-germany

28. Avoxa – Media Group of German Pharmacists. German Drug Codex (DAC)/Neues

Rezeptur Formularium (NRF). 2nd ed. Eschborn:Avoxa – Media Group of German

Pharmacists.

29. Ziegler AS, ed. Cannabis. Ein Handbuch für Wissenschaft und Praxis. Stuttgart: Deutscher Apotheker Verlag (2022).

30. Gonzales M, di Francesco F. Medical cannabis made in Italy. Manufact. Chemist (2019) https://www.manufacturingchemist.com/news/article_page/Medical_can-nabis_made_in_Italy/159779

267

31. Passani A. et al. Cannabinoids in glaucoma patients: The never-ending story, J. Clin.

Med., 9, 12 (2020).

32. Medicines and Poisons Act 2019 https://www.health.qld.gov.au/__data/assets/

pdf_file/0025/1158208/fs-unregistered-medicines.pdf

33. Policy Cannabis cannabis. The Pharmacy Guild of Australia https://www.guild.org.

au/__data/assets/pdf_file/0013/115114/Medicinal-Cannabis.pdf

34. A guide to medical cannabis in Australia. Honahlee. https://honahlee.com.au/medical-cannabis-guide-australia/

35. Praire Grass Pods https://prairiegrass.com/pods

36. CANNect Academy. https://cannectgroup.com/wp-content/uploads/2021/02/CAN-

Nect-Group-RACGP-Education-Guide-to-Prescribing-Medicinal-Cannabis.pdf

37. ACRE – The Australian Center for Cannabinoid Clinical and Research Excellence https://www.australiancannabinoidresearch.com.au/resources

38. Rejestry medyczne. Rejestr produktów leczniczych. https://rejestrymedyczne.ezdrowie.gov.pl/rpl/search/public

39. Pismo MZ w sprawie leku recepturowego. Przeg. Farm. nr 261, 44-45 (2019).

40. Amapack https://amapack.pl/

15. Edukacja i pomoc techniczna dla chorych

leczonych preparatami konopi – Małgorzata

Czaplińska, Warszawski Uniwersytet Medyczny, Zakład

Pielęgniarstwa Klinicznego, EWDOMED Ewa Szulecka

Konstancin-Jeziorna; Agnieszka Leonhard, EWDOMED

Ewa Szulecka Konstancin-Jeziorna

Leczenie preparatami kannabinoidów w znacznym stopniu różni się od konwen-

cjonalnej farmakoterapii. Z uwagi na formy leków, ich zróżnicowanie, dawkowanie

oraz drogi podawania konieczna jest zorganizowana pomoc edukacyjna i techniczna

dla pacjentów rozpoczynających takie leczenie. Pomoc powinna być dostępna nie

tylko podczas wizyty u lekarza, ale również w trakcie dalszej terapii. Wsparcie takie mogą świadczyć lekarze, jednak optymalnym i wypróbowanym rozwiązaniem jest

poradnictwo prowadzone przez doświadczone pielęgniarki.

Chociaż status prawny dotyczący poradnictwa pielęgniarskiego w zakresie

używania kannabinoidów nie jest szczegółowo sprecyzowany, to proponując po-

radnictwo pielęgniarskie, można powołać się na wykaz świadczeń zdrowotnych, do

których jest uprawniona pielęgniarka po ukończeniu szkolenia specjalizacyjnego

w dziedzinie pielęgniarstwa opieki paliatywnej. Obejmują one doraźne modyfi-

kowanie dawki i drogi podawania leków analgetycznych w zależności od stanu

pacjenta oraz natężenia bólu [1].

W puncie konsultacyjnym „Medyczna Marihuana” oraz w Poradni Leczenia

Bólu Hospicjum Onkologicznego, a obecnie Ewdomed Ewa Szulecka Konstancin

ul. Piłsudskiego 3a chorzy w trakcie terapii preparatami kannabinoidowymi po-

zostają w kontakcie telefonicznym z pielęgniarką Poradni. Zgłaszane przez nich

pytania i problemy dotyczą przede wszystkim sposobu aplikacji, dostępności pre-

paratu w aptekach, działania i używania waporyzatorów. Pacjenci pytają o działa-

nia uboczne i wyrażają wątpliwości co do skutków prawnych związanych z jazdą

samochodem i podróżowaniem za granicę.

271

Po 2018 r. (po legalizacji marihuany, a przed wybuchem epidemii COVID-19) praktyką naszej poradni było pierwsze podanie / pierwsza waporyzacja w poradni,

w obecności pielęgniarki i lekarza. Podczas waporyzacji chorzy otrzymywali również instrukcje techniczne, jak przygotować surowiec do waporyzacji, oraz wyjaśnienia

związane z dalszym dawkowaniem.

Pacjenci cenili sobie ten sposób współpracy i leczenia, chociaż wadą były emocje

związane z otoczeniem i obecnością innych pacjentów. W opinii autorek bardziej

komfortowym miejscem jest naturalne otoczenie domowe i świadomość możliwości

uzyskania porady telefonicznej, która jednak nie zastąpi bezpośredniej instrukcji w czasie pierwszego podania.

W niniejszym rozdziale przedstawiono podstawowe informacje na temat stoso-

wania różnych preparatów medycznej marihuany.

• Preparaty ziołowe – kwiaty Cannabis sativa do waporyzacji.

• Leki kannabinoidowe dostępne w Polsce.

• Produkty dostępne na wolnym rynku zawierające kannabinoidy – tzw. olejki

CBD.

• Sposoby podawania preparatów.

Preparaty ziołowe

Konopie są sprowadzane do Polski pod warunkiem uzyskania rejestracji w Urzędzie

Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych.

Trafiają do aptek jako surowiec farmaceutyczny, a następnie mogą być wydawane

przez farmaceutów na podstawie recepty wystawionej przez lekarza jako lek recep-

turowy / produkt leczniczy. W przypadku konopi obowiązuje specjalna recepta Rpw,

analogicznie jak dla innych leków odurzających.

W Polsce najczęściej stosowaną postacią są wysuszone kwiaty konopi Cannabis

sativa (tzw. zioło, susz). Obecnie dla pacjentów dostępnych jest sześć preparatów ziołowych różnych firm. Dopuszczone są też do obrotu pierwsze ekstrakty jako

preparaty olejowe (omówione odrębnie w rozdziale „Receptura apteczna medycznej

marihuany”).

Obecnie dostępny jest susz o wystandaryzowanej zawartości podstawowych kan-

nabinoidów THC i CBD w różnych proporcjach. Można je podzielić na dwie grupy:

• z przewagą THC i poniżej 1% CBD: 19% THC, 20% THC, 22% THC,

• o zrównoważonej proporcji THC do CBD: 8% THC / 8% CBD, 8% THC /

7% CBD

Inną postacią zrównoważoną są nabiximole (Sativex®).

272

Preparaty z przewagą CBD certyfikowane do zastosowań medycznych w Polsce można uzyskać jedynie w postaci kapsułkowanego oleju pod nazwa Epidyolex®,

zarejestrowanego jako lek ze wskazaniem w lekoopornej padaczce u dzieci. Nie-

dostępny jak dotąd w Polsce jest certyfikowany susz z CBD. Tzw. olejki CBD i zioła CBD szeroko dostępne na polskim rynku bez recepty nie są certyfikowane jako

produkty medyczne i nie są przepisywane przez lekarzy.

Preparaty różnych firm, chociaż mogą być identyczne lub podobne pod wzglę-

dem proporcji THC do CBD, różnią się zawartością innych kannabinoidów oraz

terpenów lub flawonoidów, które składają się na tzw. efekt synergii (ang. entourage).

Te różnice również mają swoje pewne znaczenie kliniczne.

Wybór odpowiedniego preparatu dla konkretnego pacjenta może wymagać

zatem zmiany aktualnie stosowanego preparatu. Jako ogólną wskazówką przy wy-

borze pierwszego preparatu można kierować się historyczną zasadą, że preparaty

pochodzące z odmiany Cannabis indica mają działanie uspokajające, rozluźniające,

relaksujące i powinny być raczej stosowane na noc, zaś preparaty Cannabis sativa

są pobudzające, aktywujące do działania i zwykle stosowane są na dzień. Można

również zakładać, że niektórzy chorzy mogą stosować dwa preparaty: inny na dzień, inny na noc. W akceptacji konkretnego preparatu ziołowego może mieć również

znaczenie smak i zapach, co jest czynnikiem bardzo indywidualnym.

Leki kannabinoidowe dostępne w Polsce

Epidyolex® – lek zawierający CBD w postaci roztworu doustnego w dawce 100 mg

kannabidiolu w 1 ml. Zarejestrowany do leczenia padaczki w zespole Lennoxa-

-Gastauta (LGS) i zespole Dravet (DS).

Sativex® – aerozol do stosowania w jamie ustnej (roztwór), zarejestrowany w Pol-

sce w 2012 r. ze wskazaniem: leczenie spastyczności w stwardnieniu rozsianym (SM).

Był testowany, lecz nie został dotychczas zarejestrowany w innych wskazaniach,

takich jak leczenie bólów neuropatycznych i nowotworowych. Sativex® jest często

stosowany poza wskazaniem, np. w leczeniu bólów nowotworowych lub bólów

innego pochodzenia oraz spastyczności spowodowanej innymi niż SM wskazaniami.

Aplikacja preparatu Sativex® polega na rozpylaniu dozy w jamie ustnej, co po-

woduje, że część leku jest połykana wraz ze śliną, ale część wchłania się przez błonę śluzową do krwiobiegu. Dawkowanie, tak jak w przypadku innych preparatów kannabinoidowych, odbywa się zawsze na zasadzie miareczkowania. Należy rozpocząć

od najmniejszej dawki, a następnie stopniowo ją zwiększać, obserwując uzyskiwanie efekty oraz działania uboczne. Miareczkowanie wstrzymuje się w przypadku uzyskania zamierzonego efektu terapeutycznego lub w razie wystąpienia dokuczliwych

273

objawów ubocznych. Większość objawów niepożądanych ustępuje samoistnie i nie wymaga leczenia. Po ich ustąpieniu można kontynuować miareczkowanie,

jeśli efekt terapeutyczny nie został osiągnięty. Producent nie zaleca przekraczania dobowej dawki 12 rozpyleń/dobę. W miareczkowaniu przyjmuje się, że jedną

dawkę stanowi jedno rozpylenie, które zawiera 2,7 mg THC i 2,5 mg CBD.

Początek pełnego działania występuje po około 15 minutach od rozpylenia.

Stąd też oceny skuteczności dawki dokonuje się nie wcześniej niż 15 minut po

podaniu. Można stosować miareczkowanie zalecane przez producenta lub inny

sposób miareczkowania, np. rozpocząć od jednej dozy sprayu na dobę i zwiększać

o jedną dozę każdego dnia, według schematu:

• 1 dzień – 1 dawka;

• 2 dzień – 2 dawki co 12 godzin;

• 3 dzień – 3 dawki co 8 godzin itd., dochodząc nawet do 10 lub 12 dawek/

dobę.

Dawkowanie leku Sativex® i uzasadnienie stosowanych dawek opisane jest w bada-

niu Potenoya i wsp. [2]. Autorzy podają, że najlepsze efekty uzyskiwano, stosując niskie (1–4 rozpyleń/dobę) lub średnie dawki (6–10 rozpyleń) nabiximoli.

W badaniu Falon i wsp. średnia stosowana dawka wynosiła 3,7–6,4 rozpyleń

dziennie i była utrzymana przez cztery tygodnie leczenia [3].

Trzeba tu wspomnieć, że w obydwóch badaniach Sativex® stosowany był

jako lek w leczeniu bólów nowotworowych, tzn. jako lek uzupełniający – łącznie

z opioidami. Tak też jest najczęściej stosowany we współczesnej praktyce leczenia przeciwbólowego. Samodzielny efekt przeciwbólowy THC oceniany jest jako

umiarkowany, porównywalny z działaniem przeciwbólowym kodeiny [4].

Produkty dostępne na wolnym rynku zawierające kannabinoidy –

tzw. olejki CBD

Olejki CBD dostępne na polskim rynku są intensywnie reklamowane. Są to pre-

paraty produkowane przez indywidualnych producentów, nie posiadają licencji

medycznych i są klasyfikowane na ogół jako produkty spożywcze. Niektóre z nich

mogą mieć status suplementu diety.

Należy podkreślić, że w Polsce obecnie dostępne są tylko dwa preparaty za-

wierające CBD i posiadające status leku – Sativex®, spray przezśluzówkowy THC

i CBD 1:1, i Epidyolex® (roztwór olejowy) zawierający tylko CBD oraz preparaty

ziołowe o statusie produktu leczniczego zawierające THC i CBD 8/8, THC i CBD

8/7. Wszystkie te preparaty otrzymać można tylko na receptę wystawioną przez

lekarza.

274

Preparaty nielicencjonowane medycznie zalecane są przez producentów do leczenia najróżniejszych chorób i dolegliwości, chociaż jedynym zaleceniem

udowodnionym w stopniu pozwalającym na rejestrację jako leku jest leczenie

ciężkiej lekoopornej padaczki u dzieci (w czerwcu 2018 r. pierwszy lek na bazie

CBD – Epidyolex® – został zatwierdzony przez FDA).

CBD (kannabidiol) jest substancją, która nie ma działania psychoaktywnego,

nie znajduje się na liście substancji kontrolowanych i w związku z tym może

być legalnie i bez specjalnego nadzoru sprzedawana i reklamowana na wolnym

rynku. Najczęściej występuje jako roztwór o różnym stężeniu kannabidiolu,

z reguły 5–30%, z zaznaczeniem, że zawartość THC nie przekracza 0,3%. Pa-

cjenci stosują te preparaty samodzielnie – na własną rękę.

Pojawiają się jednak zastrzeżenia co do bezpieczeństwa stosowania prepara-

tów osiągalnych na wolnym rynku. Dotyczą braku państwowego nadzoru nad

sposobem produkcji, certyfikowania zawartości, także pod względem zawartości

substancji toksycznych. Problem ten zauważany jest na całym świecie. Wpraw-

dzie w Polsce nie znamy przypadków niebezpiecznych zatruć, lecz w piśmien-

nictwie światowym pojawiają się doniesienia o nieprawidłowym oznakowaniu

zawartości CBD i THC [4, 5]. Udokumentowano również przypadki zatrucia

dzieci przyjmujących CBD, związane prawdopodobnie z zawyżoną ilością THC.

Lekarze powinni zachować ostrożność w zalecaniu tych nielicencjonowanych

preparatów CBD, z uwagi na brak dowodów medycznych na wskazania inne

niż leczenie padaczki oraz z powodu wątpliwości co do jakości sprzedawanych

preparatów i nieustalonego dawkowania w różnych zastosowaniach. Nie bez

wpływu na decyzję o rozpoczęciu leczenia pozostają wysokie ceny preparatów.

Lekarze często pytani są przez chorych stosujących olejki CBD na własną

rękę o ich interakcje z innymi lekami. Szczególnie dotyczy to leczenia w on-

kologii. Interakcje takie są możliwe z uwagi na metabolizm CBD z udziałem

enzymów wątrobowych i muszą być brane pod uwagę (szczegółowo problem

ten został omówiony w rozdziale „Interakcje kannabinoidów”). Z tego względu

należy zachęcać pacjentów, aby informowali swoich lekarzy, jeśli stosują takie

preparaty.

Sposoby podawania preparatów

Droga wziewna

W odniesieniu do kannabinoidów istnieją różne metody podawania, które

w dużym stopniu zależą od właściwości preparatu.

275

Kannabinoidy rozpuszczone w oleju nadają się do podawania doustnego. Z kolei kwiatostan konopi można przyjmować doustnie w postaci dodatku do wypieków,

herbat lub w formie inhalacji (patrz rozdział „Receptura apteczna medycznej

marihuany”).

Najbardziej znanym sposobem przyjmowania konopi jest metoda inhalacji,

ponieważ w porównaniu z przyjmowaniem doustnym oferuje szybkie działanie.

Jest to istotne w przypadku pacjentów cierpiących na ostre dolegliwości. Szybki

efekt działania jest dla pacjentów ułatwieniem w ustaleniu dawki. Jeśli po pierw-

szych minutach (około 15 minut) nie odczuwa się działania leku, można wykonać

następne wdechy z waporyzatora.

Istnieją dwie formy inhalowania konopi. Najbardziej rozpowszechnioną jest

palenie; dla wielu osób to metoda najprostsza i tania, ponieważ nie wymaga żad-

nych dodatkowych urządzeń. Jednak palenie („skręty”, fajki, fifki) nie jest metodą akceptowaną i zalecaną przez lekarzy, ponieważ substancje smoliste powstające

podczas spalania suszonych kwiatów konopi mogą poważnie szkodzić zdrowiu –

dlatego w przypadku medycznego stosowania konopi metoda ta jest odradzana.

Szczególnie niekorzystne jest palenie konopi zmieszanych z tytoniem.

Polecaną metodą podawania Cannabis flos drogą wziewną jest metoda wapory-

zacji. Unika się wtedy wdychania dymu spalonej substancji lub bibułki. Jest to również metoda oszczędna, gdyż jedną porcję kwiatu można wykorzystać do 3–4 razy.

Podczas waporyzacji kwiatostany konopi, ekstrakty konopi czy substancje

w czystej postaci, takie jak THC i CBD, są podgrzewane w waporyzatorach. Sub-

stancje czynne zostają w tej metodzie przekształcone w aerozol łatwy do wdychania.

Aerozol wchłaniany jest przez pęcherzyki płucne i w ten sposób szybko dostaje się do krwioobiegu, w wyniku czego działanie leku rozpoczyna się po 1–2 minutach

i osiąga swój szczyt po 10–15 minutach.

Podczas waporyzacji produkt jest podgrzewany do 180–210oC. W tym zakre-

sie temperatur kannabinoidy parują intensywnie, a także ulegają przekształceniu

w formę czynną. Nie dochodzi wówczas do procesu spalania surowca lub substancji.

Wadą metody jest konieczność użycia waporyzatora – urządzenia, które podgrzewa

i umożliwia wdychanie par.

W przypadku inhalacji (waporyzacja i palenie) miareczkowanie powinno zaczy-

nać się od preparatów o niskich stężeniach. EFIC [5] zaleca, by nigdy nie stosować preparatu o stężeniu wyższym niż 12% THC; należy zaczynać od jednej inhalacji

dziennie, a następnie zwiększać do maksimum czterech inhalacji dziennie.

W Polsce, z uwagi na dostępność preparatów, stosowany jest susz o wyższych

stężeniach, co tym bardziej wymaga przestrzegania zasad miareczkowania i roz-

poczęcie pierwszego dnia od jednego wdechu. W przypadku prób z większą liczbą

276

wdechów podczas jednej sesji bezwzględnie zalecamy 15-minutowy odstęp między wdechami.

Pomimo świadomości, że wdechy nie są dokładnie jednakowe, dawki oblicza

się na liczbę wdechów – podobnie jak w przypadku stosowania nabiximoli, gdzie

dawką jest jedno rozpylenie.

Droga doustna

Produkty z konopi leczniczych stosowane drogą doustną są wolniej wchłaniane.

Należą do nich: oleje THC, oleje CBD, kapsułki, odwary.

Jak wyżej wspomniano, oleje CBD są formą najbardziej znaną i dostępną na

wolnym rynku. W niniejszej publikacji trudno jednak wypowiedzieć się szerzej

na temat ich stosowania, ponieważ sprzedaż nie podlega kontroli, co pozostaje

przedmiotem kontrowersji.

Oleje THC zostały dopuszczone w Polsce do obrotu jako surowiec, są sprzeda-

wane jako leki recepturowe i od niedawna pojawiają się na rodzimym rynku. Mogą

być podawane drogą doustną lub podjęzykową.

Ciasteczka, czekolada czy odwary (napary) to formy samodzielnie przygo-

towywane przez pacjentów. Poniżej przedstawiony jest przykładowy przepis na

napar z kwiatostanu:

1. W 500 ml wody w garnku zagotować 500 mg konopi (2 łyżeczki).

2. Napar parzyć 15 minut pod przykryciem.

3. Przelać przez sitko.

4. Przechowywać w termosie, spożyć tego samego dnia*.

*W lodówce może być przechowywany przez 5 dni (bez zmiany składu).

Sugerowane początkowe dawkowanie powyższego naparu (każda modyfikacja

dawki wymaga konsultacji z lekarzem) to 200 ml doustnie wieczorem przed snem.

W przypadku niedostatecznego efektu można dodatkowo podać 200 ml naparu

rano. Szacowany skład: THCA 0,043 mg/ml, THC 0,010 mg/ml.

Początek działania kannabinoidów przyjmowanych tą drogą jest znacznie

opóźniony. Biodostępność i czas działania kannabinoidów zależnie od drogi ich

podania zostały omówione szczegółowo w rozdziale „Układ endokannabinoidowy

i kannabinoidy”.

Podczas stosowania tej drogi podania należy pamiętać o 3–4-godzinnych prze-

rwach między kolejnymi dawkami, aby uniknąć przedawkowania. Biorąc pod uwagę

wolniejszy początek działania i dłuższy czas oczekiwania na efekt, przyjmowanie

277

kannabinoidów tą drogą jest wskazane przede wszystkim w przypadku schorzeń czy objawów przewlekłych.

Ogólne zasady stosowania kannabinoidów [6, 7]:

• Podstawowa zasada leczenia medyczną marihuaną to start low, go slow.

Oznacza to, że pacjent powinien przyjmować medyczną marihuanę,

stopniowo zwiększając dawkę aż do znalezienia najniższej dawki skutecznej.

• Należy określić drogę podawania. W stanach przewlekłych odpowiednie są

preparaty doustne o długotrwałym działaniu, jednak powinien być również

dostępny preparat działający natychmiastowo w celu złagodzenia objawów.

• Należy określić, czy stan pacjenta wymaga produktu z przewagą CBD, THC,

czy ich zrównoważonego stosunku.

• THC należy włączać powoli w dawce 1,5–2,5 mg THC/d. Pierwsze

podania THC najlepiej stosować na noc przed snem.

• W przypadku inhalacji pacjenci powinni rozpocząć zażywanie od jednego

wdechu, odczekać 10–15 minut, a następnie zwiększać o jeden wdech

co 15–30 minut, aż do uzyskania złagodzenia objawów. Nie dotyczy to

pierwszego użycia, kiedy zalecamy zastosowanie tylko jednego wdechu,

zgodnie z wytycznymi EFIC.

• Jeśli nie uzyskano złagodzenia objawów, należy stopniowo modyfikować

dawkę lub wypróbować inny produkt.

• W przypadku przyjmowania kannabinoidów w postaci produktów

spożywczych najlepiej poczekać do następnego dnia ze zwiększeniem dawki,

aby uniknąć przedawkowania.

• Dawki terapeutyczne konopi ustalane są indywidualnie dla każdego

pacjenta.

• Jeśli rozwinie się tolerancja na THC, można zaproponować pacjentowi

48-godzinną przerwę w używaniu leku.

• Typowa dawka doustna może wynosić od 2 do 60 mg THC na dzień.

• Jeśli poprawa nie jest widoczna po 8–16 tygodniach, należy rozważyć

przerwanie leczenia lub modyfikację dawkowania bądź drogi przyjmowania.

• Przykład schematu miareczkowania THC (preparaty doustne):

 Dni 1–2: 1–2,5 mg raz dziennie przed snem (należy rozważyć

mniejsze dawki u osób starszych lub szczególnie obciążonych

somatycznie).

 Dni 3–4: Jeśli poprzednia dawka jest dobrze tolerowana, należy ją

zwiększyć o 1,25–2,5 mg przed snem.

278

 Dni 5–6: Zwiększenie dawki o kolejne 1,25–2,5 mg przed snem,

a następnie rozpoczęcie przyjmowania dawek dziennych.

 Dalsze zwiększanie dawek – co 2 dni – aż do uzyskania ulgi lub

wystąpienia działań niepożądanych, nie przekraczając jednak

15 mg THC/d.

Rodzaje i obsługa waporyzatorów

Do waporyzacji suszonych kwiatów konopi niezbędne są specjalne urządzenia,

nazywane waporyzatorami. Na polskim rynku kliku różnych producentów oferuje

taki sprzęt. Ważne przy wyborze odpowiedniego modelu jest upewnienie się, że

posiada on atest medyczny i został wprowadzony na rynek jako wyrób medyczny.

Takie urządzenia są znacznie droższe niż te bez atestu, jednak ich niekwestiono-

waną zaletą jest bezpieczeństwo, przez co są zalecane przez personel medyczny.

Pacjenci mogą je kupić na przykład w aptekach.

W Polsce do użytku domowego dostępne są małe, przenośne waporyzatory,

łatwe w obsłudze i wygodne do stosowania nawet poza domem. Innym wariantem

są duże, stacjonarne modele przeznaczone do użytku szpitalnego. Zasada ich

działania jest podobna i polega na podgrzaniu suszu do temperatury waporyzacji,

dzięki czemu zostają uwolnione substancje aktywne w postaci aerozolu, który

następnie jest wdychany przez pacjenta.

Przygotowanie suszu Cannabis flos do waporyzacji

Rozdrobniony w młynku susz (młynek dołączony jest do waporyzatora) na-

leży umieścić w komorze grzewczej. Nie zaleca się napełniania komory zbyt

dużą jego ilością. Susz jest stopniowo podgrzewany, aż do osiągnięcia wybranej

temperatury – najczęściej do 180°C, co widać na wyświetlaczu cyfrowym urzą-

dzenia. Po osiągnięciu temperatury zadanej w dużym waporyzatorze z balonem,

balon wypełnia się aerozolem powstałym w trakcie podgrzewania. Należy wów-

czas założyć ustnik i rozpocząć inhalację. W małych waporyzatorach przenośnych

można od razu rozpocząć inhalację przez ustnik.

Susz z komory grzewczej można wykorzystać do 3–4 razy bez jego wymiany.

Piśmiennictwo

1. Wykaz świadczeń zdrowotnych, do których jest uprawniona pielęgniarka po ukończeniu szkolenia specjalizacyjnego w dziedzinie pielęgniarstwa opieki paliatywnej https://

ckppip.edu.pl/wp-content/uploads/2022/04/specjalizacja-w-dz.-piel.-opieki-paliatywnej-22.pdf (dostęp: 05. 08.2022).

2. Portenoy RK, Ganae-Motan ED, Allende S et al. Nabiximols for opioid-treated cancer patients with poorly-controlled chronic pain: a randomized, placebo-controlled, graded-dose trial. J Pain 2012; 13: 438–449.

3. Fallon MT, Albert Lux E, McQuade R et al. Sativex® oromucosal spray as adjunctive therapy in advanced cancer patients with chronic pain unalleviated by optimized

opioid therapy: two double-blind, randomized, placebo-controlled phase 3 studies.

Br J Pain 2017; 11: 119–133.

4. Bonn-Miller MO i wsp. Labeling accuracy of cannabidiol extracts sold online. JAMA.

2017; 318: 1708–1709.

5. Crippa, J.A i wsp. Δ9-THC intoxication by cannabidiol-enriched cannabis extract in two children with refractory epilepsy: full remission after switching to purified cannabidiol. Front Pharmacol. 2016; 7.

6. Noyes R, Brunk SF, Avery DA i wsp. The analgesic properties of delta-9-tetrahydrocannabinol and codeine. Clin Pharmacol Ther 1975;18(1):84-89.

7. Häuser W, Finn DP, Kalso E i wsp. European Pain Federation (EFIC) position paper on appropriate use of cannabis‐based medicines and medical cannabis for chronic

pain management. Eur J Pain. 2018;22:1547–1564.

Doświadczenie autorek:

1. Prowadzenie punktu konsultacyjnego ,,Medyczna marihuana” od 2015 roku.

2. Od 2017 – sesje z pacjentami stosującymi susz konopi drogą wziewną, edukacja pacjentów w Poradni Leczenia Bólu w charakterze instruktorek.

3. 2016 – organizacja konferencji ,,Medyczna marihuana: oczekiwania i fakty”.

4. 2018 – organizacja Międzynarodowej Konferencji ,,Wprowadzenie do medycznych zastosowań marihuany” – polsko-izraelska naukowo-szkoleniowa konferencja dla lekarzy.

5. 2019 – współorganizowanie naukowo-szkoleniowej konferencji dla lekarzy – ,,Etyczne psychologiczne i praktyczne aspekty medycznych zastosowań marihuany”.

6. Członkostwo w Polskim Towarzystwie Medycznej Marihuany i Leków Kannabino-

idowych.

280

16. Zasady wystawiania i realizacji recept na ziele

konopi i jego przetwory – Agata Jasińska, Warszawski

Uniwersytet Medyczny

W polskim systemie prawnym regulacje dotyczące kannabinoidów stosowa-

nych w celach medycznych, w tym obejmujące zasady wystawiania i realizacji

recept zawierających konopie, zawarte zostały w szeregu ustaw i wydanych

na ich podstawie aktów wykonawczych. W szczególności kwestie te normują:

Ustawa o przeciwdziałaniu narkomanii [1], Ustawa Prawo farmaceutyczne

[2], Rozporządzenie w sprawie recept [3], a także Rozporządzenie w sprawie

środków odurzających, substancji psychotropowych, prekursorów kategorii 1

i preparatów zawierających te środki lub substancje [4].

Ziele konopi innych niż włókniste oraz wyciągi, nalewki farmaceutyczne,

a także wszystkie inne wyciągi z konopi innych niż włókniste stanowią środki

odurzające przypisane do grupy I-N [5], która charakteryzuje substancje

o najwyższym stopniu ryzyka powstania uzależnienia w przypadku używania

ich w celach innych niż medyczne oraz w zależności od zakresu ich stoso-

wania w celach medycznych. Klasyfikacja konopi przewiduje używanie ich

wyłącznie w celach medycznych, przemysłowych lub prowadzenia badań [6].

Konopie i ich przetwory mogą stanowić surowiec farmaceutyczny przezna-

czony do sporządzania leku recepturowego, czyli produktu leczniczego przygoto-

wywanego w aptece na podstawie recepty lekarskiej [7]. Każdy produkt leczniczy

dopuszczony do obrotu posiada określoną kategorię dostępności determinującą

m.in. cechy i rodzaj recepty, na której przepisywany jest lek. Preparaty zawierające substancje zaklasyfikowane jako środek odurzający zalicza się do kategorii dostępności: „wydawane z przepisu lekarza, zawierające środki odurzające lub substancje psychotropowe, określone w odrębnych przepisach – Rpw” [8]. Oznacza to, że

leki na bazie konopi dostępne są dla pacjentów wyłącznie na podstawie recepty

uzyskanej od lekarza (bez względu na posiadaną specjalizację) lub lekarza dentysty.

Uprawnień do wypisywania recept na produkty lecznicze zawierające konopie

283

lub jej przetwory nie posiadają: lekarz weterynarii [9], felczer [10], pielęgniarka/

położna [11], farmaceuta [12].

Brak wskazań rejestracyjnych do stosowania marihuany w celach medycznych

wymaga od lekarza podejmującego decyzję o jej wdrożeniu kierowania się aktualną

wiedzą medyczną opartą o najwyższej jakości dowody naukowe. Leczenie z wy-

korzystaniem ziela konopi lub jego przetworów może być stosowane u każdego

pacjenta, który – w ocenie lekarza – może odnieść korzyść z tego typu terapii.

Zasady wystawiania i realizacji recepty zawierającej lek na bazie konopi

i jej przetworów:

• Recepty na preparaty zawierające środki odurzające, substancje

psychotropowe lub prekursory kategorii 1 są wystawiane zgodnie

z odpowiednimi przepisami art. 95b‒96b Ustawy Prawo farmaceutyczne

[13].

• Na recepcie wystawianej na preparat zawierający środek odurzający

lub substancję psychotropową podaje się, oprócz danych określonych

w przepisach art. 96a ust. 1 Ustawy Prawo farmaceutyczne oraz art. 96a

ust. 1d, 1e lub 8 tej ustawy – jeżeli mają zastosowanie, sumaryczną ilość

środka odurzającego lub substancji psychotropowej albo ilość środka

odurzającego lub substancji psychotropowej wyrażoną za pomocą ilości

jednostek dawkowania oraz wielkości dawki, przy czym dla recepty

w postaci papierowej ilość tę podaje się słownie [14].

• Na jednej recepcie można przepisać tylko jeden preparat zawierający środki

odurzające; nie można na niej przepisywać innych produktów leczniczych [15].

• Recepta wystawiona na preparaty zawierające środki odurzające grupy I-N

może dotyczyć ilości środka nieprzekraczającej zapotrzebowania pacjenta

na maksymalnie 90 dni stosowania [16].

• Na preparaty zawierające środki odurzające grupy I-N można wystawić do

trzech recept na następujące po sobie okresy stosowania nieprzekraczające

łącznie 90 dni stosowania [17].

• Na recepcie lekarz podaje sposób dawkowania [18] obejmujący informację

o liczbie jednostek dawkowania i częstotliwości ich stosowania w określonym

czasie [19].

• Realizacja recept na kannabinoidy podlega ograniczeniom czasowym.

Pacjent może wykupić lek w terminie 30 dni od dnia wystawienia recepty [20].

• Aktualnie leczenie kannabinoidami nie jest refundowane, zatem recepta na

lek zawierający ziele konopi lub jego przetwory powinna być wystawiona

z odpłatnością 100%.

284

• Preparaty zawierające środki odurzające nie mogą być przepisane na recepcie transgranicznej [21].

• Produkt leczniczy zawierający substancje odurzające może wydać

tylko farmaceuta; uprawnień w tym zakresie nie ma natomiast technik

farmaceutyczny [22]. Warto podkreślić, że farmaceuta może odmówić

wydania leku m.in. w przypadku uzasadnionego podejrzenia dotyczącego

autentyczności recepty lub jego zastosowania w celu pozamedycznym [23].

Poniżej przedstawiona została, krok po kroku, przykładowa procedura wysta-

wienia elektronicznej recepty na ziele konopi w aplikacji gabinet.gov.pl.

Jest to jedna z wielu możliwości wystawienia takiej recepty. Wszystkie sys-

temy służące do ich wypisywania i pozwalające na utworzenie recepty na lek

recepturowy mogą być używane do przepisania ziela konopi lub jego przetworów.

Po zalogowaniu do aplikacji i przejściu do modułu wystawiania recept:

1. Wybieramy w menu: „Lek recepturowy”.

2. W polu leku recepturowego wpisujemy „Cannabis” – pojawiają się dostępne

rodzaje Cannabis flos.

3. Wybieramy interesujący nas rodzaj suszu.

Lek 1

Gotowy

Recepturowy

Data realizacji od

03-09-2022

285

4. Wybieramy kategorię dostępności: „Rpw”.

gabinet.gov.pl

gabinet.gov.pl

Recepturowy

Data realizacji od

03-09-2022

Kategoria dostępności:

Rpw

Składnik:

Wpisz ręcznie

Skrót dotyczy ilości:

Ilość:

Jednostka:

g

Substancje odurzające i psychotropowe

286

5. Wybieramy składnik.

Pojawia się komunikat: Aktualnie system automatycznego wyboru leku generuje

błąd. Po wyborze konkretnego preparatu system gubi zawartość THC i CBD.

6. Zaznaczamy box „Wpisz ręcznie” (poniżej podano przykładową zawartość

kannabinoidów w suszu).

gabinet.gov.pl

gabinet.gov.pl

Rpw

Składnik:

Kwiat konopi siewnych. Cannabis flos.

Zawartość THC max 22% zawartość

CBD max 1%

Wpisz ręcznie

Skrót dotyczy ilości:

Ilość:

Jednostka:

g

Substancje odurzające i psychotropowe

(!) przekroczona dawka substancji

Postać leku

287

7. Następnie wpisujemy ilość substancji, np. 10 g (należy wpisać ilość marihuany w miligramach, po wpisaniu np. 10 000 system generuje zapis słownie).

8. Zaznaczamy box „Substancje odurzające i psychotropowe”.

Ilość:

10

Jednostka:

g

Łączna dawka substancji czynnej (liczbowo)

Jednostka:

mg

Łączna dawka substancji czynnej (słownie)

Substancje odurzające i psychotropowe

(!) przekroczona dawka substancji

Postać leku

M.f.:

288

9. Wybieramy typ preparatu: „Spec.”.

gabinet.gov.pl

gabinet.gov.pl

(!) przekroczona dawka substancji

Postać leku

M.f.:

Spec.

Ilość opakowań:

1

Dawkowanie

Wybierz ze schowka

Ilość

Jak często

Co ile godzin

289

10. Wpisujemy dawkowanie, np.:

gabinet.gov.pl

gabinet.gov.pl

lub/i dodaj opis słowny dawkowania

4 razy dziennie, waporyzacja po 0,25 grama

Poziom odpłatności

100% (pełnopłatne)

e-recepta do realizacji na 365 dni

Cito

Informacje dodatkowe/uwagi dla osoby wydającej

lek

+ dodaj kolejny lek

- pole wymagane

- jedna z sekcji: dawkowanie lub opis słowny

dawkowania jest wymagany

Po uzupełnieniu wymaganych pól i autoryzacji receptę można zrealizować w do-

wolnej aptece.

Piśmiennictwo

1. Ustawa z dnia 29 lipca 2005 r. o przeciwdziałaniu narkomanii (Dz.U.2020 poz.2050 t.j., ze zm.).

2. Ustawa z dnia 6 września 2001 r. Prawo farmaceutyczne (Dz.U.2021 poz.1977 t.j., ze zm.).

3. Rozporządzenie Ministra Zdrowia z dnia 23 grudnia 2020 r. w sprawie recept (Dz.U.2020

poz.2424, ze zm.).

4. Rozporządzenie Ministra Zdrowia z dnia 11 września 2006 r. w sprawie środków odurzających, substancji psychotropowych, prekursorów kategorii 1 i preparatów zawierających te środki lub substancje (Dz.U.2021 poz.166 t.j.).

5. Rozporządzenie Ministra Zdrowia z dnia 17 sierpnia 2018 r. w sprawie wykazu substancji psychotropowych, środków odurzających oraz nowych substancji psychoaktywnych (Dz.U.2022

poz.1665 t.j.).

6. Art. 33 ust. 1 Ustawy o przeciwdziałaniu narkomanii.

7. Art. 33a ust. 1 Ustawy o przeciwdziałaniu narkomanii.

8. §2 rozporządzenia Ministra Zdrowia z dnia 14 listopada 2008 r. w sprawie kryteriów zaliczenia produktu leczniczego do poszczególnych kategorii dostępności (Dz.U.2016 poz.1769 t.j.).

9. Art. 33b ust. 4 Ustawy o przeciwdziałaniu narkomanii.

10. §3 rozporządzenia Ministra Zdrowia z dnia 11 marca 2005 r. w sprawie szczegółowych uprawnień zawodowych felczera (Dz.U.2005 nr 45 poz.434).

11. Art. 15a ust. 1 pkt 1 ustawy z dnia 15 lipca 2011 r. o zawodach pielęgniarki i położnej (Dz.U.2022

poz. 551 t.j.).

12. Art. 96 ust. 4 pkt 2 Ustawy Prawo farmaceutyczne.

13. §5 ust. 12) rozporządzenia w sprawie środków odurzających, substancji psychotropowych, prekursorów kategorii 1 i preparatów zawierających te środki lub substancje.

14. §6 ust. 13) rozporządzenia w sprawie środków odurzających, substancji psychotropowych, prekursorów kategorii 1 i preparatów zawierających te środki lub substancje.

15. §6 ust. 2 rozporządzenia w sprawie środków odurzających, substancji psychotropowych, prekursorów kategorii 1 i preparatów zawierających te środki lub substancje.

16. §7 ust. 1 rozporządzenia w sprawie środków odurzających, substancji psychotropowych, prekursorów kategorii 1 i preparatów zawierających te środki lub substancje.

17. §7 ust. 2 rozporządzenia w sprawie środków odurzających, substancji psychotropowych, prekursorów kategorii 1 i preparatów zawierających te środki lub substancje.

18. §7 ust. 3 rozporządzenia w sprawie środków odurzających, substancji psychotropowych, prekursorów kategorii 1 i preparatów zawierających te środki lub substancje.

19. §2 ust. 2 pkt 2 rozporządzenia w sprawie recept.

20. Art. 96a ust. 7 pkt 4 ustawy Prawo farmaceutyczne.

21. Art. 96a. ust. 1b Ustawy Prawo farmaceutyczne.

22. Art. 91 ust. 1 pkt 2 Ustawy Prawo farmaceutyczne.

23. Art. 96 ust. 5 pkt 2 lit. a Ustawy Prawo farmaceutyczne.

17. Regulacje prawne dotyczące medycznych

zastosowań kannabinoidów – Krzysztof Krajewski,

Katedra Kryminologii, Uniwersytet Jagielloński

Wprowadzenie

Substancje o charakterze psychoaktywnym inne niż alkohol czy tytoń, poczynając

od pierwszych lat XX stulecia, objęte są systemem prohibicji, co oznacza zakaz

ich wykorzystywania, stosowania i używania w celach rekreacyjnych ze względu

na możliwe szkody indywidualne (przede wszystkim zdrowotne, ale nie tylko)

i społeczne, do jakich takie ich używanie może prowadzić. Obowiązywanie podej-

ścia prohibicyjnego nie oznacza jednak najczęściej całkowitego zakazu wykorzysty-

wania, stosowania czy używania takich substancji. W wielu wypadkach dozwolone

jest ich stosowanie w celach medycznych (terapeutycznych) oraz badawczych.

Zakres i formy dopuszczalnego ich wykorzystywania w celach leczniczych zależą

oczywiście od aktualnego stanu wiedzy medycznej w tym zakresie. Na przykład

niektóre substancje z grupy opiatów uważane są za substancje o wyjątkowo wysokim

potencjale wywoływania uzależnienia i innych poważnych negatywnych konse-

kwencji indywidualnych oraz społecznych i poddane są bardzo restrykcyjnemu

reżimowi kontrolnemu. Mają one jednak cały szereg absolutnie dopuszczalnych

zastosowań medycznych, chociażby jako środki przeciwbólowe. Wymaga to oczy-

wiście odpowiednich uregulowań prawnych dotyczących dopuszczalnego zakresu

medycznego wykorzystania danego środka czy grupy środków. Dotyczy to także

ewentualnych medycznych zastosowań kannabinoidów zawartych w konopiach

i ich przetworach. W tym wypadku regulacje prawne, zarówno na poziomie prawa

międzynarodowego, jak i prawa krajowego, uwarunkowane są z jednej strony

wieloletnimi, niekiedy bardzo gorącymi sporami wśród lekarzy, farmakologów

i toksykologów na temat szkodliwości produktów konopi, z drugiej zaś – sporami

dotyczącymi ich ewentualnej przydatności w takich czy innych celach terapeu-

tycznych. W każdym jednak wypadku regulacje prawne są tutaj w zasadzie kwestią

293

wtórną. Kwestią pierwotną i podstawą rozwiązań prawnych jest bowiem przyjęcie określonego stanowiska co do przydatności terapeutycznej tych substancji.

Regulacje konwencji ONZ

Na poziomie prawa międzynarodowego ramy prawne dotyczące kontroli substan-

cji psychoaktywnych określają współcześnie trzy konwencje powstałe pod egidą

Organizacji Narodów Zjednoczonych. Pierwsza z nich to Jednolita konwencja

o środkach odurzających (ang. Single Convention on Narcotic Drugs) z 1961 r. wraz z protokołem dodatkowym z 1972 r. [1], druga to Konwencja o substancjach psychotropowych (ang. Convention on Psychotropic Substances) z 1971 r. [2], a trzecia to Konwencja Narodów Zjednoczonych o zwalczaniu nielegalnego obrotu środkami

odurzającymi i substancjami psychotropowymi (ang. United Nations Convention

Against Il icit Traffic in Narcotic Drugs and Psychotropic Substances) z 1988 r. [3].

Polska jest stroną wszystkich trzech powyższych konwencji.

Pierwsze dwie konwencje poświęcone są przede wszystkim stworzeniu kon-

troli legalnego obrotu środkami odurzającymi i substancjami psychotropowymi,

zarówno na poziomie międzynarodowym, jak i krajowym. Trzecia konwencja,

jak wynika z jej tytułu, poświęcona jest zwalczaniu obrotu nielegalnego. Z tych

względów, z punktu widzenia poruszanych w niniejszym opracowaniu zagadnień,

relewantne są jedynie dwie pierwsze konwencje, w których przedmiotem różnych

regulacji są także konopie, ich przetwory i kannabinoidy. Ziele konopi, żywica konopi i inne ich przetwory są przedmiotem regulacji Konwencji z 1961 r., albowiem

są one środkami odurzającymi w rozumieniu jej przepisów. Natomiast kannabino-

idy, przede wszystkim delta-9-tetrahydrokannbinol (THC), ale także niektóre inne

substancje z tej grupy, są przedmiotem regulacji Konwencji z 1971 r., albowiem

w rozumieniu jej przepisów są one substancjami psychotropowymi.

Punktem wyjścia uregulowań dotyczących dopuszczalnego zakresu wykorzy-

stania i używania pewnych substancji psychoaktywnych, w tym konopi oraz za-

wartych w nich kannabinoidów, są postanowienia Jednolitej konwencji o środkach

odurzających z 1961 r. Zasada prohibicji sformułowana jest wyraźnie w jej art.4

ust.1 pkt c), który stanowi, iż „Strony podejmą takie kroki prawne i administracyjne, które uznają za konieczne: (…) aby, uwzględniając postanowienia niniejszej konwencji, ograniczyć zbiór, wyrób, wywóz, przywóz, rozprowadzanie, obrót, użycie

i posiadanie środków odurzających wyłącznie do celów leczniczych i naukowych”.

Wynika stąd, że wszelkie objęte kontrolą międzynarodową substancje psychoak-

tywne zaliczane do grupy środków odurzających, aczkolwiek zakazane dla celów

rekreacyjnych, co do zasady mogą być jednak wykorzystywane właśnie w celach

294

leczniczych i badawczych. Kwestia prawnej dopuszczalności takich ich zastosowań nie wyczerpuje się jednak w postanowieniach tego tylko przepisu. O tym, jakie środki odurzające poddane są przewidzianej przez konwencję kontroli, oraz w jakim zakresie, decydują bowiem wykazy (ang. schedules) substancji poddanych kontroli, stanowiące załączniki do konwencji. Art.2 Jednolitej konwencji przewiduje istnienie czterech takich wykazów, a zakres wymaganej kontroli związany jest z tym, w którym wykazie dana

substancja jest umieszczona. Podstawowy charakter ma wykaz I, najszerszy. Umiesz-

czone są w nim wszystkie substancje poddane kontroli w ramach systemu Organizacji Narodów Zjednoczonych, w stosunku do których obowiązuje ogólna reguła art.4 ust.1

pkt c) konwencji, co znaczy, że mogą one być wykorzystywane w celach medycznych

i badawczych. Zabronione jest jedynie ich wykorzystywanie w celach rekreacyjnych.

Ziele konopi oraz ich żywica są umieszczone w wykazie I, co oznacza możliwość ich wykorzystywania w celach leczniczych.

Sytuację komplikuje jednak to, iż poza wykazem I konwencja przewiduje jesz-

cze wykazy II, III oraz IV. Wszystkie substancje umieszczone w tych wykazach są

umieszczone także w wykazie I. Jeśli jednak pojawiają się także w wykazie II lub III, oznacza to, że są one poddane łagodniejszym restrykcjom niż te przewidziane generalnie w szczegółowych przepisach konwencji dla substancji z wykazu I. Natomiast

umieszczenie substancji z wykazu I także w wykazie IV oznacza, że w jej przypadku mamy do czynienia z zaostrzonym w stosunku do reguł generalnych reżimem

kontrolnym. W wykazie IV umieszczane są najbardziej niebezpieczne i szkodliwe

środki odurzające, które mogą być wykorzystywane tylko w celach badawczych,

nie mogą być natomiast używane w celach leczniczych. Umieszczenie substancji

w wykazie IV nie ma jednak dla Stron konwencji obligatoryjnych konsekwencji, co

było zresztą w trakcie przygotowywania konwencji przedmiotem ostrych sporów.

Inaczej mówiąc, Strony nie muszą stosować obostrzeń przewidzianych dla środków

z wykazu IV konwencji, a jedynie mogą to zrobić, jeśli uznają za wskazane. Zgodnie bowiem z art.2 ust.5 Konwencji jej Strony mogą stosować do substancji z wykazu

IV specjalne przepisy o kontroli, jeśli ich zdaniem jest to konieczne ze względu na szczególnie niebezpieczne właściwości danego środka odurzającego. W konsekwencji Strona konwencji może w stosunku do tych substancji całkowicie zabronić ich

zbioru, wyrobu, wywozu i przywozu, obrotu nimi, posiadania lub używania tych

środków odurzających, jeśli jej zdaniem warunki panujące w kraju wskazują na to,

że jest to najbardziej odpowiedni sposób ochrony zdrowia i dobrobytu publicznego.

Inaczej mówiąc, chodzi tutaj o całkowity zakaz jakiegokolwiek wykorzystywania

tych substancji. W takiej sytuacji w grę może wchodzić ich wykorzystywanie tylko

w takich ilościach, które mogą być potrzebne do badań lekarskich i naukowych,

włączając w to doświadczenia kliniczne prowadzone z tymi środkami, dokonywane

295

pod bezpośrednim nadzorem i kontrolą danej Strony lub podlegające takiemu nadzorowi i takiej kontroli. Nawet więc dalej posunięte restrykcje wynikające

z obecności substancji w wykazie IV nie wykluczają całkowicie ich zastosowań

medycznych i badawczych, ale ograniczają je w zasadzie do badań laboratoryjnych

i klinicznych.

Jak wspomniano wcześniej, w wykazie IV umieszczone są najgroźniejsze środki

odurzające, niemające w zasadzie żadnych uznanych przez medycynę zastosowań

terapeutycznych, a równocześnie bardzo często wykorzystywane w celach rekre-

acyjnych i będące przedmiotem nielegalnego obrotu, takie jak heroina czy kokaina.

Umieszczenie ich w wykazie IV trudno kwestionować. Inaczej jest w przypadku

umieszczenia w wykazie IV także ziela konopi i żywicy konopi. Można nawet

abstrahować w tym wypadku od sporów dotyczących ich wykorzystania medycz-

nego. Rzecz w tym, że zrównywanie sposobu prawnego traktowania, a tym samym

szkodliwości, z jednej strony konopi, a z drugiej heroiny i kokainy było od lat przez wielu uznawane za dość absurdalne. Spory na ten temat trwały przez niemalże 60 lat od momentu przyjęcia Jednolitej konwencji. Zostały jednak w zasadzie zakoń-czone w grudniu 2020 r. Na skutek decyzji 63/17 podjętej przez Komisję Środków

Odurzających Rady Gospodarczej i Społecznej ONZ w czasie jej 64 posiedzenia

w dniach 2–4 grudnia 2020 r. konopie i żywica konopi zostały usunięte z wykazu IV

Jednolitej konwencji z 1961 r., a więc uchylone zostały w ich przypadku szczególne restrykcje [4]. Ziele i żywica konopi pozostają oczywiście w wykazie I, co oznacza, że są poddane standardowej kontroli, jednak w świetle prawa międzynarodowego

dopuszczalne są obecnie ich zastosowania medyczne.

Jak wspomniano wcześniej, delta-9-tetrahydrokannabinol (THC), a także nie-

które inne kannabinoidy są przedmiotem regulacji Konwencji o substancjach

psychotropowych z 1971 r. Konwencja ta oparta jest na podobnych zasadach pro-

hibicjonistycznych co Jednolita konwencja z 1961 r., a więc generalnie przewiduje ograniczenie wykorzystywania substancji psychotropowych wyłącznie do celów

leczniczych. Dla celów tej kontroli konwencja ta posługuje się również czterema

wykazami kontrolowanych substancji psychotropowych, przewidując dla umiesz-

czonych na nich substancji zróżnicowany reżim kontrolny. Reżim podstawowy

przewidziany jest dla substancji umieszczonych w wykazach II, III i IV. Zgodnie

z treścią art.5 ust.2 Konwencji „każda Strona (…) powinna ograniczyć za pomocą

środków, które uzna za odpowiednie, wyrób, wywóz, przywóz, rozprowadzanie,

magazynowanie, handel oraz używanie i posiadanie substancji umieszczonych

w wykazach II, III i IV do celów leczniczych i naukowych”. Natomiast zgodnie

z art.5 ust.1 Konwencji substancje umieszczone w wykazie IV podlegają zaostrzo-

nej kontroli, której szczegóły uregulowane są w jej art.7. Najważniejsze jest tutaj 296

ograniczenie przewidziane w pkt a) tego przepisu, stwierdzające, iż Strony powinny „zabronić wszelkiego używania tych substancji, z wyjątkiem używania ich

do celów naukowych lub bardzo ograniczonych celów leczniczych”. Warto więc

zauważyć, że Konwencja z 1971 r. nie zabrania całkowicie wykorzystywania delta-9-

-tetrahydrokannabinolu oraz innych kannabinoidów umieszczonych w wykazie I do

celów leczniczych, ale dąży do ograniczenia takiego wykorzystania w większym

zakresie i objęcia ich dalej posuniętymi restrykcjami, niż ma to miejsce w przy-

padku substancji umieszczonych w wykazach II, III i IV. Równocześnie jednak

warto zaznaczyć, że określenie „bardzo ograniczone cele lecznicze” użyte w tekście przepisu nie jest sformułowaniem ostrym i precyzyjnym.

Regulacje Ustawy o przeciwdziałaniu narkomanii z roku 2005

Konwencje ONZ dotyczące narkotyków i narkomanii ratyfikowane zostały przez

przytłaczającą większość członków społeczności międzynarodowej, na skutek

czego stanowią one globalne ramy ustawodawstwa narkotykowego i polityki nar-

kotykowej na całym niemalże świecie [5]. Konwencje ONZ nie obowiązują jednak

bezpośrednio w porządkach prawnych państw będących ich stronami i wymagają

implementacji do prawa krajowego. W polskim porządku prawnym w chwili obec-

nej podstawowym aktem prawnym implementującym szereg zobowiązań wynika-

jących z faktu, iż Polska ratyfikowała i jest stroną wszystkich trzech konwencji, jest ustawa o przeciwdziałaniu narkomanii (dalej w skrócie: u.p.n.) z dnia 29 lipca 2005 r.

z licznymi późniejszymi zmianami [6]. Jeśli chodzi o poddawanie poszczególnych

substancji kontroli mającej na celu ograniczenia zakresu ich legalnego wykorzy-

stywania ustawa ta przyjmuje podobną technikę legislacyjną co konwencje ONZ,

tj. posługuje się wykazami środków odurzających i substancji psychotropowych

(a od 2015 r. także nowych substancji psychoaktywnych), tworząc różne grupy tych

substancji i poddając je zróżnicowanemu reżimowi kontrolnemu [7].

Zgodnie z treścią art.31 ust.1 u.p.n. środki odurzające dzieli się na grupy

I-N, II-N, III-N i IV-N w zależności od stopnia ryzyka powstania uzależnienia

w przypadku używania ich w celach innych niż medyczne oraz zakresu ich stoso-

wania w celach medycznych. Natomiast art.32 ust.1 u.p.n. stwierdza odpowiednio,

iż substancje psychotropowe dzieli się na grupy I-P, II-P, III-P i IV-P, także w zależności od stopnia ryzyka powstania uzależnienia w przypadku używania ich w celach

innych niż medyczne oraz zakresu ich stosowania w celach medycznych. W tym

kontekście kluczowe znaczenie ma postanowienie art.33 u.p.n. dotyczące bezpo-

średnio zakresu dozwolonego wykorzystania środków odurzających i substancji

psychotropowych zaliczonych do poszczególnych grup. Przepis ten sformułowany

297

jest w zasadzie w sposób analogiczny do odpowiednich przepisów konwencji ONZ.

Ust.1 tego przepisu przewiduje kontrolę standardową dla środków odurzających

z grup I-N i II-N oraz dla substancji psychotropowych z grup II-P, III-P i IV-P,

które mogą być używane wyłącznie w celach medycznych, przemysłowych lub

prowadzenia badań. Natomiast zgodnie z ust.2 tego przepisu substancje psycho-

tropowe z grupy I-P mogą być używane wyłącznie w celu prowadzenia badań,

a środki odurzające z grupy IV-N wyłącznie w celu prowadzenia badań oraz

w lecznictwie zwierząt.

Z punktu widzenia omawianej tutaj problematyki przez wiele lat, a kon-

kretnie do lutego 2022 r. (o czym dokładniej dalej), istotne było to, że zarówno

ziele konopi, jak i żywica konopi stanowiły w rozumieniu ustawy (a po 2018 r.

w rozumieniu rozporządzenia Ministra Zdrowia) środki odurzające i zaliczone

były zarówno do grupy I-N (tj. środków mogących być wykorzystywanymi do

celów medycznych), jak i do środków z grupy IV-N (tj. poddanych zaostrzonemu

reżimowi, bez możliwości zastosowań medycznych) [8]. Tak samo jak w przy-

padku relacji pomiędzy wykazami stanowiącymi załączniki do konwencji ONZ,

umieszczenie na wykazie środków podlegających reżimowi obostrzonemu miało

oczywiście pierwszeństwo. Delta-9-tetrahydrokannabinol (THC) zaliczony był

do grupy II-P [9], a więc do grupy substancji mogących mieć zastosowania me-

dyczne i terapeutyczne, natomiast szereg innych kannabinoidów został zaliczony

do grupy I-P [10].

Istotną zmianę w tym zakresie wprowadziło najświeższe Rozporządzenie Ministra

Zdrowia z dnia 27 stycznia 2022 r. zmieniające Rozporządzenie w sprawie wykazu substancji psychotropowych, środków odurzających oraz nowych substancji psychoak-

tywnych z 2018 r. [11]. Zgodnie z treścią §1 pkt 3, podpunkt b) tego rozporządzenia uchylone zostały bowiem liczby porządkowe 11 i 17 wykazu IV-N, czyli z wykazu

tego usunięte zostały ziele konopi oraz żywica konopi. Przestały one tym samym być środkami odurzającymi mającymi jedynie zastosowania badawcze i w lecznictwie

zwierząt. Od momentu wejścia w życie tego rozporządzenia, co nastąpiło 18 lutego

2022 r., ziele konopi oraz żywica konopi pozostają jedynie w wykazie I-N, a więc

figurują wśród środków mogących mieć zastosowania medyczne. Oczywiście powyż-

sza zmiana była konsekwencją wspomnianej wcześniej reklasyfikacji konopi przez

Komisję Środków Odurzających Rady Gospodarczej i Społecznej ONZ dokonanej

w grudniu 2020 r. Natomiast status prawny delta-9-tetrahydrokannabinolu i niektó-

rych innych kannabinoidów w świetle u.p.n. i Rozporządzenia Ministra Zdrowia

w sprawie wykazu substancji psychotropowych, środków odurzających oraz nowych

substancji psychoaktywnych pozostaje niezmieniony i są one nadal substancjami

psychotropowymi sklasyfikowanymi odpowiednio w ramach grup II-P oraz I-P.

298

Szczególne regulacje dotyczące medycznego wykorzystania kan-

nabinoidów

W chwili obecnej kwestia legalnego dostępu do kannabinoidów w celach terapeu-

tycznych bywa regulowana na świecie w dwojaki sposób. Pierwszy model polega

na umożliwieniu dostępu do ziela konopi czy żywicy konopi, a także ewentualnie

innych ich przetworów, na zasadzie rekomendacji lekarskiej udokumentowanej re-

ceptą lub w inny sposób, która to rekomendacja uprawnia pacjenta albo do zakupu

tych substancji w określonych punktach sprzedaży, albo do uprawy roślin konopi

(najczęściej w ograniczonej liczbie) na własny użytek. W tym wypadku można

rzeczywiście mówić o „marihuanie medycznej”, albowiem tak uzyskiwane ziele

czy żywica konopi najczęściej niczym nie różnią się od marihuany rekreacyjnej.

Taki model przyjęty był np. w pierwszym tego typu rozwiązaniu wprowadzonym

w 1996 r. w USA, w stanie California. Osoby posiadające stosowną rekomendację

lekarską mogły zaopatrywać się w ziele konopi „do palenia” albo w ramach spe-

cjalnych upraw kolektywnych (ang. cooperatives), albo w specjalnych punktach

dystrybucji (ang. dispensaries). W 2005 r. dodatkowo wprowadzona została moż-

liwość indywidualnej uprawy roślin konopi na własne potrzeby. Model ten był

następnie powielany – z rozmaitymi odmiennościami szczegółowymi – w wielu

innych stanach USA, które poszły w ślady Californii. W niektórych spośród nich

przyjmowano dodatkowo regulacje ustanawiające np. maksymalną dopuszczalną

zawartość THC w uprawianych roślinach i produktach przeznaczonych do celów

terapeutycznych [12]. Taki model spotyka się często z zarzutem, iż prowadzi on

w gruncie rzeczy do legalizacji rekreacyjnego używania marihuany wprowadzonej

„tylnymi drzwiami”, albowiem ścisły nadzór medyczny nad wykorzystaniem konopi

bywa w ramach takich rozwiązań iluzoryczny.

Drugi model polega na umożliwieniu wykorzystania w celach terapeutycznych

różnych produktów medycznych będących przetworami konopi do ich doust-

nego podawania w celach terapeutycznych, oczywiście według wskazań lekar-

skich. Najczęściej chodzi tutaj np. o saszetki ziołowe do sporządzania odwaru czy kapsułki doustne z suszem. W takim wypadku chodzi nie o korzystanie z upraw

własnych, kolektywnych itp., ale o dopuszczenie do obrotu różnego rodzaju pro-

duktów medycznych wytwarzanych przez odpowiednie podmioty, w tym firmy

farmaceutyczne, po uzyskaniu stosownych zezwoleń i pod odpowiednią kontrolą.

Taki model, pozwalający na kontrolę jakości produktów i zawartości substancji

czynnych, jest przyjmowany w wielu krajach europejskich. Dlatego np. stosowne

przepisy niemieckie przewidują w tym zakresie dopuszczalność krajowych upraw

konopi dla celów medycznych, ale pod ścisłym nadzorem Federalnego Instytutu

299

Leków i Produktów Medycznych (niem. Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte). Wykluczona jest zatem uprawa indywidualna [13].

W Polsce prace nad regulacjami dotyczącymi medycznego wykorzystania

kannabinoidów zapoczątkowane zostały przez poselski projekt ustawy o zmianie

Ustawy o przeciwdziałaniu narkomanii z 1 lutego 2016 r. [14]. Nowy, proponowany

przez projekt poselski art.30b u.p.n. przewidywał, że prowadzone na podstawie

przepisów nowelizacji „uprawy konopi oraz zbiór ziela i żywicy konopi, a także ich przetwarzanie, przerabianie i stosowanie pod nadzorem lekarza zgodnie z aktualną

wiedzą medyczną, w celu łagodzenia objawów działań niepożądanych stosowanych

produktów leczniczych dopuszczonych do obrotu, lub jako alternatywa terapeu-

tyczna dla produktów leczniczych dopuszczonych do obrotu, których skuteczność

w indywidualnych wypadkach nie jest wystarczająca” nie stanowią obrotu pro-

duktami leczniczymi w rozumieniu Ustawy Prawo farmaceutyczne. Taki obrót

przetworami konopi mógłby być realizowany przez grupy samopomocy osób

uzależnionych, jednostki naukowe, fundacje, stowarzyszenia i inne podmioty i nad-

zorowany w ramach specjalnego systemu, określonego – dość dziwacznie – mianem

Narodowego systemu monitorowania niedopuszczonych do obrotu produktów

konopi stosowanych w celach medycznych. Prowadzenie terapii z zastosowaniem

produktów konopi mogłoby być realizowane zgodnie z oceną lekarza w wypadku

wystąpienia określonych przepisami wskazań, a placówki i lekarze realizujący terapię musieliby być zgłoszeni do odpowiedniego rejestru. Natomiast uprawa konopi oraz

zbiór ich ziela czy żywicy na cele terapeutyczne byłyby dopuszczalne po uzyskaniu zezwolenia właściwego wojewódzkiego inspektora farmaceutycznego, przy speł-nieniu określonych warunków, i oczywiście byłyby poddane nadzorowi i kontroli.

Prace parlamentarne nad tym projektem trwały bardzo długo, bo ponad rok,

i zakończyły się przyjęciem przez Sejm w dniu 7 lipca 2017 r. stosownej ustawy no-welizującej Ustawę o przeciwdziałaniu narkomanii oraz Ustawę o refundacji leków,

środków spożywczych specjalnego przeznaczenia żywieniowego oraz wyrobów

medycznych [15]. Ostateczny kształt przyjętych przepisów odbiegał znacznie od za-

łożeń projektu poselskiego. Uregulowana została kwestia dostępu do odpowiednich

produktów leczniczych, ale bez dopuszczalności krajowej uprawy konopi innych

niż włókniste. W tym celu zgodnie z wprowadzonym przez nowelizację nowym

przepisem art.33a u.p.n. ziele konopi innych niż włókniste oraz wyciągi, nalewki

farmaceutyczne, a także wszystkie inne wyciągi z konopi innych niż włókniste

oraz żywica konopi innych niż włókniste mogą stanowić surowiec farmaceutyczny

przeznaczony do sporządzania leków recepturowych w rozumieniu art.2 pkt 40

ustawy z dnia 6 września 2001 r. – Prawo farmaceutyczne (dalej: u.p.f.) [16]. Zgodnie z przepisami tej ustawy lekiem recepturowym jest produkt leczniczy sporządzony

300

w aptece na podstawie recepty lekarskiej (art.2 pkt 12 u.p.f.). Oznacza to, że obrót produktami leczniczymi zawierającymi kannabinoidy odbywać się może w Polsce

za pośrednictwem aptek. Zgodnie z treścią nowego przepisu art.33b ust.4 u.p.n. do leków recepturowych uzyskanych z zastosowaniem ziela konopi innych niż włókniste stanowiących produkty lecznicze stosuje się art.23a ust.1 pkt 4 u.p.f. Oznacza to, że są one traktowane jako produkty lecznicze zawierające środki odurzające

lub substancje psychotropowe wydawane z przepisu lekarza i mające kategorię

dostępności Rpw. Przepis art.33b ust.4 zd. 2 u.p.n. dodatkowo stwierdza, iż recepta na lek recepturowy zawierający przetwory konopi nie może być wystawiona przez

lekarza weterynarii.

Wykorzystanie ziela konopi innych niż włókniste oraz wyciągów, nalewek

farmaceutycznych, a także wszystkich innych wyciągów z konopi innych niż włók-

niste oraz żywicy konopi innych niż włókniste jako surowca farmaceutycznego

przeznaczonego do sporządzania leków recepturowych jest możliwe dopiero po

uzyskaniu pozwolenia na dopuszczenie do obrotu wydanego przez Prezesa Urzędu

Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobój-

czych. Uzyskanie takiego pozwolenia wymaga złożenia stosownego wniosku przez

podmiot odpowiedzialny w rozumieniu art.2 pkt 24 u.p.f. Zgodnie z tym przepisem

podmiotem odpowiedzialnym jest przedsiębiorca w rozumieniu przepisów ustawy

z dnia 6 marca 2018 r. – Prawo przedsiębiorców [17] lub podmiot prowadzący

działalność gospodarczą w państwie członkowskim Unii Europejskiej lub państwie

członkowskim Europejskiego Porozumienia o Wolnym Handlu (EFTA) – strony

umowy o Europejskim Obszarze Gospodarczym, który wnioskuje lub uzyskał

pozwolenie na dopuszczenie do obrotu produktu leczniczego. Pozwolenie takie

wydawane jest na okres pięciu lat (art.33a ust.3 u.p.n.). Wymogi formalne, jakie

powinny spełniać wskazane wyżej wnioski, procedurę ich składania i rozpatrywa-

nia, a także inne z tym związane zagadnienia formalnej natury regulują przepisy

art.33b oraz 33c u.p.n. [18].

Przepis art.33d ust.1 u.p.n. stwierdza, iż wytwarzanie substancji czynnej prze-

znaczonej do wytwarzania surowca farmaceutycznego w postaci ziela konopi innych

niż włókniste oraz wyciągów, nalewek farmaceutycznych, a także wszystkich innych

wyciągów z konopi innych niż włókniste oraz żywicy konopi innych niż włókniste,

obejmuje rozdrabnianie wysuszonych części roślin oraz wykonywanie operacji

fizykochemicznych prowadzących do powstania tej substancji, w tym ekstrakcji,

oraz pakowanie w opakowania zbiorcze, która to działalność podlega wymaganiom

Dobrej Praktyki Wytwarzania substancji czynnych. Sporządzanie i wydawanie

produktów leczniczych – leków recepturowych, jest obwarowane wymogami okre-

ślonymi w u.p.f. oraz Rozporządzeniu Ministra Zdrowia z dnia 18 października

301

2002 r. w sprawie podstawowych warunków prowadzenia apteki [19]. Leki recepturowe sporządzane w aptece są wykonywane w izbie recepturowej przez

osoby uprawnione, z surowców farmaceutycznych o potwierdzonej jakości.

Wydanie leku recepturowego wymaga sporządzenia m.in. etykiety aptecznej,

o której mowa w §7 wspomnianego Rozporządzenia Ministra Zdrowia w sprawie

podstawowych warunków prowadzenia apteki, która powinna określać m.in.

sposób użycia leku lub produktu.

Jak wynika jednak z powoływanej wcześniej odpowiedzi Ministra Zdrowia

z grudnia 2020 r. na interpelację posłów Jarosława Szachajko i Pawła Szramki

na „dzień dzisiejszy konopie medyczne nie są przetwarzane w aptekach, nie

sporządza się na ich podstawie innych postaci leków”, a „aptekarze najczęściej

wydają nieprzetworzony susz konopny w oryginalnych opakowaniach produ-

centa” [20]. Producentami tymi są podmioty zagraniczne, w związku z czym

dodatkowe zastosowanie znajdują tutaj przepisy regulujące wytwarzanie, import

i dystrybucję substancji czynnej zawarte w art.51b–51l u.p.f.

Istotny z tego punktu widzenia jest fakt, iż zgodnie z treścią art.45 ust.3

u.p.n. w postaci obowiązującej do dnia 7 maja 2022 r. w Polsce dozwolona była

jedynie uprawa konopi włóknistych. Zgodnie natomiast z definicją zawartą

w art.4 pkt 5 u.p.n. jako konopie włókniste traktowane były rośliny z gatunku ko-

nopi siewnych, w których suma zawartości delta-9-tetrahydrokannabinolu oraz

kwasu tetrahydrokannabinolowego (kwasu delta-9-THC-2-karboksylowego)

w kwiatowych lub owocujących wierzchołkach roślin, z których nie usunięto

żywicy, nie przekraczała 0,20% w przeliczeniu na suchą masę. Uprawa takich

konopi mogła być prowadzona wyłącznie na potrzeby przemysłu włókienniczego,

chemicznego, celulozowo-papierniczego, spożywczego, kosmetycznego, farma-

ceutycznego, materiałów budowlanych oraz nasiennictwa. Natomiast uprawa

konopi innych niż włókniste była – i zresztą nadal jest – całkowicie zabroniona

(art.45 ust.4 u.p.n.), co oznacza, że nawet na potrzeby przemysłu farmaceutycz-

nego dopuszczalna jest tylko uprawa konopi włóknistych. Co więcej, zgodnie

z treścią art.36 ust.1 u.p.n. zbiór ziela lub żywicy konopi innych niż włókniste

był – i jest nadal – dozwolony wyłącznie w celu prowadzenia badań naukowych,

po uzyskaniu zezwolenia Głównego Inspektora Farmaceutycznego. Ponieważ

przepis art.33a u.p.n. jako surowiec farmaceutyczny traktuje ziele konopi innych

niż włókniste oraz wyciągi, nalewki farmaceutyczne, a także wszystkie inne

wyciągi z konopi innych niż włókniste oraz żywicę konopi innych niż włókni-

ste, ale równocześnie uprawa konopi innych niż włókniste była do dnia 7 maja

2022 r. w Polsce zabroniona, oznaczało to, że jedynym źródłem takiego surowca

farmaceutycznego mógł być import.

302

Zgodnie z treścią art.49 ust.1 u.p.n. przepisów dotyczących dozwolonego zakresu upraw konopi włóknistych (art. 45–48 u.p.n.) nie stosuje się do upraw konopi prowadzonych po uzyskaniu zezwolenia Głównego Inspektora Farmaceutycznego przez

jednostkę naukową oraz Centralny Ośrodek Badania Odmian Roślin Uprawnych

w ramach działalności statutowej (co wymaga jednak i tak uzyskania odpowiednich

zezwoleń). Ponieważ przepis ten mówi o uprawie konopi, a nie jedynie konopi włóknistych, można było więc ewentualnie przyjmować, że jest to tzw. lex specialis w stosunku do przepisu art.45 ust.4 10 u.p.n. dozwalający jednak na zasadzie wyjątku uprawę konopi innych niż włókniste. Nie była to jednak interpretacja oczywista. Równocześnie przepis ten nic nie mówi o potrzebach przemysłu farmaceutycznego, a z kontekstu

wynika, iż w jego uregulowaniu chodzi wyłącznie o kwestie dopuszczalności upraw

w celach badawczych.

Powyższa sytuacja uległa zmianie z dniem wejścia w życie w dniu 7 maja 2022 r.

kolejnej nowelizacji Ustawy o przeciwdziałaniu narkomanii dokonanej ustawą z dnia 24 marca 2022 r. o zmianie Ustawy o przeciwdziałaniu narkomanii [21]. Prace nad tą nowelizacją zainicjowane zostały poselskim projektem zmiany Ustawy o przeciwdziałaniu narkomanii wniesionym do laski marszałkowskiej w dniu 21 lipca 2021 r. [22]

zmierzającym do rozwiązania problemów wynikających – zdaniem projektodawców

– z braku uregulowań dotyczących kwestii dotyczących upraw i zbioru konopi innych niż włókniste w celu uzyskania surowca farmaceutycznego, tj. braku możliwości korzystania z krajowego, a nie tylko importowanego surowca farmaceutycznego w postaci

ziela konopi innych niż włókniste.

Podstawowe zmiany wprowadzone nowelizacją z 24 marca 2022 r. dotyczą prze-

pisu art.36 ust.1 u.p.n. oraz dodania nowego przepisu art.49a u.p.n. Jak wspomniano, zgodnie z obowiązującą przed 7 maja 2022 r. redakcją art.36 ust.1 u.p.n. zbiór ziela i żywicy konopi innych niż włókniste był dopuszczalny tylko w celach badawczych,

a równocześnie zgodnie z treścią art.45 ust.1 u.p.n. uprawa konopi innych niż włókniste była całkowicie zabroniona. Ostatnia nowelizacja dopuściła wyjątki od wyżej wspomnianych regulacji. Poczynając od 7 maja 2022 r., ograniczenie dopuszczalności zbioru ziela lub żywicy konopi innych niż włókniste wyłącznie do celów badawczych oraz całkowity zakaz upraw konopi innych niż włókniste nie dotyczą wyjątku określonego w nowym przepisie art.49a u.p.n., który stwierdza, iż uprawa konopi innych niż włókniste i zbiór ziela lub żywicy konopi innych niż włókniste w celu wytwarzania surowca farmaceutycznego, o którym mowa w art.33a ust.1 u.p.n., mogą być prowadzone po uzyskaniu zezwolenia Głównego Inspektora Farmaceutycznego przez instytut badawczy w rozumieniu ustawy z dnia 30 kwietnia 2010 r. o instytutach badawczych

[23], nadzorowany przez ministra właściwego do spraw rolnictwa. Pozostałe ustępy

art.49a u.p.n. regulują w sposób szczegółowy wymogi formalne wniosku o uzyskanie

303

zezwolenia, o którym mowa w ust.1 tego przepisu, procedurę jego składania i rozpa-trywania, a także cały szereg szczególnych wymogów bezpieczeństwa i zabezpieczenia upraw, jakie musi spełnić instytut badawczy prowadzący uprawy konopi innych niż

włókniste przeznaczonych do wykorzystania jako surowiec farmaceutyczny. W tym

ostatnim zakresie, poza rozlicznymi ograniczeniami dostępu do upraw i systemem

monitoringu wizyjnego, wymagane jest dodatkowo zainstalowanie technologii zdal-

nego nadzoru roślin (RFID, ang. Radio-frequency identification), która wykorzystuje fale radiowe do odczytu i przesyłania danych zawartych na etykiecie naniesionej na każdą z uprawianych roślin, umożliwiając identyfikację każdej z roślin znajdujących się w polu odczytu (definicja z nowego przepisu art.4 pkt 23a u.p.n.). Szczegółowe warunki i sposób zabezpieczenia upraw i przechowywania zbiorów, o których mowa w art.49a

ust.1 u.p.n., mają być dodatkowo określone w rozporządzeniu ministra właściwego do spraw wewnętrznych, po zasięgnięciu opinii ministra właściwego do spraw zdrowia,

wydanym w oparciu o delegację ustawową zawartą w art.49a ust.1 u.p.n. W ten sposób nowela z 24 marca 2022 r. stworzyła możliwość – po części wzorem wspomnianych

wcześniej rozwiązań niemieckich – prowadzenia na zasadzie wąsko określonego wy-

jątku i pod ścisłym nadzorem państwa krajowych upraw konopi innych niż włókniste

celem pozyskiwania surowca farmaceutycznego, o którym mowa w art.33a u.p.n.

Na marginesie rozważań na temat tej ostatniej nowelizacji warto wspomnieć, iż

zmieniła ona także definicje konopi włóknistych, ziela konopi innych niż włókniste, a także żywicy konopi zawarte odpowiednio w art.4 pkt 5, 37 i 38 u.p.n. Jak wspomniano wcześniej, granicą rozróżnienia konopi włóknistych od innych niż włókniste (a także odpowiednio ich ziela), przed dniem 7 maja 2022 r. był próg 0,20% delta-

-9-tetrahydrokannabinolu oraz kwasu tetrahydrokannabinolowego (kwasu delta-

-9-THC-2-karboksylowego) w suchej masie. Nowelizacja z 24 marca 2022 r. podniosła ten próg do 0,30%. Natomiast żywica konopi przed 7 maja 2022 r. oznaczała żywicę

i inne produkty konopi zawierające delta-9-tetrahydrokannabinol lub inne aktywne

biologicznie kannabinole. Po tej dacie pojęcie żywicy konopi zostało w gruncie rzeczy zawężone, oznacza bowiem nadal żywicę i inne produkty konopi zawierające delta-

-9-tetrahydrokannabinol, ale ponadto tylko kwas delta-9- tetrahydrokannabinolowy, a nie jak wcześniej inne aktywne biologicznie kannabinole. Jest kwestią interesującą, iż uzasadnienie wspomnianego wcześniej poselskiego projektu nowelizacji ustawy

o przeciwdziałaniu narkomanii z lipca 2021 r. nie zawierało żadnego uzasadnienia

takich zmian powyższych definicji, które zostały jednak następnie zaakceptowane

przez Sejm.

Podkreślenia wymaga fakt, iż zgodnie z art.34 ust.1 u.p.n. środki odurzające, substancje psychotropowe, nowe substancje psychoaktywne lub ich preparaty może posiadać wyłącznie przedsiębiorca, jednostka organizacyjna lub osoba fizy czna uprawniona 304

do ich posiadania na podstawie przepisów ustawy. Posiadanie zatem środków odurzających (w tym ziela konopi czy żywicy konopi), substancji psychotropowych (w tym

delta-9-tetrahydrokannabinolu) lub nowych substancji psychoaktywnych wbrew prze-

pisom ustawy, a więc m.in. wbrew przepisowi art.34 ust.1 u.p.n. i innym omówionym wyżej przepisom u.p.n. stanowi występek z art.62 u.p.n. W swej formie podstawowej określonej w ust.1 tego przepisu czyn taki zagrożony jest karą pozbawienia wolności do lat trzech. W formie kwalifikowanej (ust.2) polegającej na posiadaniu tych substancji w znacznych ilościach za czyn taki grozi kara od roku do 10 lat pozbawienia wolności.

Za czyn natomiast w formie uprzywilejowanej (tzw. przypadek mniejszej wagi z ust.3) grozi kara grzywny, ograniczenia wolności do roku lub pozbawienia wolności do roku.

Jest rzeczą oczywistą, iż posiadanie ziela konopi jako surowca farmaceutycznego (np.

znajdującego się w aptece albo w instytucie badawczym uprawnionym do uprawiania

konopi innych niż włókniste) oraz w sposób spełniający wymogi art.33a–33d u.p.n.

oraz art.49a u.p.n., a także przepisów prawa farmaceutycznego, nie realizuje znamion tych występków, albowiem jest właśnie posiadaniem zgodnym z przepisami ustawy.

To samo dotyczy posiadania ziela konopi w postaci leku recepturowego otrzymanego

przez pacjenta w oparciu o receptę lekarską: taki czyn nigdy nie realizuje znamion żadnego z typów występku z art.62 u.p.n.

W pewnych sytuacjach może jednak pojawiać się ewentualnie kwestia odpowie-

dzialności karnej lekarza lub farmaceuty za sprzeczne z przepisami ustawy udzielanie innej osobie środka odurzającego w postaci ziela konopi lub umożliwianie jej jego używania, zarówno w postaci zwykłej (art.58 u.p.n.), jak i w formie kwalifikowanej poprzez chęć osiągnięcia korzyści majątkowej (art.59 u.p.n.). W przypadku lekarza wchodzić w grę może w zasadzie tylko odpowiedzialność za umożliwianie używania

takiego środka w drodze nieuzasadnionego, nieuprawnionego lub w inny sposób

sprzecznego z przepisami prawa wystawienia recepty. W przypadku farmaceuty (lub

technika farmaceutycznego) pracującego np. w aptece wchodzi natomiast w grę ewen-

tualna odpowiedzialność za jego udzielenie. Za każdym razem odpowiedzialność taka będzie możliwa tylko wówczas, gdy działanie lekarza lub farmaceuty (technika farmaceutycznego) naruszać będzie przepisy ustawy, w danym wypadku przede wszystkim

przepisy art.33a–33d u.p.n.

Warto jeszcze nadmienić, że w sytuacjach takich nigdy nie będzie miał zastoso-

wania art.62a u.p.n. przewidujący pod pewnymi warunkami możliwość umorzenia

wobec sprawcy postępowania. W odniesieniu do lekarza lub farmaceuty jest tak

dlatego, że w ich przypadku w zasadzie nigdy nie będzie można mówić o posiadaniu

na własny użytek. Natomiast w przypadku pacjenta, jeśli posiada on ziele konopi lub inne przetwory w oparciu o prawidłową receptę, nigdy nie będzie mowy o realizacji znamion występku z art.62 u.p.n.

Piśmiennictwo

1. Dz.U.1966.45.277 oraz Dz.U.1996.35.149. Konwencja weszła w życie w 1964 r. po ratyfikacji przez wymaganą liczbę państw. Polska ratyfikowała tę Konwencję w 1966 r., a protokół dodatkowy dopiero w 1996 r.

2. Dz.U.1976.31.180. Konwencja weszła w życie w 1976 r. po ratyfikacji przez wymaganą liczbę państw. Polska ratyfikowała tę Konwencję w 1976 r.

3. Dz.U.1995.15.69. Konwencja weszła w życie w 1990 r. po ratyfikacji przez wymaganą liczbę państw. Polska ratyfikowała tę Konwencję w 1995 r.

4. Zob. https://documents-dds-ny.un.org/doc/UNDOC/GEN/V20/076/33/PDF/

V2007633.pdf?OpenElement Decyzja podjęta została stosunkiem głosów 27 do 25,

przy 1 głosie wstrzymującym się. Warto zaznaczyć, że wśród krajów głosujących za

reklasyfikacją, poza USA i Kanadą, znaleźli się wszyscy członkowie Rady z Europy

Zachodniej, a także Polska. Przeciwko głosowała Federacja Rosyjska, Węgry, a także większość członków Rady spoza Europy i Ameryki Północnej. Od głosu wstrzymała

się Ukraina.

5. Konwencja jednolita ratyfikowana została przez 186 państw, Konwencja z 1971 r. przez 184 państwa, a Konwencja z 1988 r. ratyfikowana została przez 191 państw. ONZ liczy 193 członków.

6. Ustawa z dnia 26 lipca 2005 r. o przeciwdziałaniu narkomanii, t.j. Dz.U.2018.1030

z późniejszymi zmianami.

7. Pomijam w tym miejscu kwestię formalnego statusu tych wykazów. W latach 1997–2018

wykazy te były załącznikami do samej ustawy, co oznaczało, że ich uzupełnianie wymagało zmiany ustawy. Wykaz nowych substancji psychoaktywnych był natomiast

w latach 2015–2018 załącznikiem do Rozporządzenia Ministra Zdrowia. Po noweli-

zacji dokonanej Ustawą z dnia 20 lipca 2018 r. o zmianie Ustawy o przeciwdziałaniu narkomanii oraz Ustawy o Państwowej Inspekcji Sanitarnej wszystkie trzy wykazy

stały się załącznikami do Rozporządzenia Ministra Zdrowia z dnia 17 sierpnia 2018 r.

w sprawie wykazu substancji psychotropowych, środków odurzających oraz nowych

substancji psychoaktywnych (Dz. U.2021.406 i oraz 518). Z punktu widzenia zagadnień poruszanych w niniejszym opracowaniu zmiana ta jest jednak bez znaczenia.

8. We wspomnianym rozporządzeniu Ministra Zdrowia z dnia 17 sierpnia 2018 r. w sprawie wykazu substancji psychotropowych, środków odurzających oraz nowych sub-

stancji psychoaktywnych, ziele konopi oznaczone było liczbami porządkowymi 113

i 11 w grupie I-N i IV-N, a żywica konopi odpowiednio liczbami porządkowymi 188

i 17 w grupie I-N i IV-N.

9. Liczba porządkowa 37 w wykazie II-P wskazanego wyżej Rozporządzenia Ministra

Zdrowia.

306

10. Liczba porządkowa 96 w wykazie I-P wskazanego wyżej Rozporządzenia Ministra Zdrowia.

11. Rozporządzenie Ministra Zdrowia z dnia 27 stycznia 2022 r., zmieniające Rozporządzenie w sprawie wykazu substancji psychotropowych, środków odurzających oraz

nowych substancji psychoaktywnych, Dz.U.2022.274. W chwili obecnej taka legalizacja medyczna marihuany ma miejsce w 28 stanach USA, z czego w 12 stanach obowiązują

ograniczenia dotyczące zawartości THC. W dalszych 17 stanach mamy do czynienia

z legalizacją rekreacyjną, co oznacza oczywiście także legalizację medyczną.

12. Gesetz zur Änderung betäubungsmittelrechtlicher und anderer Vorschriften vom 7.

März 2017 (BGBl 2017 T.I Nr. 11).

13. Sejm VIII Kadencji, druk nr 812.

14. Ustawa z dnia 7 lipca 2017 r. o zmianie Ustawy o przeciwdziałaniu narkomanii oraz ustawy o refundacji leków, środków spożywczych specjalnego przeznaczenia żywieniowego oraz wyrobów medycznych, Dz.U.2017.1458.

15. Dz.U.2001.126.1382 z późniejszymi zmianami.

16. Dz. U. z 2021.162.

17. Zgodnie z odpowiedzią udzieloną przez Ministra Zdrowia w dniu 28 grudnia 2020 r. na interpelację poselską posłów Jarosława Szachajko i Pawła Szramki na dzień 12 grudnia 2020 r. na liście surowców farmaceutycznych dopuszczonych do obrotu na terytorium RP na podstawie decyzji Prezesa Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych znajdowały się następujące surowce farmaceutyczne medycznej marihuany: Cannabis flos AURORA DEUTSCHLAND GmbH THC

1%, CBD 12%; Cannabis flos AURORA DEUTSCHLAND GmbH THC 20%, CBD

1%; Cannabis flos AURORA DEUTSCHLAND GmbH THC 22%, CBD 1%; Cannabis

flos AURORA DEUTSCHLAND GmbH THC 8%, CBD 8%; Cannabis flos, Canopy

Growth THC 10%, CBD 7%; Cannabis sativa L., Red No 2 Canopy Growth THC 19%,

CBD 1%. Por. https://www.sejm.gov.pl/sejm9.nsf/interpelacja.xsp?typ=INT&nr=16044

18. Dz.U.2002.1565, z późniejszymi zmianami.

19. Por. https://www.sejm.gov.pl/sejm9.nsf/interpelacja.xsp?typ=INT&nr=16044

20. Dz.U.2022.763.

21. Sejm IX Kadencji, druk 1699.

22. Dz.U.2022.498.

18. Zalecenia dotyczące działań edukacyjnych

skierowanych do pracowników ochrony zdrowia

z zakresu medycznych zastosowań kannabinoidów –

Martyna Hordowicz, Fundacja Hospicjum Onkologiczne

im. św. Krzysztofa w Warszawie; Samodzielny

Wojewódzki Publiczny Zespół Psychiatrycznej Opieki

Zdrowotnej im. dr Barbary Borzym w Radomiu

Kannabinoidy są najbardziej rozpowszechnionym narkotykiem na świecie. Jedno-

cześnie coraz większa dostępność do legalnej, „medycznej marihuany” oraz leków

zawierających kannabinoidy sprawiła, że coraz istotniejszą grupą stają się stosujący ją pacjenci. Szacunki wykonane na podstawie badań przeprowadzonych w Europie pokazują jednak, iż jest to grupa bardzo liczna, choć marginalizowana przez środowisko medyczne [1]. W pierwszych dwóch latach od pojawienia się medycznej marihuany

w Wielkiej Brytanii tamtejsi lekarze wystawili na nią jedynie 60 recept [2]. W badaniach obejmujących populację tego kraju wykazano jednak, że nawet 2% badanych

twierdziło, iż używa marihuany w celach medycznych, co daje około 1,5 mln osób

w tym kraju [3]. Większość z nich jednak chciałaby móc przyjmować preparaty konopi pod nadzorem lekarza. Podobnie w Holandii, gdzie w latach 2001–2016 programem

leczenia medyczną marihuaną objęto jedynie 16 tys. osób, natomiast liczba osób, która deklaruje kupowanie suszu w coffee shopach ze względów medycznych, szacowana

jest na wielokrotnie wyższą [1, 4]. Zbliżone wnioski płyną z badań przeprowadzonych w Niemczech [1]. Można zatem założyć, że zainteresowanie tematem kannabinoidów

wśród pacjentów jest na tyle wysokie, że przewyższa możliwość uzyskania fachowej

porady lekarskiej. Tworzy to ryzyko „samoleczenia” przez osoby, które nie powinny sięgać po te substancje z różnych względów (braku dowodów skuteczności, ryzyka

rozwoju uzależnienia itd.). Mogą również nie otrzymać takiego leczenia ci, dla których byłoby ono korzystne [1, 3].

309

Być może głównym z powodów powstawania dysproporcji między potrzebami pacjentów w zakresie poradnictwa a małą jego dostępnością jest ograniczony dostęp do edukacji na temat kannabinoidów [1, 5]. Badania przeprowadzone wśród

lekarzy oraz studentów kierunków medycznych w Polsce i pozostałych krajach

potwierdzają, iż nie czują się oni przygotowani do udzielania porad pacjentom

w zakresie stosowania konopi oraz innych leków zawierających kannabinoidy

(CCMs, ang. cannabinoid containing medicines) [1]. W badaniu przeprowadzonym

wśród dziekanów kanadyjskich uczelni medycznych tylko 9% z nich potwierdziło,

że tematyka związana z układem endokannabinoidowym czy stosowaniem CCMs

jest obecna w programie studiów. Około 2/3 dziekanów przyznawało też, że absol-

wenci ich uczelni są całkowicie nieprzygotowani do stosowania tego typu leków

w praktyce klinicznej [6]. W innych badaniach lekarze również deklarowali, że nie czują się pewnie, dyskutując z pacjentem o medycznych zastosowaniach konopi.

Znaczący odsetek potwierdza też, iż nie ma odpowiednich kompetencji, by stosować

kannabinoidy w praktyce klinicznej [1, 5, 8, 9]. Kolejnym utrudnieniem jest brak

klarownych rekomendacji lub wytycznych, które ułatwiłyby podejmowanie decyzji

klinicznych dotyczących leczenia CCMs. W przeprowadzonym wśród polskich

lekarzy badaniu ankietowym w 2020 r. ponad 93% uczestników potwierdzało, że

istnieje potrzeba utworzenia rekomendacji dotyczących ich stosowania w praktyce

klinicznej [7, 10].

Brak odpowiedniej edukacji czy wiedzy w badaniach dotyczących zagadnień

zarówno humanistycznych, jak i z kręgu nauk ścisłych jest pozytywnie skorelowane

z występowaniem błędnych przekonań oraz uprzedzeń. Istotny związek znaleziono

w badaniach dotyczących postrzegania m.in. mniejszości kulturowych i etnicz-

nych [11], seksualnych [12], zagrożonych gatunków [13], jak i szczepień [14, 15]

oraz chorób zakaźnych – takich jak AIDS [16] czy COVID-19 [17]. W kontekście

medycznej marihuany nierzadko już po tytułach publikacji w medycznych cza-

sopismach widać, że temat ten wzbudza wiele emocji w środowisku naukowym

[18–20]. Z tego powodu potrzebne są obiektywne, bezstronne i oparte na dowodach

naukowych (a nie opiniach) źródła wiedzy dla lekarzy, farmaceutów czy pielęgnia-

rek. W kontekście niedoboru działań edukacyjnych skierowanych do pracowników

ochrony zdrowotnej niepokojący jest także fakt, iż w przeprowadzonych w Europie

badaniach 40–95% lekarzy przyznawało, że swoją wiedzę na temat medycznych

zastosowań kannabinoidów czerpie z mainstreamowych mediów – w tym internetu,

radia czy telewizji [1, 5]. Zwykle nie można ich określać mianem „obiektywnych”.

Wiele materiałów dotyczących medycznych właściwości kannabinoidów stanowią

internetowe artykuły o charakterze reklamowym, rzadziej – popularnonauko-

wym. Głównym zadaniem tych ostatnich jest właśnie popularyzowanie wiedzy,

310

przybliżając ją w przystępny sposób osobom bez specjalistycznego wykształcenia.

Niemniej w przypadku artykułów dotykających tematyki konopi, podobnie jak

w przypadku suplementów diety, często dopuszczają się one zniekształceń kluczo-

wych konceptów, naukowy temat rozpatrując w kategoriach sensacji, co sprawia,

że informacje są stronnicze i niekompletne. W wielu z nich mylnie też interpreto-

wane i przedstawiane są podstawowe pojęcia medyczne [21]. Zawarte w nich treści

mogą zatem być złym doradcą i prowadzić do podejmowania błędnych decyzji

klinicznych. Nierzadko przeszacowują też one skuteczność i spektrum działania

kannabinoidów [21, 22]. Informacje dotyczące licznych korzyści z ich stosowania

nie są jednak zrównoważone opisami działań niepożądanych konopi (m.in. działań

psychoaktywnych czy ich potencjału uzależniającego) [22]. Nierzadko więc opinia

publiczna dostrzega kluczową różnicę między „narkotykami” a „lekiem” w tym, że

medyczne konopie jakoby nie powodują „haju” i nie zawierają THC. W naszym

kraju wiele stron www poświęconych właściwościom „medycznych konopi” pełni

jednak rolę reklamową; bezpośrednio łączą się ze sklepem, w którym można nabyć

produkty na bazie konopi. Ich merytoryczna wartość wzbudza zatem uzasadnione

wątpliwości.

W Polsce jak dotąd nie powstał system kształcenia, który edukowałby lekarzy na

temat klinicznych aspektów stosowania kannabinoidów, obejmujący korzyści oraz

ryzyko związane z ich stosowaniem, dawkowanie, a także wskazania do stosowania.

Dla zawodów medycznych brak jest także źródeł informujących o kluczowych róż-

nicach między dostępnymi produktami, postaciami oraz drogami przyjmowania

konopi [1, 7, 9]. W badaniu opinii polskich lekarzy z 2020 r. ponad 70% z nich

określało swój zasób wiedzy jako niewystarczający, by odpowiadać na pytania pa-

cjentów; jednocześnie 92% twierdziło, że chciałoby mieć kwalifikacje dające taką

możliwość [7]. Sześciu na dziesięciu z nich nigdy nie otrzymało formalnej edukacji dotyczącej stosowania leków zawierających kannabinoidy. Siedemdziesiąt procent

osób, które uczestniczyły w aktywnościach edukacyjnych, wskazywało, iż był to

pojedynczy wykład w trakcie konferencji poświęconej innym zagadnieniom [7].

Z tego powodu lekarze, pomimo wyrażonego w badaniu wysokiego poparcia dla

legalizacji medycznych konopi, ograniczają ich stosowanie w ramach praktyki kli-

nicznej. Pomimo iż ponad połowa spotyka się z zapytaniami o medyczną marihuanę

ze strony pacjentów, aż 88% uczestników badania potwierdziło, że nie przepisuje

recept na leki zawierające kannabinoidy [7, 9]. Przyczyny tego są wieloczynnikowe i obejmują zarówno brak odpowiedniej wiedzy, jak i brak pewności dotyczącej

stosowania ich w praktyce. Potrzeba zapewnienia lekarzom w Polsce szkoleń jest

więc duża. Poniższe rekomendacje dotyczące kształcenia zostały przygotowane

na podstawie przeprowadzonego w tym obszarze badania, a także doświadczeń

311

własnych autorki w zakresie szkoleń dla lekarzy o tematyce medycznych zastosowań konopi. Mogą one stanowić sugestię dla osób przygotowujących programy

edukacyjne dla pracowników ochrony zdrowia.

Rekomendacje dotyczące elementów kształcenia, które należy

uwzględnić w działaniach edukacyjnych kierowanych do lekarzy,

pielęgniarek oraz innych pracowników ochrony zdrowia

Informacje dotyczące prawnych regulacji w zakresie stosowania i przepisy-

wania konopi oraz leków zawierających kannabinoidy

Ustawa z dnia 7 lipca 2017 r. o zmianie Ustawy o przeciwdziałaniu narkomanii

oraz Ustawy o refundacji leków, środków spożywczych specjalnego przeznaczenia

żywieniowego oraz wyrobów medycznych stworzyła możliwość przepisywania

i stosowania na terenie Polski leków przygotowywanych na bazie konopi innych

niż włókniste. W myśl ustawy traktowane są one jako surowiec farmaceutyczny,

na bazie którego w aptece przygotowywane są z nich leki recepturowe [9, 22].

Przykładowo mogą one mieć postać wyciągów, nalewek farmaceutycznych lub

samego suszu. Obecnie konopie w formie suszu (zawierające w składzie THC

z lub bez CBD w różnych proporcjach), jak i lek Sativex® (zawierający THC

i CBD) nie znajdują się na liście leków refundowanych [23].

Dane z Polski wskazują, że minimalny odsetek lekarzy w przeszłości przepisał

jakikolwiek lek zawierający kannabinoidy [9]. Powody tego mogą być związane

nie tylko z wiedzą dotyczącą farmakologii kannabinoidów, ale też z nieznajo-

mością przepisów prawnych dotyczących ich stosowania w medycynie oraz

zawiłościami, z jakimi wiąże się wypisywanie leków recepturowych. Recepty

te dodatkowo muszą spełniać wymogi dotyczące leków opartych o substancje

psychoaktywne, podobnie jak w przypadku np. morfiny [7, 9, 22]. Ze względu

na powszechne stosowanie gotowych leków, recepty na leki robione w większości

specjalizacji lekarskich wydawane są obecnie sporadycznie. Niektóre programy

generujące recepty stosowane w poradniach nie są też dostosowane do ich two-

rzenia. Ponadto praktyka pokazuje, iż różne apteki mają odmienne oczekiwania

co do ich treści. Uwzględnienie w programie szkoleń zarówno regulacji prawnych,

jak i praktycznych wskazówek dotyczących tworzenia recept ułatwi lekarzom

przepisywanie medycznych konopi w codziennej praktyce.

312

Popularyzacja rekomendacji dotyczących leczenia kannabinoidami

Pomimo iż w chwili pisania niniejszej publikacji od legalizacji medycznej marihuany w Polsce upływa pięć lat, dotąd nie sformułowano tu rekomendacji dotyczących

wskazań do stosowania kannabinoidów na podstawie najnowszej wiedzy medycz-

nej. Nie jest jednak wystarczające samo ich utworzenie. Równie (jeśli nie bardziej) istotne dla integracji kannabinoidów z rutynową praktyką kliniczną jest ich szerokie rozpowszechnienie. Pozwoli ono zmniejszyć ryzyko wystąpienia sytuacji, w których ich wykorzystywanie jest niewłaściwe lub będą one nadużywane [1]. W wielu

krajach funkcjonują ograniczenia stosowania leków zawierających kannabinoidy,

a w szczególności suszu konopnego, np. w postaci listy wskazań, w której zaleca

się (lub warunkowo zaleca) stosowanie kannabinoidów. Taki system upowszechnił

się w Wielkiej Brytanii (rekomendacje NICE [24]), Holandii (Biuro ds. Medycznej

Marihuany [25]) czy w niektórych ze stanów w USA, w których stosowanie me-

dycznej marihuany jest legalne (m.in. w Kalifornii [26]).

Polski system przypomina najbardziej system kanadyjski, w którym to na

lekarzu spoczywa rola „strażnika” (ang. gatekeeper) oraz odpowiedzialność za

wyrażenie zgody lub odmowę leczenia konopiami i ich przetworami, ustalenie

właściwego dawkowania czy wybór produktu [26]. Nie istnieje zdefiniowana lista

wskazań, a także brak ścisłych ograniczeń w kwestii wypisywanych ilości, nie ma

też wskazówki dotyczącej doboru właściwych produktów czy dawkowania. Przy

braku wytycznych klinicznych oraz ich znajomości istnieje więc realne ryzyko nad-

użyć lub – przeciwnie – ograniczenia dostępu pacjentów do tego rodzaju leczenia.

Informacje dotyczące dróg podania leków zwierających kannabinoidy oraz

właściwości farmakologicznych kannabinoidów

Kannabinoidy są wymagającą klasą leków w praktyce klinicznej ze względu

m.in. na różnorodność dróg przyjmowania i odmienne właściwości farmako-

kinetyczne charakteryzujące każdą z nich. Zrozumienie podstawowych danych

dotyczących farmakokinetyki najważniejszych kannabinoidów w zależności od

drogi podania (doustnej, wziewnej, miejscowej czy przezśluzówkowej) ułatwia

dobranie odpowiedniego produktu i jego postaci do objawów występujących

u danego pacjenta. Z kolei wiadomości dotyczące farmakodynamiki kannabi-

noidów oparte na najnowszych danych pozwalają na zrozumienie zagrożeń oraz

korzyści z ich stosowania w praktyce klinicznej w sposób wolny od przesądów

i koncepcji niemających pokrycia w obecnych doniesieniach naukowych.

313

Profil bezpieczeństwa kannabinoidów i ryzyko związane z ich stosowaniem w lecznictwie oraz charakterystyka zagrożeń związanych z rekreacyjnym stosowaniem kannabinoidów

Pomimo iż negatywne skutki zażywania marihuany w ubiegłych latach były szeroko

nagłaśniane, często były one przedstawione w zafałszowany sposób, przede wszyst-

kim w przekazach politycznych (patrz: Rozdział 2. Wprowadzenie do medycznych

konopi). Wiele tych opinii, niekoniecznie mających pokrycie w rzeczywistości,

przedostało się do publicznej świadomości. Pomimo iż „wojna z narkotykami”,

w tym marihuaną, ma swoje początki w latach 60. XX w. [27], do dziś kluczowe

przekazy o „narkotyku powodującym szaleństwo” i niebezpieczne psychozy znane

z filmu Reefer madness (Narkotykowe szaleństwo) przyjmowane są nie tylko przez

opinię publiczną, ale również pracowników ochrony zdrowia [28].

Często bezpieczeństwo stosowania medycznej marihuany jest postrzegane przez

pryzmat rekreacyjnego palenia „zioła”, tj. intencjonalnego przedawkowywania

psycho aktywnych kannabinoidów. W przypadku niektórych działań niepożądanych

nowsze analizy dowodów naukowych obejmujące także niepublikowane w litera-

turze wyniki badań nierzadko podważają rozmiar ryzyka związanego z paleniem

marihuany [29]. Palenie „zioła” jest o tyle odmienne od medycznych zastosowań,

iż w przebiegu leczenia tolerancja na efekty psychoaktywne konopi, przy stosowa-

niu stałej dawki, jest zjawiskiem pożądanym. Rekreacyjni użytkownicy natomiast

potrzebują jej ciągłego zwiększania, aby uzyskać upragniony efekt „haju”, czyli

łagodnej euforii wprawiającej w nieco wesołkowaty nastrój [30, 31].

To, jak bardzo mało wiemy o działaniach niepożądanych psychoaktywnych

kannabinoidów, ilustrują wyniki badania przeprowadzonego wśród polskich leka-

rzy [9]. Wskazywali oni, iż leki z grupy niesteroidowych leków przeciwzapalnych

(NLPZ) i paracetamol są bezpieczniejsze od THC, pomimo iż w przypadku THC

nie jest możliwe przedawkowanie go ze skutkiem śmiertelnym, a jego działania

niepożądane mają charakter łagodny i przemijający [9]. Tymczasem ok. czte-

rech tysięcy zgonów rocznie w naszym kraju związanych jest z działaniami nie-

pożądanymi NLPZ [32]. Przedawkowanie paracetamolu, leku dostępnego bez

recepty i powszechnie uważanego za bezpieczny, odpowiada za 70% przypad-

ków ostrej niewydolności wątroby w Europie. Siedem z dziesięciu przypadków

ostrych zatruć paracetamolem jest podyktowanych chęcią odebrania sobie życia

[33]. Jako bezpieczniejsze od THC polscy lekarze wskazywali także benzodiazepiny

(BDZ) [9], pomimo iż w latach 2009–2011 przedawkowanie tej grupy leków, często

314

w połączeniu z innymi substancjami, stanowiło trzecią przyczynę hospitalizacji z powodu zatrucia w Polsce [34]. Z kolei potencjał uzależniający BDZ oraz objawy

zespołu abstynencyjnego, który może przebiegać w postaci niebezpiecznych dla

życia drgawek, są dobrze opisane w literaturze [35, 36]. Pomimo iż stosowanie

kannabinoidów nie jest pozbawione ryzyka, działania edukacyjne skierowane do

pracowników ochrony zdrowia powinny omawiać je w kontekście klinicznego,

a nie jedynie rekreacyjnego stosowania.

Studia przypadków zastosowania kannabinoidów w lecznictwie zgodne

z obecną wiedzą medyczną

Opisy konkretnych pacjentów pochodzące z praktyki lekarskiej są wartościowym

narzędziem edukacyjnym, które pozwala pokazać cały proces leczenia oraz po-

dejmowania kolejnych decyzji klinicznych prowadzących do uzyskanych w jego

wyniku efektów. Prezentacje przypadków pokazują zarówno przykłady właściwego

zastosowania danej metody leczniczej, jak i te, w których wdrożone postępowanie

nie było uzasadnione lub najbardziej właściwe dla danego pacjenta w kontekście

dostępnych dowodów naukowych [37]. Studia przypadków umiejscawiają więc

wiedzę teoretyczną w kontekście klinicznym. W przypadku nowej klasy leków

umieszczenie w programie szkoleń opisów przypadków rzeczywistych pacjentów

byłoby wartościową ilustracją zarówno pozytywnych, jak i negatywnych zastosowań

CCMs stosowanych ze wskazań medycznych.

Piśmiennictwo

1. Hordowicz M, Klimkiewicz A, Jarosz J, Wysocka M, Jastrzębska M. Knowledge, attitudes, and prescribing patterns of cannabis and cannabinoid-containing medicines among

European healthcare workers: a systematic literature review. Drug Alcohol Depend. 2021

Apr 1;221:108652. doi: 10.1016/j.drugalcdep.2021.108652. Epub 2021 Feb 26. PMID:

33667785.

2. Schlag AK, Baldwin DS, Barnes M, Bazire S, Coathup R, Curran HV, McShane R, Phillips LD, Singh I, Nutt DJ. Medical cannabis in the UK: From principle to practice. J. Psychopharmacol. 2020, 34, 931–937.

3. Couch D. Left Behind: The Scale of Illegal Cannabis Use for Medicinal Intent in the UK.

2020. Available online: https: //thecmcuk.org/scale-of-illegal-cannabis-used-with-medical-intent (dostę 15 September 2020).

4. de Hoop B, Heerdink ER, Hazekamp A. Medicinal Cannabis on Prescription in The Netherlands: Statistics for 2003-2016. Cannabis Cannabinoid Res. 2018 Mar 1;3(1):54-55.

5. Gardiner KM, Singleton JA, Sheridan J, Kyle GJ, Nissen LM. Health professional beliefs, knowledge, and concerns surrounding medicinal cannabis—A systematic review. PLoS

ONE 2019, 14, e0216556.

6. Evanoff AB, Quan T, Dufault C, Awad M, Bierut LJ. Physicians-in-training are not prepared to prescribe medical marijuana. Drug Alcohol Depend. 2017;180:151–155.

https://doi.org/10.1016/j.drugalcdep.2017.08.010. https://bmcmededuc.biomedcentral.

com/articles/10.1186/s12909-015-0335-0

7. Hordowicz M, Jarosz J, Czaplińska M, Leonhard A, Klimkiewicz A. Polish Physicians’

Perspectives on Medical Cannabis Policy and Educational Needs: Results of An Online Survey. J Clin Med. 2021 Sep 30;10(19):4545.

8. Cannabis education needs assessment among Canadian physicians-in-training. Complement Ther Med. 2020 Mar;49:102328. doi: 10.1016/j.ctim.2020.102328. Epub 2020

Jan 31. PMID: 32147035.

9. Ziemianski D, Capler R, Tekanoff R, Lacasse A, Luconi F, Ware MA. Cannabis in medicine: a national educational needs assessment among Canadian physicians. BMC Med Educ. 2015 Mar 19;15:52.

10. Hordowicz MJ, Jarosz J, Klimkiewicz A, Czaplińska M, Leonhard A, Wysocka M. To Treat or Not to Treat? Polish Physicians’ Opinions about the Clinical Aspects of Cannabinoids-An Online Survey. J Clin Med. 2022 Jan 1;11(1):236.

11. Matusitz J. Relationship between knowledge, stereotyping, and prejudice in interethnic communication. PASOS. Revista de Turismo y Patrimonio Cultural 10.1 (2012): 89-98.

12. Baqutayan SM, Mahdzir AM, Yusof NAM, Saimy IS, Salleh SH. Public opinions and gender issue. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2021 Aug;25(16):5215-5227.

316

13. Afonso A, Roque P, Fidelis L, Veras L et al. Does Lack of Knowledge Lead to Misperceptions? Disentangling the Factors Modulating Public Knowledge About and Perceptions Toward Sharks. Frontiers in Marine Science. 2020: 663. 7. 10.3389/fmars.2020.00663.

14. Cvjetkovic SJ, Jeremic VL, Tiosavljevic DV. Knowledge and attitudes toward vaccina-tion: A survey of Serbian students. J Infect Public Health. 2017 Sep-Oct;10(5):649-656.

15. Pickles K, Copp T, Meyerowitz-Katz G, Dodd RH, Bonner C, Nickel B, Steffens MS, Seale H, Cvejic E, Taba M, Chau B, McCaffery KJ. COVID-19 Vaccine Misperceptions

in a Community Sample of Adults Aged 18-49 Years in Australia. Int J Environ Res

Public Health. 2022 Jun 4;19(11):6883.

16. Suantari D. Misconceptions and stigma against people living with HIV/AIDS:

a cross-sectional study from the 2017 Indonesia Demographic and Health Survey.

Epidemiol Health. 2021;43:e2021094.

17. Bhuiya T, Klares III R, Conte MA, et al Predictors of misperceptions, risk perceptions, and personal risk perceptions about COVID-19 by country, education and income

Journal of Investigative Medicine 2021;69:1473-1478.

18. Witek TJ Jr. Please don’t call it medical marijuana unless it is; but it probably isn’t. Can J Public Health. 2021 Feb;112(1):74-77.

19. Pradère P, Ruppert AM, Peiffer G, Perriot J, Adler M, Underner M. Cannabis inhalé et poumon, une liaison dangereuse? (Inhaled marijuana and the lung, a toxic cocktail?).

Rev Mal Respir. 2022 Sep 14:S0761-8425(22)00282-0. French.

20. Greydanus D, Holt M. Cannabis: a controversial 21st-century drug of antiquity. Geor-gian Med News. 2014 May;(230):24-30.

21. Montané E, Duran M, Capel à D, Figueras A. Scientific drug information in newspapers: sensationalism and low quality. The example of therapeutic use of cannabinoids. Eur J Clin Pharmacol. 2005 Jul;61(5-6):475-7.

22. Macedo AC, de Faria AOV, Bizzi I, Moreira FA, Colasanti A, Ghezzi P. 2020. Online Information on Medical Cannabis May Rise Unrealistic Expectations and Downplay

Potential Side Effects. https://arxiv.org/ftp/arxiv/papers/2004/2004.02330.pdf (dostęp: 09.2022).

23. Ustawa z dnia 7 lipca 2017 r. o zmianie ustawy o przeciwdziałaniu narkomanii oraz ustawy o refundacji leków, środków spożywczych specjalnego przeznaczenia żywieniowego oraz wyrobów medycznych. Dostępny online: https://isap.sejm.gov.pl/isap.

nsf/download.xsp/WDU20170001458/O/D20171458.pdf (dostęp: 09.2022).

24. Ministerstwo Zdrowia. Obwieszczenia ministra zdrowia – lista leków refundowanych https://www.gov.pl/web/zdrowie/obwieszczenia-ministra-zdrowia-lista-lekow-refundowanych (dostęp: 09.2022).

25. NICE guideline (NG144). Cannabis-based medicinal products. https://www.nice.org.

uk/guidance/ng144 (dostęp: 09.2022).

317

26. Office of Medicinal Cannabis. Medicinal cannabis, information brochure for doctors and pharmacists. https://english.cannabisbureau.nl/doctor-and-pharmacists/documents/leaflets/2019/05/20/doctor-information-leaflet (dostęp: 09.2022).

27. Thompson JW Jr, Koenen MA. Physicians as gatekeepers in the use of medical marijuana. J Am Acad Psychiatry Law. 2011;39(4):460-4.

28. Campbell G, Hall W, Nielsen S. What does the ecological and epidemiological evidence indicate about the potential for cannabinoids to reduce opioid use and harms?

A comprehensive review. Int Rev Psychiatry. 2018 Oct;30(5):91-106.

29. Wikipedia, the free encyclopedia. Reefer Madness. https://en.wikipedia.org/wiki/

Reefer_Madness (dostęp: 09.2022)

30. Sabe M, Zhao N, Kaiser S. Cannabis, nicotine and the negative symptoms of schizophrenia: Systematic review and meta-analysis of observational studies. Neurosci Biobehav Rev. 2020 Sep;116:415-425.

31. Ware MA, Wang T, Shapiro S, Collet JP; COMPASS study team. Cannabis for the Management of Pain: Assessment of Safety Study (COMPASS). J Pain. 2015 Dec;16(12):1233-1242. doi: 10.1016/j.jpain.2015.07.014. Epub 2015 Sep 16. PMID: 26385201.

32. Eadie L, Lo LA, Christiansen A, Brubacher JR, Barr AM, Panenka WJ, MacCal um CA. Duration of Neurocognitive Impairment With Medical Cannabis Use: A Scoping

Review. Front Psychiatry. 2021 Mar 12;12:638962.

33. Medycyna Praktyczna. Boli więc przedawkowują leki OTC. https://www.mp.pl/bol/

aktualnosci/117195,boli-wiec-przedawkowuja-leki-otc (dostęp: 09.2022).

34. Piotrowska N, Klukowska-Rötzler J, Lehmann B, Krummrey G, Haschke M, Exadaktylos AK, Liakoni E. Presentations Related to Acute Paracetamol Intoxication in an Urban Emergency Department in Switzerland. Emerg Med Int. 2019 Dec 6;2019:3130843.

35. Rybnicka I. Nadużywanie i uzależnienie od leków uspokajających i nasennych. Medycyna Praktyczna. https://www.mp.pl/pacjent/psychiatria/uzaleznienia/277116,-

naduzywanie-i-uzaleznienie-od-lekow-uspokajajacych-i-nasennych (dostęp: 09.2022).

36. Brett J, Murnion B. Management of benzodiazepine misuse and dependence. Aust Prescr. 2015 Oct;38(5):152-5.

37. Soyka M. Treatment of Benzodiazepine Dependence. N Engl J Med. 2017 Mar

23;376(12):1147-1157.

38. Fleit HB, Lu WH, Olvet DM, Chandran L. Case Studies for Recognizing Appropriate and Inappropriate Behaviors in the Clinical Learning Environment. MedEdPORTAL.

2017;13:10638. https://doi.org/10.15766/mep_2374-8265.10638

318

19. Streszczenie – Martyna Hordowicz,

Fundacja Hospicjum Onkologiczne im. św. Krzysztofa

w Warszawie; Samodzielny Wojewódzki Publiczny

Zespół Psychiatrycznej Opieki Zdrowotnej

im. dr Barbary Borzym w Radomiu

Spośród około 120 zidentyfikowanych do tej pory kannabinoidów, na dziś w me-

dycynie stosowany jest tetrahydrokannabinol (THC) oraz kannabidiol (CBD).

Możliwość ich stosowania także w formie suszu roślinnego i jego przetworów

dopuszczono na podstawie Ustawy z dnia 7 lipca 2017 r. o zmianie Ustawy o prze-

ciwdziałaniu narkomanii oraz Ustawy o refundacji leków, środków spożywczych

specjalnego przeznaczenia żywieniowego oraz wyrobów medycznych. Przepisywa-

nie recept na kannabinoidy odbywa się na tych samych zasadach, co w przypadku

innych środków zawierających substancje odurzające. W Polsce dostępnych jest

kilka odmian konopi zawierających THC lub CBD w zmiennych proporcjach

oraz Sativex® – wysokooczyszczony ekstrakt roślinny zawierający CBD i THC

w zbliżonych proporcjach, zarejestrowany w leczeniu spastyczności o nasileniu

umiarkowanym lub większym w przebiegu stwardnienia rozsianego (MS) u osób

dorosłych. Żaden z leków zawierających kannabinoidy nie jest obecnie refundowany.

Literatura medyczna dotycząca interakcji lekowych z kannabinoidami jest

ograniczona. Z dostępnych dowodów naukowych wynika, że prawdopodobieństwo

wystąpienia istotnych klinicznie interakcji jest niewielkie i dotyczy wybranych leków.

Większość interakcji z THC ma charakter farmakodynamiczny (nasilenie dzia-

łania sedatywnego i nasennego innych substancji i leków), z wyjątkiem interakcji

z buprenorfiną (na drodze hamowania jej metabolizmu). Z kolei w przypadku CBD

najważniejsze interakcje mają charakter farmakokinetyczny, poprzez hamowanie

izoenzymów CYP2D6 oraz CYP2C19, a także innych szlaków metabolicznych.

Obecny stan wiedzy wskazuje, iż kannabinoidy znajdują lub potencjal-

nie mogą mieć zastosowanie w leczeniu szeregu objawów oraz chorób. Wyniki

321

przeprowadzonych już badań są jednak trudne w interpretacji. Nierzadko rozbieżności w ich metodologii (różnice w dawkowaniu, rodzaju produktów i komparatorów) nie

pozwalają na syntetyczną analizę ich wyników i sformułowanie wniosków. Konieczna

jest kontynuacja badań klinicznych na znacznie większą skalę, z udziałem większych grup pacjentów. W trakcie wdrażania terapii kannabinoidami, szczególnie THC, należy brać pod uwagę profil działań niepożądanych, który może być powodem rezygnacji

z terapii.

Zastosowanie kannabinoidów w opiece paliatywnej oraz onkologii nie jest do-

statecznie udokumentowane zarówno co do skuteczności w zwalczaniu poszczegól-

nych objawów choroby, jak i poprawy jakości życia pacjentów. Włączenie do leczenia kannabinoidów musi być zatem uzgodnione indywidualnie, w porozumieniu lekarza

z pacjentem. Decyzja musi być poprzedzona informacją dla chorego, że żaden z pre-

paratów dostępnych w Polsce nie był dostatecznie zbadany co do jego skuteczności

w leczeniu paliatywnym. Można jednak oczekiwać, że wielokierunkowe efekty dzia-

łania kannabinoidów (przeciwwymiotne, oreksjogenne, przeciwbólowe, poprawiające

nastrój) mogą poprawiać jakość życia chorych i z takim oczekiwaniem (wskazaniem)

mogą być brane pod uwagę jako leczenie uzupełniające. Stosowanie kannabinoidów

może być uzasadnione w leczeniu objawów związanych z chorobą nowotworową,

takich jak nieustępliwe nudności, wymioty i leczenie wspomagające (adjuwantowe)

w łagodzeniu bólów nowotworowych u chorych leczonych zoptymalizowanymi

dawkami opioidów. Terapie multimodalne integrujące kannabinoidy z innymi stra-

tegiami leczenia mogą mieć większy potencjał. Oceniając efekty leczenia, poza oceną natężenia bólu należy uwzględniać także inne efekty, w tym jakość życia pacjenta, funkcjonowanie oraz satysfakcję z leczenia. Wykorzystanie kannabinoidów jako leków przeciwnowotworowych jest obecnie na wczesnym etapie badań klinicznych i tylko

w takich warunkach może być stosowane. Należy brać też pod uwagę konsekwencje

wynikające z immunosupresyjnego działania kannabinoidów. Pomimo zachęcających

wyników badań na zwierzętach oraz in vitro, brak jest wystarczających dowodów przemawiających za zasadnością stosowania kannabinoidów u pacjentów z glejakami.

W leczeniu bólu przewlekłego kannabinoidy można rozważyć jako uzupeł-

nienie leczenia w przypadku nieskuteczności lub braku tolerancji standardowego

postępowania farmakologicznego. Terapia przeciwbólowa powinna być prowadzona

przez lekarza mającego odpowiednie doświadczenie. Prawdopodobieństwo odnie-

sienia sukcesu przy użyciu kannabinoidów jest wyższe w przypadku bólu neuropa-

tycznego niż w innych zespołach bólowych. Nie zaleca się natomiast stosowania

kannabinoidów w leczeniu ostrego bólu, w tym pooperacyjnego, ze względu na

brak potwierdzonej skuteczności, dużą częstość działań niepożądanych oraz obecność innych, skutecznych metod postępowania.

322

W neurologii kannabinoidy, zwłaszcza nabiximole (Sativex®®) i doustne ekstrakty z „medycznej marihuany”, wykazały skuteczność w leczeniu spastyczności

lub bólu w MS w przypadkach lekooporności na inne terapie. Nie ma przesłanek

do stosowania CBM w leczeniu innych objawów w MS. Stosowanie CBD jest

zalecane w politerapii w padaczkach lekoopornych w przebiegu zespołu Dravet,

stwardnieniu guzowatym i zespole Lennox-Gastauta, u których dotychczasowe

leczenie przeciwpadaczkowe okazało się nieskuteczne. Sugerowaną dawką po-

czątkową jest 5 mg/kg/dobę, dawka maksymalna wynosi 20–25 mg/kg/dobę.

Podczas leczenia wskazane jest dokładne monitorowanie interakcji lekowych,

zwłaszcza z klobazamem. Zaleca się monitorowanie parametrów wątrobowych.

W leczeniu zaburzeń pozapiramidowych najwięcej dowodów dotyczy leczenia

tików w zespole Tourette’a, u pacjentów, u których standardowe postępowanie nie

jest wystarczająco skuteczne, i przed leczeniem za pomocą głębokiej stymulacji

mózgu (DBS). Nie zaleca się rutynowego stosowania kannabinoidów w leczeniu

choroby Parkinsona.

Pomimo obiecujących wyników dla niektórych chorób i objawów publiko-

wane dane nie upoważniają do sformułowania jednoznacznych rekomenda-

cji obejmujących stosowanie leków kannabinoidowych w leczeniu zaburzeń

psychicznych. Nie istnieją wystarczająco silne dowody w zakresie wspomagania

leczenia uzależnień od opioidów, THC oraz stymulantów. Brak jest wystarczająco

silnych dowodów mogących przemawiać za rekomendowaniem kannabino-

idów w leczeniu zaburzenia stresowego pourazowego, jadłowstrętu psychicznego,

ADHD, bezsenności czy zaburzeń afektywnych dwubiegunowych i epizodów

depresyjnych, a także w leczeniu zaburzeń psychicznych przebiegających z lękiem,

acz w przypadku ostatniego wskazania wstępne dane dotyczące CBD wydają się

obiecujące. Wyniki dotyczące stosowania CBD w zaburzeniach psychotycznych

są niejednoznaczne. Konieczna jest kontynuacja tych badań na znacznie większą

skalę.

U pacjentów z chorobami zapalnymi jelit stosowanie kannabinoidów może

mieć charakter jedynie wspomagający, w celu zwalczania niektórych objawów

przy regularnej ocenie aktywności choroby. Stosowanie konopi w chorobach

zapalnych jelit nie może być rutynowo zalecane ze względu na brak wystarcza-

jących danych naukowych dotyczących ich bezpieczeństwa przy długotrwałym

stosowaniu. Należy pamiętać, że zmniejszenie dolegliwości bólowych w wyniku

stosowania kannabinoidów przy braku skutecznego działania przeciwzapalnego

może skutkować maskowaniem niepowodzenia leczenia, a w ten sposób niepla-

nowanym pogorszeniem przebiegu choroby. Nie należy przy tym zapominać

o regularnej obiektywnej ocenie aktywności choroby.

323

---

Of the approximately 120 cannabinoids identified to date, tetrahydrocannabinol

(THC) and cannabidiol (CBD) are used for therapeutic purposes. Prescribing

cannabis in the form of dry flowers or cannabis-based medicines (CBM) was

granted by the Law of July the 7th 2017, amending the Law on Counteracting

Drug Addiction and the Law on Reimbursement of Medicines, Foodstuffs for

Special Nutritional Purposes and Medical Devices. Cannabinoids may be pre-

scribed under the same rules as other drugs containing psychoactive substances.

Several cannabis strains containing THC and/or CBD in variable proportions are

available in Poland, as well as a drug sold under the trade name Sativex®, which

is a highly purified plant extract containing CBD and THC in similar propor-

tions, registered for the treatment of spasticity of moderate or greater severity in the course of multiple sclerosis (MS) in adults. None of the drugs containing

cannabinoids are currently reimbursed.

The medical literature on drug interactions with cannabinoids is limited. The

available scientific evidence suggests that the likelihood of clinical y significant interactions is low and applies to selected drugs. Most interactions with THC

are pharmacodynamic (exacerbating the sedative and hypnotic effects of other

substances and medications), except for interactions with buprenorphine (as.

THC inhibits its metabolism). Contrarily for CBD, the most important interac-

tions are pharmacokinetic, through inhibition of different metabolic pathways,

including CYP2D6 and CYP2C19 isoenzymes.

The current state of knowledge indicates that cannabinoids have applications

or potential applications in treating various symptoms and diseases. However,

the results of studies already conducted are difficult to interpret. Discrepancies in their methodology (differences in dosage, type of products used, and comparators) do not allow for conducting a synthetic analysis of their results and formulation of conclusions. It is necessary to continue clinical trials on a much larger scale involving larger groups of patients. When implementing cannabinoid therapy,

primarily THC, it is essential to consider the side effect profile, which can be

a reason for abandoning treatment.

The use of cannabinoids in palliative care and oncology is not sufficiently

documented, both in terms of efficacy in controlling disease symptoms and im-

proving quality of life. CBMs may be therefore used upon a mutual agreement

made individually between the doctor and the patient. The decision must be

preceded by information to the patient that none of the preparations available in Poland have been sufficiently studied as to their efficacy in palliative treatment.

324

However, it can be expected that the multidirectional effects of cannabinoids (antiemetic, orexigenic, analgesic, mood-enhancing) can improve the quality of

life of patients and, as such, can be considered as a complementary treatment. The use of cannabinoids may be justified, especially in the treatment of cancer-related symptoms such as intractable nausea and vomiting, and as an adjuvant

treatment for cancer pain in patients already being managed with optimized

doses of opioids. Multimodal therapies, which integrate cannabinoids with

other treatment strategies, may have greater potential. When evaluating treat-

ment effects, other outcomes, including patient quality of life, daily functioning, and satisfaction with treatment, should be considered in addition to assessing

pain intensity. The use of cannabinoids as anti-cancer drugs is currently in the

early stages of clinical trials and can only be used in these settings. The immuno-suppressive effects of cannabinoids must also be considered. Despite encouraging

results from animal and in vitro studies, evidence is not sufficient to support

the validity of using cannabinoids in patients with gliomas.

In the treatment of chronic pain, cannabinoids can be considered as an

adjunct to treatment when standard pharmacological management is ineffec-

tive or intolerable. Pain therapy should be administered by a physician with

relevant experience. The likelihood of success with cannabinoids is higher for

neuropathic pain than for other pain syndromes. The use of cannabinoids is

not recommended for the treatment of acute pain, including postoperative

pain, due to the lack of proven efficacy, the high incidence of side effects, and the presence of other effective treatments.

In neurology, cannabinoids, especial y nabiximole (Sativex®) and oral „med-

ical marijuana” extracts have shown efficacy in treating spasticity or pain in

MS in cases of drug resistance to other therapies. There is no indication for

the use of CBM to treat other symptoms in MS. There is no rationale for using

CBM to treat other symptoms in MS. The use of CBD is recommended for

polytherapy in drug-resistant epilepsy in Dravet syndrome, tuberous sclerosis,

and Lennox-Gastaut syndrome, in which previous antiepileptic treatment has

proved ineffective. The suggested starting dose is 5 mg/kg/day, the maximum

dose is 20–25 mg/kg/day. Monitoring for potential drug interactions, espe-

cially with clobazam, and liver enzymes, is strongly advised. In the treatment

of extrapyramidal disorders, the strongest evidence exists for the treatment of

tics in Tourette syndrome in patients for whom the standard management is not

sufficiently effective. A trial of CBMs should be conducted before attempting

deep brain stimulation (DBS). The routine use of cannabinoids for the treatment

of Parkinson’s disease is not recommended.

325

For the treatment of psychiatric disorders, despite promising results for some diseases and symptoms, published data do not allow to construct clear

recommendations involving the use of cannabinoids. There is not enough strong

evidence from the field to support the treatment of opioid, THC, and stimulant

addiction. There is no strong evidence to support recommending cannabinoids for

the treatment of post-traumatic stress disorder, anorexia nervosa, ADHD, insomnia, as well as bipolar affective disorder, depressive episodes, and for the treatment of psychiatric anxiety disorders, although for the last indication, preliminary data regarding CBD are promising. Results on the use of CBD in psychotic disorders

are inconclusive. It is necessary to continue these studies on a much larger scale.

In patients with inflammatory bowel disease, the use of cannabinoids can

only be considered an adjunct treatment for controlling selected symptoms, with

regular evaluation of disease activity. The use of cannabis in inflammatory bowel disease cannot be routinely recommended due to the lack of sufficient scientific data on its long-term safety. It should be borne in mind that the reduction of pain due to the use of cannabinoids in the absence of an effective anti-inflammatory effect may result in the masking of treatment ineffectiveness and, thus, a worsening of

the course of the disease. Therefore, it is recommended to routinely and regularly perform an objective clinical assessment of disease activity.

326

---

З приблизно 120 канабіноїдів, ідентифікованих до цього часу, сьогодні

використовуються в медицині тетрагідроканабінол (ТГК) і канабідіол (КБД).

Можливість їх використання також у вигляді висушених рослин і продуктів

з них дозволено на підставі Закону від 7 липня 2017 року про внесення

змін до Закону «Про протидію наркоманії» та Закону «Про відшкодування

вартості лікарських засобів, харчових продуктів спеціального харчування

та виробів медичного призначення». Виписування рецептів на канабіноїди

здійснюється так само, як і на інші препарати, що містять одурманюючі

речовини. У Польщі є кілька сортів канабісу, які містять ТГК або КБД у

різних пропорціях, а також Sativex – високоочищений рослинний екстракт,

що містить КБД і ТГК у подібних пропорціях, зареєстрований для лікування

помірної або більшої спастичності під час розсіяного склерозу (РС) у

дорослих. Жоден із канабіноїдних препаратів наразі не відшкодовується

Національним фондом здоров'я.

Медична література про взаємодію лікарських засобів із канабіноїдами

обмежена. Наявні наукові дані показують, що ймовірність клінічно значущої

взаємодії низька і актуальна для обраних препаратів. Більшість взаємодій

з ТГК є фармакодинамічними (посилення седативних і снодійних ефектів

інших речовин і ліків), за винятком взаємодії з бупренорфіном (шляхом

інгібування його метаболізму). При цьому у випадку КБД найважливішими

взаємодіями є фармакокінетичні через інгібування ізоферментів CYP2D6

і CYP2C19 та інших метаболічних шляхів.

Сучасний рівень знань свідчить про те, що канабіноїди є або потенційно

можуть використовуватися для лікування ряду симптомів і захворювань.

Проте результати вже проведених досліджень важко інтерпретувати. Часто

розбіжності в їхній методології (відмінності в дозуванні, типі препаратів

і препаратах порівняння) не дозволяють провести синтетичний аналіз

їх результатів і зробити висновки. Існує потреба продовжувати клінічні

випробування у значно більших масштабах із залученням більших груп

пацієнтів. При проведенні канабіноїдної терапії, особливо ТГК, слід

враховувати профіль побічних ефектів, які можуть призвести до припинення

терапії.

Застосування канабіноїдів у паліативному догляді та онкології

недостатньо задокументовано як щодо ефективності боротьби з окремими

симптомами захворювання, так і щодо покращення якості життя пацієнтів.

Тому включення канабіноїдів у лікування має бути узгоджено індивідуально,

327

після консультації між лікарем і пацієнтом. Рішенню має передувати

інформація для пацієнта про те, що жоден із доступних у Польщі препаратів

не був достатньо перевірений на ефективність паліативного лікування.

Проте можна очікувати, що різноспрямований ефект канабіноїдів

(протиблювотний, орексіогенний, болезаспокійливий, покращуючий

настрій) може покращити якість життя хворих і, за таких очікувань

(показань), може розглядатися як додаткове лікування. Використання

канабіноїдів може бути виправданим у лікуванні симптомів, пов’язаних

із раком, таких як безперервна нудота, блювота та ад’ювантна терапія

для полегшення болю при раку у пацієнтів, які отримують оптимізовані

дози опіоїдів. Мультимодальна терапія, яка поєднує канабіноїди з іншими

стратегіями лікування, може мати більший потенціал. При оцінці ефектів

лікування, крім оцінки інтенсивності болю, слід також враховувати

інші ефекти, включаючи якість життя пацієнта, його функціонування та

задоволеність лікуванням. Застосування канабіноїдів як протиракових

препаратів зараз знаходиться на ранній стадії клінічних випробувань і може

використовуватися лише за таких умов. Слід також враховувати наслідки

імуносупресивної дії канабіноїдів. Незважаючи на обнадійливі результати

досліджень на тваринах і in vitro, недостатньо доказів на доцільність

використання канабіноїдів у пацієнтів з гліобластомою.

При лікуванні хронічного болю канабіноїди можна розглядати як

доповнення до лікування у разі неефективності або непереносимості

стандартного фармакологічного лікування. Знеболюючу терапію повинен

проводити лікар з відповідним досвідом. Є більше шансів досягти успіху

з канабіноїдами при нейропатичному болю, ніж при інших больових

синдромах. Однак використання канабіноїдів для лікування гострого

болю, в тому числі післяопераційного, не рекомендується через відсутність

доведеної ефективності, високу частоту побічних ефектів та наявність

інших ефективних методів лікування.

У неврології було показано, що канабіноїди, особливо набіксімол

(Sativex®) і пероральні екстракти медичної марихуани, ефективні в

лікуванні спастичності або болю при РС у випадках резистентності до

інших методів лікування. Немає показань для використання КБД для

лікування інших симптомів розсіяного склерозу. Застосування КБД

рекомендовано в політерапії при резистентній епілепсії при синдромі

Драве, туберозному склерозі та синдромі Леннокса-Гасто, при яких сучасне

протиепілептичне лікування виявилося неефективним. Рекомендована

початкова доза становить 5 мг/кг/добу, максимальна доза – 20–25 мг/кг/

328

Під час лікування рекомендується ретельно контролювати взаємодію

лікарських засобів, особливо з клобазамом. Рекомендується моніторинг

печінкових параметрів. При лікуванні екстрапірамідних розладів більшість

доказів стосується лікування тиків при синдромі Туретта у пацієнтів, у яких

стандартна допомога недостатньо ефективна, а також перед лікуванням

глибокою стимуляцією мозку (DBS). Не рекомендується звичайне

використання канабіноїдів для лікування хвороби Паркінсона.

Незважаючи на обнадійливі результати щодо деяких захворювань і

симптомів, опубліковані дані не дозволяють сформулювати однозначні

рекомендації щодо застосування канабіноїдних препаратів у лікуванні

психічних розладів. Немає достатніх доказів про підтримку в

лікуванні залежності від опіоїдів, ТГК і стимуляторів. Немає достатньо

переконливих доказів на підтримку рекомендації канабіноїдів у лікуванні

посттравматичного стресового розладу, нервової анорексії, СДУГ, безсоння,

а також біполярного розладу та депресивних епізодів, а також у лікуванні

психічних розладів із тривогою, але для останнього показання попередні

дані щодо КБД здаються обнадійливими. Результати щодо використання

КБД при психотичних розладах непереконливі. Необхідно продовжувати

ці дослідження в набагато більших масштабах.

У пацієнтів із запальними захворюваннями кишечника використання

канабіноїдів може використовуватися лише як допоміжний засіб для

боротьби з певними симптомами з регулярною оцінкою активності

захворювання. Застосування канабісу при запальних захворюваннях

кишечника не можна регулярно рекомендувати через недостатню кількість

наукових даних про його безпеку при тривалому застосуванні. Слід

пам’ятати, що зменшення больового синдрому, спричиненого застосуванням

канабіноїдів, за відсутності ефективного протизапального ефекту може

маскувати неефективність лікування, а отже, незаплановане погіршення

перебігу захворювання. Не можна забувати про регулярну об'єктивну оцінку

активності захворювання.

329

330

331